Surveillance biologique des traitements anticoagulants

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1 Surveillance biologique des traitements anticoagulants AVK, Héparines et dérivés, anti-iia, anti-xa directs Valérie Eschwège, CHU de Nancy DIU Hémostase biologique, Lyon 27 janv 2015

2 la prescription du médicament doit s'effectuer avec une connaissance parfaite des relations reliant la dose administrée aux effets thérapeutiques qu'elle engendre ainsi qu'aux effets indésirables qu'elle peut faire apparaître

3 Index thérapeutique, marge thérapeutique ou zone thérapeutique différence entre la dose (ou la concentration) efficace et la dose (ou la concentration) provoquant des effets indésirables sensibles ; plus cet index thérapeutique est faible, plus le médicament doit être utiliser avec précaution

4 Caractéristiques des médicaments pouvant bénéficier d une surveillance Marge thérapeutique étroite Importante variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique Relation entre la concentration = Faible predictibilité plasmatique et effet clinique Zone de concentration cible établie Disponibilité d un test «coût-efficace»

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10 Population exposée à un anticoagulant (données EGB / Assurance Maladie 2011) 2.6 millions de personnes 13% des 65 ans et plus L exposition augmente avec l age

11 Antagonistes de la vitamine K AVK Inhibiteurs indirects (cofacteur AT) Inhibiteurs directs Inhibiteurs de la thrombine (IIa IIa) Héparines (HNF + HBPM) Lépirudine (Refludan ) Argatroban (Arganova ) Bivalirudine (Angiox ) Dabigatran (Pradaxa ) Inhibiteurs du Xa Héparines (HNF + HBPM) Fondaparinux (Arixtra ) Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis )

12 Les Antagonistes de la Vitamine K Dérivé de l indanedione Fluindione (Previscan ) Coumariniques Acenocoumarol (Minisintrom, Sintrom ) Warfarine (Coumadine ) DIU Hémostase biologique, Lyon 27 janv 2015

13 Caractéristiques des médicaments pouvant bénéficier d une surveillance Marge thérapeutique étroite Importante variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique Relation entre la concentration plasmatique et effet clinique Zone de concentration cible établie Disponibilité d un test «coûtefficace»

14 Marge thérapeutique étroite épisodes thromboemboliques épisodes hémorragiques

15 Iatrogénie AVK

16 Importante variabilité dose / effet Facteurs génétiques (40 à 60%) VKORC1 (cible pharmacologique des AVK) CYP2C9 (métabolisme des AVK) Facteurs physiopathologiques : âge, sexe, IMC, comorbidités, état nutritionnel Facteurs environnementaux (10 à 20%) interactions médicamenteuses +++ alimentation compliance, compréhension

17 Relation entre «concentration plasmatique» et effet clinique Pas de relation entre concentration et effet clinique (variations génétiques) Dosage médicament CHU de Limoges Relation entre «effet biologique» et effet clinique Diminution activité des facteurs vitamine K dépendant Temps de Quick = test de choix

18 Facteurs de coagulation explorés par TQ Fibrinogène Facteur V Facteur VII Facteur X Facteur II Facteurs vitamine K dépendant (facteur IX + PC, PS, PZ)

19 Demi-vies protéines vit K dep Procoagulantes Facteur VII Facteur IX Facteur X Facteur II (Prothrombine) Anticoagulantes Protéine C Protéine S 6 h 24 h 60 h 72 h 6 h 60 h

20 Facteurs vit K dépendant pendant le traitement par AVK Paul et al J Clin Pathol 1987; 40: 94-98

21 II Sensibilité de différentes thromboplastines aux déficits en facteurs Smith et al JTH : V Variable en fonction : VII Recombiplastin Innovin Thromborel S Neoplastin CI+ - Origine des thromboplastines humaines recombinantes humaine extraction animale extraction X - Composition PL

22 propriété du Pr Bernard Boneu, Laboratoire d'hématologie, CHU Toulouse

23 Traitement anticoagulant oral Hepatology 1996, 24: Résultats du temps de Quick (n=29) Thromboplastine Secondes m (ET) Pourcentage m (ET) Rapport M/T m (ET) (14.7) 23.3 (9.9) 3.2 (1.3) (9.1) 26.4 (11.0) 2.6 (0.8) (9.6) 27.9 (10.9) 2.6 (0.7) (4.7) 31.3 (11.5) 1.9 (0.4) (4.6) 33.0 (10.2) 1.9 (0.4) (4.6) 30.8 (12.4) 1.8 (0.4) (4.1) 34.6 (11.7) 1.8 (0.3)

24 Standardisation du TP dans le traitement par les anti-vitamines K Modèle de calibration de l OMS Fabricant Reflète la la réponse d une thromboplastine vis visà vis visdes déficits induits par par les les AVK

25 Détermination de l ISI Index de Sensibilité Internationale ISI proche de 2 ISI proche de 1

26 Standardisation du TP dans le traitement par les anti-vitamines K Recommandations de L OMS pour l expression du TP International Normalized Ratio (INR) Laboratoire local INR= TP Patient TP moyen normal ISI Amélioration de la standardisation du TP dans le traitement AVK

27 Traitement anticoagulant oral Hepatology 1996, 24: Thromboplastine [ISI] Résultats du temps de Quick (n=29) Secondes Pourcentage Rapport M/T INR m (ET) m (ET) m (ET) m (ET) 1 (1.05) 36.5 (14.7) 23.3 (9.9) 3.2 (1.3) 3.4 (1.4) 2 (1.16) 30.3 (9.1) 26.4 (11.0) 2.6 (0.8) 3.0 (1.1) 3 (1.19) 33.9 (9.6) 27.9 (10.9) 2.6 (0.7) 3.5 (1.2) 4 (1.89) 22.2 (4.7) 31.3 (11.5) 1.9 (0.4) 3.4 (1.4) 5 (1.90) 22.3 (4.6) 33.0 (10.2) 1.9 (0.4) 3.6 (1.4) 6 (2.00) 21.7 (4.6) 30.8 (12.4) 1.8 (0.4) 3.4 (1.5) 7 (2.05) 21.5 (4.1) 34.6 (11.7) 1.8 (0.3) 3.4 (1.4) P

28 Calibration permettant d exprimer d le temps de Quick en en INR INR Sec Calibrant A Calibrant B Calibrant C Calibrant D Sec NB: Création d une analyse «INR» # tps de Quick INR

29 Quel réactif/automate choisir? Quel système de calibration? Contrôle de qualité interne CV Contrôle de qualité externe Contrôle National de Qualité Contrôle européen

30 Contrôle national de qualité 2013 Utilisateurs Stago 68%

31 Contrôle national de qualité pas de différence / pas d amélioration n INR 08A3 n INR 09B3 n INR 13A3 Thromboplastine à ISI >1, Thromboplastine à ISI 1,3 à 1, Thromboplastine à ISI < 1, m 3,16 m 3,07 m 3, CV(%) 8,30 CV(%) 7,6 CV(%) 6,4 m 2,96 m 3,1 m 2, CV(%) 8,40 CV(%) 8,4 CV(%) 6,2 m 3,20 m 2,9 m 2, CV(%) 9,30 CV(%) 10 CV(%) 12,1

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34 Enquête avril 2008 Rapport juin 2009

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36 Survey: Control plasma from a pool of anticoagulated patients (INR )

37 Insuffisance hépatocellulaireh Hepatology 1996, 24: Résultats du temps de Quick (n=29) Thromboplastine [ISI] Secondes m (ET) Pourcentage m (ET) Rapport M/T m (ET) INR m (ET) 1 (1.05) 25.5 (8.9) 35.0 (11.8) 2.2 (1.3) 2.3 (0.9) 2 (1.16) 25.4 (8.4) 34.1 (11.8) 2.2 (0.8) 2.5 (1.0) 3 (1.19) 30.1 (10.3) 33.5 (11.4) 2.3 (0.7) 3.0 (1.4) 4 (1.89) 21.4(5.9) 33.5 (10.5) 1.8 (0.4) 3.2 (2.0) 5 (1.90) 22.1(6.1) 34.3 (10.9) 1.9 (0.4) 3.6 (2.2) 6 (2.00) 20.6 (4.4) 32.8 (9.9) 1.7 (0.4) 3.1 (1.5) 7 (2.05) 22.8 (6.4) 32.6 (11.2) 1.9 (0.3) 4.1 (2.8) P

38 Echec de la standardisation du TP par l INR dans les maladies hépatiques Pour Concordance chaque plasma, entre les difference INR obtenus entre avec 2 thromboplastines différentes l INR obtenu avec la la thromboplastine la la plus plus et et la la moins sensible 10 Oral anticoagulation Liver diseases Difference in INR Moyenne des des INR INR obtenus avec avec les les deux deux réactifs réactifs Hepatology 1996;24:

39 Expression du temps de Quick INR si ttt par AVK en cours (ou si arrêt depuis moins de 3 jours) TP% pour toutes les autres situations Jamais les 2

40 Nomenclature des Actes de Biologie Médicale Supprimé le 29/07/03

41 Score de MELD = (3,8 x ln [bilirubine mg/dl] ) + (11,2 x ln [INR]) + (9,6 x ln [créatinine mg/dl] + (6,4 x étiologie*) *[0 si cholestatique ou alcoolique, 1 dans le cas contraire]

42 Surveillance biologique

43 Schéma d initiation du traitement par la coumadine chez le sujet agés (>70 ans) Siguret Am J Med 2005; 118:

44 Interférences INR = Les mêmes que celles du temps de Quick Particularités du suivi des patients avec un anticoagulant de type lupique (LA)

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46 Toutes les thromboplastines testées donnent des résultats comparables sans et avec LA sauf Innovin pour env 10% des plasmas avec LA.

47 Autosurveillance / INR capillaire (Remboursement en cardiologie pédiatrique) p CoaguChek Roche Diagnostics INRatio Alere

48 Héparines et dérivés Héparine non fractionnée (standard, HNF) Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) Danaparoide - Fondaparinux - DIU Hémostase biologique, Lyon 27 janv 2015

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50 Cibles principales des héparines Inhibiteurs indirects

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52 Interactions des héparines avec AT, Xa et IIa Rapport activité anti-xa / anti-iia : HBPM : 2-4 HNF : 1 AT Xa AT Xa AT IIa P P P PM < 5400 Da PM > 5400 Da P : séquence pentasaccharidique : chaine polysaccharidique

54 Héparines non fractionnées Sels de sodium / voie IV / Héparine Choay, Leo UI/5 ml Sels de calcium / voie SC / Calciparine UI/ml

55 Indications Traitement curatif TVP EP constituées à la phase aigue Infarctus du myocarde et angor instable Prévention accident thromboembolique artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle Prévention de la coagulation dans les circuits extracorporelle et d épuration extrarénale

57 Surveillance biologique Pharmacocinétique non prédictible, grande variation interindividuelle Importante liaison aux protéines ½ vie augmente avec la dose Surveillance indispensable

58 Pourtant

60 TCA versus Anti Xa TCA Simplicité, accessibilité, prix Utilisé depuis de très nombreuses années Anti Xa Plus spécifique Utilisable quelquesoit le "TCA de départ" Cibles mal définies dans les 2 cas Aucune étude clinique ne permet de trancher

61 ACCP EB Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008

62 Monitoring unfractionated heparin with APTT: A French collaborative study comparing sensitivity to heparin of 15 APTT reagents (Thromb Res 2012; 129: 666-7) Inst Lab Stago TCoag Hyphen Siemens

63 Relation TCA / Héparinémie Corrélation TCA / Héparinémie Témoin TCA : 30 secondes y = 124,59x + 26,837 R 2 = 0,7651 Attention 120: ne pas réaliser avec des plasmas surchargés en héparine mais uniquement avec des plasmas de patients TCA (SECONDES) 0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 anti-xa (UI/mL)

64 Mesure de l activité anti Xa Test chromogène Plasma du patient Facteur Xa (conc connue) Substrat chromogène du Xa Mesure de la vitesse de transformation du substrat (delta de DO par Min)

65 Importance du délai préanalytique Activation plaquettaire libération facteur 4 plaquettaire (PF4) liaison des chaînes d héparines au PF4 raccourcissement du TCA + activité anti-xa Pour limiter cette interférence Limiter au maximum le délai préanalytique Utiliser des tubes CTAD

66 Importance du type de tube PROSCRIRE les tubes à remplissage partiel

67 Sensibilité des réactifs au PF4 Certains réactifs anti-xa contiennent du dextran ou une autre substance qui permet de dissocier l héparine du PF4 Avantage Limite les interférences liées au PF4 libéré après le prélèvement (in vitro) Inconvénient Dissocie également l héparine des complexes formés avec le PF4 in vivo (ex : chirurgie cardiaque)

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69 Réactif avec dextran Activité anti-xa selon réactif Activité anti-xa selon délai après neutralisation de l héparine par la protamine 1 heure Réactif sans dextran 3 heures

70 Sensibilité des réactifs au déficit en antithrombine La très grande majorité des réactifs anti-xa n apporte pas d antithrombine (AT du patient) Un déficit en AT constitutionnel ou acquis peut alors entraîner une sousestimation de la concentration d héparine présente dans le plasma.

71 Particularités en chirurgie cardiaque / Circulation extracorporelle (CEC) Nécessité d adapter très vite et très souvent des doses très importantes d HNF Activated Clotted Time (ACT) Réalisé en biologie délocalisée Temps de coagulation en sang total Activateur de type TCA Normales : autour de 100 s CEC : maintien > 400 s (4 à 5 UI/ml) ECMO : autour de 200 s

72 Hemochron (Gamida) ACT Plus ACT LR Silice + Kaolin + PL 1 à 6 UI/ml Chirurgie cardiaque Celite 2 à 2.5 UI/ml Salle de KT

73 Automated Coagulation Timer (Medtronic) Activateur = Kaolin - HR ACT - LR ACT

74 HBPM dalteparine, Fragmine enoxaparine, Lovenox nadroparine, Fraxiparine Fraxodi tinzaparine, Innohep

75 Surveillance des plaquettes OUI

76 Surveillance des plaquettes Réduite depuis 2009 Préventif et curatif médical

77 Faut-il surveiller l activité biologique des HBPM? Biodisponibilité proche de 100% Faible liaison aux protéines plasmatiques Bonne prédictibilité de l effet avec une dose adaptée au poids (en cas de traitement curatif)

78 Seulement certaines situations! CI insuffisance rénale sévère depuis sept selon Cockroft

79 «cibles» mal définies Extrait des Recommandations GEHT dec. 2012

80 Activité antixa et risque hémorragique Données extraites de l étude TIMI 11A - Am Heart J 2002;143:753-9

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82 Ratio anti-xa / anti-iia 3,6 2,5 3 1,8 Extrait des Recommandations GEHT dec. 2012

83 Danaparoide Orgaran Mélange de glycosaminoglycannes

84 Indications Traitement préventif et curatif des manifestations thromboemboliques Patients atteints de TIH Patients avec antécedents de TIH

85 Surveillance biologique Plaquettaire : OUI Activité anti-xa Si oui, même principe de test chromogène avec une gamme spécifique Fourchette attendue : 0,4 à 0,8 UI/ml Activité anti-xa / anti-iia >20 Très peu d interférence sur les tests de coagulation

86 Fondaparinux, Arixtra Pentasaccharide de synthèse

87 Surveillance biologique Plaquettes NON Activité anti-xa non recommandé Si oui, même principe de test chromogène avec une gamme spécifique Pic 2 à 3 heures après l injection Résultats en µg/ml

88 For a specific patient Arixtra concentration is not predictive of bleeding complication Individual and mean (SD) plasma exposure (AUC) 25 n = 136 Total data set (n = 141) AUC (mg.h/l) n = No Yes Adjudicated major bleeding

89 For a specific patient Arixtra concentration is not predictive of VTE complication Individual and mean (SD) plasma exposure (AUC) 25 n = 106 Total data set (n = 141) n = 31 AUC (mg.h/l) n = no adjudicated VTE adjudicated VTE non-evaluable/ no VTE assessment

90 Inhibiteurs directs de la thrombine administrés par voie parenthérale (voie intra veineuse exclusivement) Bivalirudine Angiox Argatroban Arganova

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93 Indications Bivalirudine Angiox - «Traitement des patients atteints d un syndrome coronarien aigu (SCA ; angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-) devant bénéficier d une intervention urgente ou précoce. ANGIOX doit être administré avec de l aspirine et du clopidogrel» (extension d indication) - «Anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP)». Argatroban Arganova anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale

94 Surveillance biologique Angiox Non Arganova TCA en première intention (bonne sensibilité mais tassement de la courbe dans les valeurs hautes) cible : 1,5 à 3 x témoin (< 100 sec) Test basée sur inhibition de la thrombine (chronométrique ou chromogénique) Ecarin Clotting Time (ECT) ou Ecarin Chromogen Assay (ECA)

95 Principe des tests à l écarine prothrombine écarine = venin meizothrombine ECT : chronométrique transformation fibrinogène en fibrine ECA : chromogènique clivage et génération d un produit coloré

96 «Nouveaux anticoagulants» NACOS (NOACs) (AMM européennes : 2008 dabigatran et rivaroxaban, 2011 apixaban) «Anticoagulants oraux directs» AODs (DOACs)

97 Antagonistes de la vitamine K AVK Inhibiteurs indirects (cofacteur AT) Inhibiteurs directs Inhibiteurs de la thrombine (IIa IIa) Héparines (HNF + HBPM) Lépirudine (Refludan ) Argatroban (Arganova ) Bivalirudine (Angiox ) Inhibiteurs du Xa Héparines (HNF + HBPM) Fondaparinux (Arixtra )

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100 Principales caractéristiques ristiques Eliquis STV 2011; 23: 8-17

101 Suivi biologique Développement des produits sans surveillance biologique / dose fixe Bonne prédictibilité Recommandations HAS (BUM juillet 2013) fonction rénale fonction hépatique

102 Caractéristiques ristiques des médicaments m pouvant bénéficier d une d surveillance Marge thérapeutique étroite NON Importante variabilité pharmaco-cinétique et pharmacodynamique OUI Relation entre la concentration plasmatique et effet clinique NON Zone de concentration cible établie Disponibilité d un test «coût-efficace» NON?

103 RCP : patient traité par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour la concentration maximale (Cmax) 175 ng/ml ( ) la concentration résiduelle (Cres) (12 heures après la prise du médicament) 91 ng/ml (61-143) moyennes géométriques (25èmes-75èmes percentiles)

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105 Interférences rences sur les tests d hémostased Dabigatran Rivaroxaban Apixaban TQ Allongé Allongé N TCA Allongé (Allongé) N Fib Diminué (dilution et réactif) TT Allongé N N AT IIa surestimation Xa N N Xa surestimation IIa N PC, PS surestimation surestimation (coag) LA Faux + Faux + N

106 Dabigatran (Pradaxa ) TCA

107 Thromb Haemost 2010 la sensibilité relative des thromboplastines au rivaroxaban est différente de leur sensibilité relative aux AVK (ISI)

108 Tests permettant l exclusionl Temps de thrombine normal permets d exclure présence AOD anti-iia Activité antixa (HBPM) < 0,1 UI/ml permets d exclure présence AOD anti-xa

109 Tests plus spécifiques anti IIa (1) Inhibition de thrombine Hemoclot Thrombin Inhibitors (Hyphen) Technique coagulométrique Plasma dilué + thrombine Calibrant dabigatran (50 à 500 ng/ml) Pas d inhibiteur d héparine Biophen DTI (Hyphen) Technique chromogénique Inhibiteur d héparine

110 Tests plus spécifiques anti IIa (2) Tests à base d écarine ECT Ecarin Clotting Time Technique coagulométrique ECA Ecarin Chromogenic Assay (Stago) Technique chromogénique Insensible déficits en facteurs, présence d inhibiteurs, LA, autres traitements anticoagulants...

111 Tests plus spécifiques anti Xa Réactifs mesure activité antixa existants Technique chromogénique Paramétrage modifié Calibration spécifique Biophen DiXaI (Hyphen) Technique chromogénique Réactif insensible à l héparine

112 Test spécifique des anti-xa direct

113 Performances des tests En cours d évaluation Limites de détection / Systèmes Linéarité Répétabilité Reproductibilité intra et inter-laboratoire