voie extrinsèque voie intrinsèque VIIa IXa XIa XIIa IX XI prothrombine Xa, V, Ca, PL thrombine IIa facteurs contact XII fibrinogène fibrine

Transcription

1 Les nouveaux anticoagulants oraux Pierre Avinée EPU B Septembre 2012

2 Anticoagulants:pourquoi des nouveaux? Héparines Voie parentérale (1 à 3 fois par jour) Surveillance biologique (HNF) Risque: TIH, ostéoporose Utilisation à long terme? HNF 1.67 E et Lovenox 16 à 20 E /J AVK Index thérapeutique étroit Surveillance biologique rapprochée Risque hémorragique Interactions médicamenteuses Action retardée 0.39 E /J

3 Nouveaux anticoagulants Moins contraignants? Plus fiables? Moins «dangereux»?

4 Rappel: la cascade de la coagulation X voie intrinsèque IXa voie extrinsèque VIIa XIa XIIa IX XI facteurs contact XII prothrombine Xa, V, Ca, PL thrombine IIa fibrinogène fibrine

5 Modes d actions des anticoagulants AVK : blocage synthèse des facteurs de coagulation vitamine-k dépendants: II, VII, IX, X Xa Héparines : inhibition du facteur HNF : inhibition de la thrombine

6 AVK Agonistes de la vitamine K, aboutissant à la Synthèse de précurseurs inactifs Bloquent l action des enzymes K-époxyde époxyde- réductase et K-réductase qui donnent en temps normal naissance à des protéines carboxylées puis aux facteurs de coagulation vit K dépendant

7 Héparines Activation de l antithrombine III qui bloque le facteur Xa HNF: inhibition de la thrombine (IIa) via un deuxième co-facteur HBPM: pas d activité anti-iia car chaîne trop courte

8 Nouveaux anticoagulants Inhibiteurs du facteur Xa Indirects (via AT3) Fondaparinux (ARIXTRA) Daparoïde sodique (ORGARAN) Idraparinux Directs Bivaluridine (ANGIOX) Rivaroxaban (XARELTO) Apixaban (ELIQUIS 2.5) Razaxaban DX-9065a Inhibiteurs de thrombine Indirects? Directs Ximelagatran Dagibatran (PRADAXA) Hirudine (REFLUDAN et REVASC) Argatroban

9 Nouveaux anticoagulants X voie intrinsèque XIa fondaparinux IXa idraparinux rivaroxaban apixaban razaxaban XIIa IX XI facteurs contact XII voie extrinsèque VIIa ximelagatran dagibatran hirudine argatroban prothrombine Xa, V, Ca, PL thrombine IIa fibrinogène fibrine

10 Fondaparinux - Idraparinux Inhibition (indirecte) du facteur Xa via l'antithrombine Administration sous-cutanée Harenberg. Thromb Haemost 2009

11 Fondaparinux (ARIXTRA) Caractéristiques Pentasaccharide de synthèse Pas de TIH, pas de liaison aux protéines ½ vie longue (15-17h), 17h), élimination rénale Dose fixe, corrélation dose/axa E et E Etudes Prévention chir ortho (Turpie. Arch Int Med 2002) Prévention en médecine (Cohen. BMJ 2006) et en chirurgie générale (Agnelli. Br J Surg 2005) Ttt TVP et EP : MATISSE (Buller. Ann Intern Med 2004)

12 Fondaparinux (ARIXTRA) Etudes (suite) SCA ST- : étude OASIS 5 (Yusuf. N Engl J Med 2006) Non infériorité du fondaparinux vs enoxaparine Réduction du risque hémorragique de 50 % Diminution de la mortalité globale à 1 mois et à 6 mois SCA ST+ : étude OASIS 6 (Yusuf. JAMA 2006) réduction de la mortalité et du risque de récidive de SCA sans majoration du risque de saignement ou d'avc

13 Fondaparinux (ARIXTRA) Etudes (suite) SCA : associé aux anti GP IIb IIIa ou aux thienopyridines (clopidogrel) (Jolly. J Am Coll Cardiol 2009) patients Même efficacité que l'enoxaparine Réduction de 50% du risque de saignement (5,2 % vs 8,3 %. HR = 0,61. p<0,001)

14 Fondaparinux (ARIXTRA) : AMM Prévention TVP chirurgie orthopédique Prévention TVP chirurgie abdominale Prévention TVP médecine Traitement TVP aiguës et EP aiguës sauf hémodynamique instable ou nécessité de thrombolyse ou nécessité d'embolectomie pulmonaire

15 Nouveaux anticoagulants Inhibiteurs du facteur Xa Indirects (via AT3) Fondaparinux (ARIXTRA) Daparoïde sodique (ORGARAN) Idraparinux Directs Bivaluridine (ANGIOX) Rivaroxaban (XARELTO) Apixaban (ELIQUIS 2.5) Razaxaban DX-9065a Inhibiteurs de thrombine Indirects? Directs Ximelagatran Dagibatran (PRADAXA) Hirudine (REFLUDAN et REVASC) Argatroban

16 Orgaran Refludan - GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20-1/2 vie 25 heures - Élimination rénale - Réaction in vitro ❿ croisée ~ 10 % - Prévention chir othopédique et oncologique - Thrombopénie héparine - Prev : E -Curatif E - Antithrombine direct - All TCA, TT, TQ - variabilité +++ inter/intra individuelle - 48 mn à 2 heures - Élimination rénale - Ac antihirudines - TIH avec manifestation thrombo-emboliques - Arrêt pour chocs anaphylactiques

17 Etudes : Idraparinux VAN GOGH (Buller. N Engl J Med 2007) : TVP idraparinux vs HBPM puis AVK Même efficacité (récidive TVP à 3 et 6 mois) Même risque hémorragique à 3 et 6 mois Moins efficace dans l'ep VAN GOGH suite (Buller. N Engl J Med 2007) : prophylaxie après épisode thrombo-embolique idraparinux vs placebo Efficacité dans le prévention des récidives MAIS risque hémorragique accru 1,9 % vs 0 soit 11 patients avec saignement majeur dont 3 décès

18 Idraparinux Etudes (suite) AMADEUS (Bousser. Lancet 2008) : Essai randomisé de non-infériorité, 4576 patients Comparaison idraparinux vs AVK dans la FA à risque embolique Arrêt prématuré après un suivi moyen de 10,7 mois devant excès de risque hémorragique 19,7 vs 11,3 pour 100 patients-années années (sujets âgés, IRénale, antiagrégants)

19 Idrabiotaparinux Antidote : Avidine recombinante IV Protéine tétramérique du blanc d'oeuf Neutralise complètement l'activité anti-xa de l'idrabiotaparinux Mais ½ vie de l'ordre de quelques minutes et effet rebond de l'idrabiotaparinux?

20 Nouveaux anticoagulants Inhibiteurs du facteur Xa Indirects (via AT3) Fondaparinux (ARIXTRA) Daparoïde sodique (ORGARAN) Idraparinux Directs Bivaluridine (ANGIOX) Rivaroxaban (XARELTO) Apixaban (ELIQUIS 2.5) Razaxaban DX-9065a Inhibiteurs de thrombine Indirects? Directs Ximelagatran Dagibatran (PRADAXA) Hirudine (REFLUDAN et REVASC) Argatroban

21 2001 : Ximelagatran (retiré du marché) Premier inhibiteur oral direct de la thrombine 5 études de prévention et traitement de la MTEV 3 études pour indication AC/FA Commercialisé en 2004 en orthopédie, retiré en 2006 pour toxicité hépatique et augmentation de la mortalité cardiovasculaire

22 2003 : Razaxaban (retiré du marché) Premier inhibiteur direct du F Xa oral Arrêt du développement en phase II : Efficacité très supérieure en prévention orthopédique Complications hémorragiques significatives.

23 Dabigatran - PRADAXA Inhibiteur oral de la thrombine libre et liée à la fibrine. Pharmacologie Mauvaise bio disponibilité (8%) Pic plasmatique 2 h après la prise. Demi vie : 15 heures Élimination rénale

24 Dabigatran PRADAXA RE-NOVATE phase III : Non infériorité Hémorragie : NS RE-MOBILIZE phase III : Échec. Infériorité sur le critère MTEV / Mortalité Hémorragie : NS Méta analyse des 3 grands essais : Conclusion d efficacité et de risque équivalent pour les doses de 220 mg. Infériorité pour la dose de 150 mg. AMM en Europe en prévention orthopédique obtenue 3 études positives de phase III pour : FA, vs warfarine Tt de l EP aigue, vs warfarine Prévention secondaire de l EP, vs warfarine 4.39 E/J

25 Nouveaux anticoagulants Inhibiteurs du facteur Xa Indirects (via AT3) Fondaparinux (ARIXTRA) Daparoïde sodique (ORGARAN) Idraparinux Directs Bivaluridine (ANGIOX) Rivaroxaban (XARELTO) Apixaban (ELIQUIS 2.5) Razaxaban DX-9065a Inhibiteurs de thrombine Indirects? Directs Ximelagatran Dagibatran (PRADAXA) Hirudine (REFLUDAN et REVASC) Argatroban

26 Primary Endpoint Measures (ITT) 30 Days UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin Alone Primary endpoint Risk ratio ±95% CI Bival alone UFH/Enox + IIb/IIIa RR (95% CI) p value (non inferior) (superior) Net clinical outcome Ischemic composite Major bleeding Upper boundary non-inferiority 10.1% 11.7% 0.86 ( ) 7.8% 7.3% 1.08 ( ) 3.0% 5.7% 0.53 ( ) < <0.001 <0.001 Bivalirudin alone better UFH/Enox + IIb/IIIa better Stone GW et al. NEJM 2006;355:

27 Rivaroxaban XARELTO Inhibiteur oral direct du F Xa Pharmacologie Bonne bio disponibilité (80%). 1prise / j Pic plasmatique : 2 heures Demi vie : 5 à 12 heures (fonction de l age) Élimination : 1/3 rénale, 2/3 hépatique

28 Rivaroxaban XARELTO 4 études de phase III (RECORD) : Supériorité sur l incidence TVP/EP/Mortalité très significative vs Enoxaparine en orthopédie, pas de différence de toxicité hémorragique Etudes positives : Traitement de la TVP, de l EP aigue vs Enoxaparine, Prévention de l EP vs AVK, prévention MTEV en médecine, AC/FA, En cours : SCA E/J

29 Apixaban Inhibiteur oral direct du F Xa et du complexe prothrombinase Pharmacologie : Bonne biodisponibilité Pic plasmatique : 2 heures Demi vie : 12 heures Elimination rénale (30 %) et fécale (70 %)

30 Apixaban Etudes de phase II en orthopédie terminées Etudes de phase III positive pour : Prévention en orthopédie Prévention en médecine En cours : FA vs Aspirine et FA vs AVK SCA Prometteur. Mais à confirmer 8.10 E /J

31 Encore au moins 5 autres anti Xa oraux en phase I Références des études sus citées : /PMC /pdf/VHRM pdf