Nouveaux anticoagulants oraux «NACO»

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1 Nouveaux anticoagulants oraux «NACO» Francis Couturaud EA3878, GETBO, IFR148, CIC INSERM 502 Département de médecine interne et pneumologie CHU Cavale Blanche, Brest Conflitss d intérêt : GSK, BMS, Bayer, Daiichi, Boehringer

2 INTRODUCTION DIFFICULTÉS AVEC ANTICOAGULATION CLASSIQUE ET CONSÉQUENCES

3 HNF Adaptation bio AVK HBPM TIH, plaq PENTA. Cl. Creat < 30 ml/min Pas Antidote

4 HNF Adaptation bio AVK HBPM TIH, plaq PENTA. Cl. Creat < 30 ml/min Pas Antidote

5 HNF Adaptation bio AVK HBPM TIH, plaq PENTA. Cl. Creat < 30 ml/min Pas Antidote

6 HBPM HNF Adaptation bio TIH, plaq AVK Délai action PENTA. Cl. Creat < 30 ml/min Pas Antidote

7 Taux d hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux en France : 3,2 % Médicaments en cause 13 % Anticoagulants 46 % 13 % AINS Anticancéreux Psychotropes 5 % 7 % 8 % 8 % Antiarythmiques Antibiotiques Divers Incidence des hospitalisations liées à un accident des AVK : / an 4000 à 5000 morts

8 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX («NACO») Est-ce une révolution? Est-ce une simplification?

9 Hémorragies % BALANCE BÉNÉFICE RISQUE Thromboses %

10 ESSAI DE NON INFERIORITE contrepartie de la perte d efficacité consentie Diminution des effets secondaires? Voie d administration plus simple? Surveillance facilitée? Meilleure observance? Prise en charge ambulatoire? Réduction des coûts?

11 ANTICOAGULANTS : MÉCANISMES FACTEUR TISSULAIRE VIIa IXa VIIIa Xa + Va IIa FIBRINOGENE FIBRINE

12 ANTICOAGULANTS : MÉCANISMES FACTEUR TISSULAIRE VIIa AVK IXa VIIIa AVK Xa + Va AVK IIa AVK FIBRINOGENE FIBRINE

13 ANTICOAGULANTS : MÉCANISMES FACTEUR TISSULAIRE VIIa AVK IXa VIIIa AVK AT Xa + Va AVK PC, PS IIa AVK FIBRINOGENE FIBRINE

14 ANTICOAGULANTS : MÉCANISMES FACTEUR TISSULAIRE VIIa AVK IXa VIIIa AVK AT CO-FACTEUR dépendants HNF, HBPM, + FONDA FIBRINOGENE Xa + Va IIa AVK AVK PC, PS FIBRINE

15 ANTICOAGULANTS : MÉCANISMES FACTEUR TISSULAIRE VIIa AVK IXa VIIIa AVK ANTI Xa DIRECT: rivaroxaban, apixaban AT CO-FACTEUR dépendants HNF, HBPM, + FONDA FIBRINOGENE Xa + Va IIa AVK AVK PC, PS ANTI IIa DIRECTS: DABIGATRAN FIBRINE

16 Rivaroxaban Xarelto Dabigatran Etexilate Pradaxa Apixaban Eliquis Origine Synthèse chimique Synthèse chimique Synthèse chimique Mécanisme d action Direct Anti Xa Direct Anti IIa Direct Anti Xa Administration Per Os Per Os Per Os Délai d action Efficacité immédiate Efficacité immédiate Efficacité immédiate Dose fixe Oui Oui Oui 1/2 vie 7 à 11 heures 8 heures 12 heures Métabolisme Cytochrome 3A4 P glycoprotéine P glycoprotéine Cytochrome 3A4 P glycoprotéine

17 SYNTHÈSE NACO MVTE : RIVAROXABAN dans la TVP et EP (remboursé que pour TVP, EP à venir) Chirurgie AMM pour DABIGATRAN, RIVAROXABAN, APIXABAN Chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou genou En l absence de contre-indication RÉNALE (clairance créat > 30 ml/min) AMM AC/FA : DABIGATRAN et RIVAROXABAN,

18 FA

19 Critère principal : AVC ischémique et embolies systémiques: NON INFÉRIORITÉ démontrée Incidence RE-LY Dabigatran 110 mg 1.53% Dabigatran 150 mg 1.11% Warfarin 1.69% ROCKET AF Rivaroxaban 20mg 1.7% Warfarin 2.2% ARISTOTLE Apixaban 5 mg 1.27% Warfarin 1.60% Réduction de risque/avk NON NON NON NON

20 RELY AVC HÉMORRAGIQUE Dabigatran 110 mg 0.12% OUI 70% Dabigatran 150 mg 0.10% OUI 70% Warfarin 0.38% ROCKET Rivaroxaban 20 mg 0.26% OUI 40% Warfarin 0.44% ARISTOTLE Incidence Réduction de risque/avk Apixaban 5 mg 0.24% OUI 50% Warfarin 0.47%

21 AVC ISCHÉMIQUE RELY Incidence Dabigatran 110 mg 1.34% NON Dabigatran 150 mg 0.92% OUI 25% Warfarin 1.20% ROCKET Rivaroxaban 20 mg 1.62% NON Warfarin 1.64% ARISTOTLE Apixaban 5 mg 0.97% NON Warfarin 1.05% Réduction de risque/avk

22 HÉMORRAGIE MAJEURE RE-LY Incidence Réduction de risque/avk Dabigatran 110 mg 2.71% OUI 20% Dabigatran 150 mg 3.11% NON Warfarin 3.36 ROCKET Rivaroxaban 20 mg 3.60% NON Warfarin 3.45% ARISTOTLE Apixaban 5 mg 2.13% OUI 30% Warfarin 3.09%

23 MORTALITÉ TOUTE CAUSE RELY Incidence Dabigatran 110 mg 3.75% NON Dabigatran 150 mg 3.64% LIMITE 12% Warfarin 4.13% ROCKET Rivaroxaban 20 mg 4.52% NON Warfarin 4.91% Réduction de risque/avk ARISTOTLE Apixaban 5 mg 3.52% OUI 11% Warfarin 3.94%

24 Conclusions NON infériorité pour la prévention des AVC ISCHÉMIQUES et EMBOLIES SYSTÉMIQUES. Les 3 molécules DIMINUENT LE RISQUE D AVC HÉMORRAGIQUE L APIXABAN et la DABIGATRAN (110 mg) DIMINUENT LE RISQUE DE SAIGNEMENT GRAVE APIXABAN diminution de la MORTALITÉ Dabigatran 150 mg: tendance mais hémorragie Rivaroxaban : pas de diminution de la mortalité

25 SYNTHÈSE NACO AMM AC/FA : RIVAROXABAN : 20 mg/j Prévention AVC et embolies systémiques pour FA non valvulaire et ayant 1/plusieurs facteurs de risque : I Cardiaque congestive HTA Âge > 75 ans Diabète ATCD AVC ou AIT Si Clairance créat ml/min : Xarelto 15 mg/j

26 SYNTHÈSE NACO AMM AC/FA : DABIGATRAN : 300 mg/j Prévention AVC et embolies systémiques pour FA non valvulaire et ayant 1/plusieurs facteurs de risque : I Cardiaque congestive (FeVG < 40%), NHYA 2 ATCD AVC ou AIT ou embolie systémique Âge > 75 ans Âge > 65 ans et Diabète ou HTA ou coronaropathies Si Âge > 80 ans ou risque hémorragique élevé ou administration Vérapamil (ou amiodarone) : 220 mg/j

27 MVTE

28 DABIGATRAN : RECOVER patients avec MVTE Randomisé en double aveugle, traitement 6 mois MVTE : NON-INFERIORITÉ DÉMONTRÉE DR= 0,4% DR= 0,4% Recover1,NEJM 2009

29 DABIGATRAN ADAPTATION DES DOSES selon: ÂGE CLAIRANCE DE LA CRÉATININE Problème risque coronarien MVTE: PAS D AMM Interactions médicamenteuses avec les drogues qui agissent sur la glycoprotéine P vérapamil, AINS, aspirine MACROLIDES : baisse AUC AMIODARONE : augmentation AUC. Quinidine contre indiquée. Pantoprazole réduit l AUC de 30 %.

30 RIVAROXABAN : EINSTEIN TVP 3400 patients avec TVP Randomisé en ouvert, traitement 6 mois, RIVAROXABAN versus AVK TVP : NON-INFERIORITÉ DÉMONTRÉE P <0,001 HR 0.65 [ ] NEJM 2007 Buller H, ESCardio, 31 aout 2010

31 RIVAROXABAN vs WARFARINE EMBOLIE PULMONAIRE EINSTEIN PE 4832 patients avec EP randomisés Randomisation RIVAROXABAN (30 puis 20 mg/j) comparées à la Warfarine en OUVERT Critère principale: Récidive thrombo-embolique veineuse Non infériorité Durées de traitements : 3, 6 et 12 mois Büller, NEJM 2012

32 Récidives TEV cumulées (%) Récidives TEV Jours

33 Saignements Hémorragies pertinentes cumulées (%) Hémorragies graves cumulées (%) Jours

34 Principaux résultats EINSTEIN PE Saignements pertinents Saignements majeurs Rivaroxaban AVK p 249 (10.3%) 274 (11.4%) 0.53 Sup 26 (1.1%) 52 (2.2%) Sup intracranien 1 10 rétropéritonéal 1 7

35 AMM RIVAROXABAN dans la TVP et EP = traitement des TVP et de l EP la prévention de leurs récidives sous forme de TVP et d EP. Clairance créatinine (Cockroft) Traitement curatif TVP Phase aiguë 21 jours Entretien x 2 / jour x 1 / jour 50 ml/min 15 mg 20 mg ml/min 15 mg 20 mg * EVITER en dessous de 30 ml/min ml/min 15 mg 15 mg < 15 ml/min Non recommandé Non recommandé Proposer 15 mg/j si risque hémorragique élevé ANSM 2012

36 RIVAROXABAN ADAPTATION DES DOSES selon: CLAIRANCE DE LA CRÉATININE Pas de risque coronarien Interactions médicamenteuses avec les drogues qui agissent sur le cytochrome 3A4 ANTICONVULSIVANTS AINS, aspirine MACROLIDES : baisse AUC ANTIFONGIQUES

37 IMPACT sur la durée traitement? Sur l intensité de traitement? Confusion durée / intensité

38 APIXABAN : 2400 MVTE traitées 6-12 mois puis RANDOMISATION (APIXABAN versus PLACEBO) 12 mois BÉNÉFICE d une INTENSITÉ DIMINUÉE? APIXABAN 5.0 0,5 1,7 4,3 RRR 60% APIXABAN 2.5 0,8 1,7 3,2 PLACEBO 1,7 2,7 8,8 ARR 60% 100% versus 50% versus placebo deces hemorragie pertinen grave recidive Amplify ext, NEJM

39 APIXABAN : 2400 MVTE traitées 6-12 mois puis RANDOMISATION (APIXABAN versus PLACEBO) 12 mois BÉNÉFICE d une INTENSITÉ DIMINUÉE? APIXABAN 5.0 0,5 1,7 4,3 RRR 60% APIXABAN 2.5 0,8 1,7 3,2 PLACEBO 1,7 2,7 8,8 ARR 60% 100% versus 50% versus placebo deces hemorragie pertinen grave recidive Amplify ext, NEJM

40 APIXABAN : 2400 MVTE traitées 6-12 mois puis RANDOMISATION (APIXABAN versus PLACEBO) 12 mois BÉNÉFICE d une INTENSITÉ DIMINUÉE? APIXABAN 5.0 0,5 1,7 4,3 RRR 60% APIXABAN 2.5 0,8 1,7 3,2 PLACEBO 1,7 2,7 8,8 ARR 60% 100% versus 50% versus placebo deces hemorragie pertinen grave recidive Amplify ext, NEJM

41 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS CONSÉQUENCE EN TERMES DE DURÉE DE TRAITEMENT ANTICOAGULANT? A ce jour aucune LE RAISONNEMENT EN TERMES D ANALYSE DU RISQUE DE RÉCIDIVE / RISQUE HÉMORRAGIQUE N EST PAS MODIFIÉ PAR LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

42 RISQUE DE RÉCIDIVE THROMBO-EMBOLIQUE Paramètres déterminants = MAJEURS Paramètres modulateurs = MINEURS

43 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE Récidive après arrêt AVK (en % / an) Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

44 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE Récidive après arrêt AVK (en % / an) Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

45 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois TRAITEMENT COURT 3 MOIS FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE Récidive après arrêt AVK (en % / an) Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

46 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois FDR MAJEURS PERSISTANTS -Cancer -SAPL TRAITEMENT COURT 3 MOIS Récidive après arrêt AVK (en % / an) Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

47 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois Récidive après arrêt AVK (en % / an) FDR MAJEURS PERSISTANTS -Cancer -SAPL TRAITEMENT COURT 3 MOIS TRAITEMENT LONG 6 MOIS Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

48 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois Récidive après arrêt AVK (en % / an) FDR MAJEURS PERSISTANTS -Cancer -SAPL MVTE IDIOPATHIQUE TRAITEMENT COURT 3 MOIS TRAITEMENT LONG 6 MOIS Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

49 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois Récidive après arrêt AVK (en % / an) FDR MAJEURS PERSISTANTS -Cancer -SAPL MVTE IDIOPATHIQUE TRAITEMENT COURT 3 MOIS TRAITEMENT LONG 6 MOIS AVEC OU SANS THROMBOPHILIE (mineur) Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

50 PARAMÈTRES DÉTERMINANTS RÉVERSIBILITÉ du facteur de risque Levine, TH 1995 BTS 1992 Schulman 1995 Kearon 1999 Agnelli 2004 FACTEUR REVERSIBLE FACTEUR NON REVERSIBLE PAS DE FACTEUR CLINIQUE FDR MAJEURS RÉVERSIBLES (MVTE «provoquée») - chirurgie, fractures - alitement > 3 jours < 3 mois Récidive après arrêt AVK (en % / an) FDR MAJEURS PERSISTANTS -Cancer -SAPL MVTE IDIOPATHIQUE TRAITEMENT COURT 3 MOIS TRAITEMENT LONG 6 MOIS AVEC OU SANS THROMBOPHILIE (mineur) Couturaud 2000, 2003, 2008, 2009 : 11 mises au point

51 PARAMÈTRES MODULATEURS Risque de récidive x 3 THROMBOPHILIE THROMBUS RÉSIDUEL D-DIMÈRES, génération thrombine AUTRES (sexe, hormones, âge.) x 2 REVERSE RIETE AUTRICHE FARIVE BREST. Indépendants? x 1 Rétrospective Prospective Randomisée ouverte Randomisée en aveugle Qualité des essais

52 FRÉQUENCE D UNE RÉCIDIVE Facteur «majeur» / «mineur» Récidive TEV % MAJEUR - 9 % Essais randomisés contrôlés 3 % MAJEUR + 3 mois 6 mois 1 an 2 ans 2 ans

53 FRÉQUENCE D UNE RÉCIDIVE Facteur «majeur» / «mineur» % Récidive TEV Mineur - MAJEUR - Mineur + 9 % Cohortes prospectives 3 % Mineur - MAJEUR + Mineur + 3 mois 6 mois 1 an 2 ans 2 ans

54 NACO questions pratiques

55 Suivi biologique Fonction rénale +++ Cockroft et Gault: 1 fois/an voire 2 ou 3 si clearance entre 30 et 50 ml/mn et dans les situations à risque

56 Tests hémostase Ils sont tous perturbés Rivaroxaban TP normal n exclue pas présence de rivaroxaban Activité anti Xa non spécifique <0,1u/ml Dabigatran TCA normal probablement peu de dabigatran Temps Thrombine normal peu ou pas de Dabigatran

57 Tests spécifiques Dabigatran: hémoclot (temps de thrombine modifié) = activité anti IIa Rivaroxaban: activité anti Xa spécifique pas disponibles en routine ni en urgence dans tous les centres

58 En pratique Peu ou pas de NACO si TCA < 1,2 x témoins TP > 80% Activité anti-xa non spécifique < 0,1 MAIS PAS DE CERTITUDE!

59 GESTES PROGRAMMÉS CAT selon risque hémorragique GESTE à risque hémorragique faible Arrêt NACO 24h avant, reprise 24h après GESTE à risque hémorragique modéré ou élevé : comme les AVK Arrêt NACO J-5 +/- relais HBPM 48h après selon risque de thrombose reprise post-op (HBPM préventive voire curative selon risque hémorragique)

60 Hémorragie Mineure: Saut d une prise réévaluer le traitement Modérée ou sévère Arrêt traitement + avis spécialisé

61 Neutralisation extrême urgence? Rivaroxaban PPSB UI/kg (2x dose pour AVK 25UI/kg)? Dabigatran FEIBA UI/kg? dialyse (pas de données cliniques)

62 AVK NACO Relais Dabigatran : dès que INR < 2 Rivaroxaban : dès que INR < 2,5?? Préférer INR < 2 pour tous

63 AVK NACO Relais Dabigatran : dès que INR < 2 Rivaroxaban : dès que INR < 2,5?? Préférer INR < 2 pour tous HBPM/HNF NACO Pas de chevauchement

64 AVK NACO Relais Dabigatran : dès que INR < 2 Rivaroxaban : dès que INR < 2,5?? Préférer INR < 2 pour tous HBPM/HNF NACO Pas de chevauchement NACO AVK Chevauchement jusqu à INR à 2??? Préférer relai HBPM puis AVK classique

65 SYNTHÈSE

66 SYNTHÈSE NACO MEILLEUR PROFIL BÉNÉFICE - RISQUE? Efficacité : non inférieur Risque hémorragique : non inférieur Amélioration hémorragies majeures (cérébral)? Balance bénéfice risque : non démontrée comme supérieure DELAI D ACTION : immédiat PER OS PAS de TIH

67 INCERTITUDES et LIMITES actuelles DOSE FIXE, UNIQUE? : âge (anti-iia), CLAIRANCE CRÉATININE +++ PAS DE SURVEILLANCE? CLAIRANCE CRÉATININE +++ tests spécifiques disponibles mais pas en routine MOINS D INTERACTIONS? NON. MAIS D AUTRES INTERACTIONS : (cardio, infectieux) EFFETS SECONDAIRES? FOIE : NON Problème coronarien pour les anti-ii?! ANTIDOTES? NON sauf PPSB pour RIVAROXABAN. Mais beaucoup de candidats

68 SIMPLICITÉ? SIMPLICITÉ? Pour les patients COMPLEXITÉ? Pour les docteurs DABIGATRAN («RECOVER») 5 jours d HBPM Puis 300 mg/j en 2 prises, posologie constante RIVAROXABAN («EINSTEIN») Dès le diagnostic 30 mg/j en 2 prises pendant 21 jours Puis 20 mg/j en 1 prise en entretien APIXABAN («AMPLIFY») 20 mg/j en 2 prises pendant 7 jours Puis 10 mg/j en 2 prise en entretien

69 INCERTITUDES : retour de boomerang PRUDENCE Observance (risque de récidive) Manque de surveillance (risque hémorragique) RISQUES DE TRAITEMENTS AMBULATOIRES EXCESSIFS Anti-Xa ou Anti-IIa?????

70 NACO : EDUCATION THERAPEUTIQUE OUI, + que jamais les patient : pas seulement aux traitements mais à la maladie vasculaire. ET LES DOCTEURS!!!!!!! Ex: INR = 10 : ne rien faire : révolution pour les docteurs

71 NACO : CHEZ QUI PROPOSER? Patient non fragile INR instables TVP non grave NACO : CHEZ QUI EVITER? Patient âgé / fragile Cancer INR stables I. Rénale Polymédicamenté (cardio, cancer, antifongiques, DDB.)

72 FINALEMENT REVOLUTION? Non, car pas plus efficace ni moins risqué SIMPLIFICATION POUR LES PATIENTS Oui, si évaluation et suivi rigoureux EXPERTISE CLINICIENNE INITIALE PLUS QUE JAMAIS NECESSAIRE

73 TRAITEMENT PER OS SINTRON PRÉVISCAN Aucun nomogramme validé: alors??? COUMADINE!!!!!!! 60 ans de recul dans le monde SAUF la France NOMOGRAMMES VALIDÉS pour le traitement initial et au long cours

74 SYNTHÈSE NACO MVTE : RIVAROXABAN dans la TVP et EP (remboursé que pour TVP, EP à venir) Chirurgie AMM pour DABIGATRAN, RIVAROXABAN, APIXABAN Chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou genou En l absence de contre-indication RÉNALE (clairance créat > 30 ml/min) AMM AC/FA : DABIGATRAN et RIVAROXABAN,

75 MORT des AVK? NON car : Problème de l insuffisance rénale Populations âgées Problèmes des intolérances, contre-indications à d autres interactions COUMADINE +++ MORT des HNF? NON car : Insuffisance rénales EP graves MORT des HPBM? NON car : Intérêt en préventif car pas de contre-indication rénale +++ Intérêt dans le cancer MORT des PENTASACCHARIDES? Probablement ( si TVS)