c h Echos du CNHIM Marie-Caroline Husson Tome XXXII, 5-6 Editorial Pr Joseph Emmerich 5 En bref Marie-Caroline Husson 6

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1 Dossssi ierr du CNHIIM 2011 Tome XXXII, 5-6 Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l exploitation des données à leur disposition. Directeur de la Publication : Xavier Dode Rédaction Rédactrice en chef : Marie Caroline Husson Comité de rédaction : Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), Bérangère Gruwez (Berck), Isabelle Fusier (Paris), Isabelle Jolivet (Paris), Véronique Lecante (Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), Emmanuelle Radideau (Corbeil), Déborah Schlecht-Bauer (Tours), Corinne Tollier (Paris). Comité de lecture : A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Faure (Paris), J.E. Fontan (Paris) C. Guérin (Paris), S. Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Experts pour ce numéro : Joseph Emmerich (Paris), Isabelle Gouin-Thibault (Ivry sur Seine), Patrick Jego (Rennes), Marc Samama (Paris). Rythme de parution : 6 numéros par an N ISSN 0223,5242. N de commission paritaire : G IMPRESSION : CPI Imprimerie France Quercy ZA des Grands Camps, Mercuès. CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D INFORMATION SUR LE MEDICAMENT Hôpital de Bicêtre 78, rue du Général Leclerc B.P Le Kremlin Bicêtre cedex Tél. : Fax : Courriel : Président : Xavier Dode Président fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Zohra El Hadaoui Conseil d Administration : F. Ballereau (Nantes), G. Benoit (Paris), H. Bontemps (Villefranche/Saône), O. Bourdon (Paris), E. Boury (Lomme), J. Calop (Grenoble), B. Certain (Paris), M. Courbard-Nicolle (Paris), D. Dardelle (Suresnes), X. Dode (Lyon), E. Dufay (Lunéville), J.E. Fontan (Bondy), D. Goeury (Paris), C. Guérin (Paris), M.C. Husson (Paris), J.F. Latour (Lyon), N. Le Guyader (Paris), A. Lepelletier (Nantes), P. Passe (Paris), P. Paubel (Paris), F. Pinguet (Montpellier), C. Rieu (Longjumeau), D. Roncalez (Colmar), J.M. Trivier (Lille). E v a l u a t i o n F i c h e s Echos du CNHIM Marie-Caroline Husson 3 Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban. S. Manin, C. Brunet, A-L. Flaugère, A. Darque, L. Camoin et la participation du comité de rédaction Editorial Pr Joseph Emmerich 5 En bref Marie-Caroline Husson 6 1. Introduction 7 2. Maladie thromboembolique : aspects physiopathologiques Rappels physiologiques : hémostase Physiopathologie de la maladie thromboembolique Médicaments antithrombotiques disponibles Antithrombotiques de référence Inhibiteurs spécifiques des facteurs de coagulation Nouveaux antithrombotiques oraux Dabigatran etexilate : PRADAXA Rivaroxaban : XARELTO Apixaban : ELIQUIS Inhibiteurs directs oraux en développement Surveillance biologique des traitements par les nouveaux antithrombotiques oraux Eléments de pharmaco-économie Discussion / Conclusion 105 Acronymes et sigles 107 Références bibliographiques 107 Annexes 114 Interactions médicamenteuses - Antiarythmiques 115 S. Skalli, M. Nouvel, A. Faudel, S. Omrani, M. Aitichou, S. Parat, C. Rioufol - Neuroleptiques antiémétiques 131 S. Chanoine, E. Odouard, E. Franchon, R. Faure, N. Vantard, F. Ranchon, V. Schwiertz, C. Gourc, R. Lecointre, C. Rioufol - Neuroleptiques 137 M. Aitichou, A. Faudel, M. Nouvel, S. Skalli, S. Omrani, S. Parat, C. Rioufol Résumés des derniers numéros parus 147 Au sommaire de Dossier du CNHIM 148 Bulletin d abonnement Bulletin d abonnement Dossier du CNHIM participe à l ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.

2 Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

3 Échos du CNHIM É c h o s d u C N H I M Marie-Caroline Husson Pharmacienne praticien hospitalier Rédactrice en chef Modernisation du système des produits de santé : un projet de loi riche d avancées mais encore trop en retrait sur certains points Suite à l éclatement de l affaire du Médiator début 2011, un certain nombre de dysfonctionnements de l organisation de la sécurité sanitaire des produits de santé ont été pointés dans le rapport de l inspection générale des affaires sociales (IGAS). Une vaste concertation nationale sur la refonte de ce système a alors été lancée les Assises du médicament par le Ministre du travail, de l emploi et de la santé. Ces assises et les recommandations des parlementaires ont inspiré un projet de loi actuellement en discussion à l Assemblée nationale. Ce projet de loi sur la modernisation du système des produits de santé comporte des mesures qui si elles étaient appliquées représenteraient des avancées certaines dans la gestion du médicament en France. Notamment : * Les règles destinées à assurer la transparence des liens d intérêt sont profondément remaniées, notamment la liste des personnes concernées est étendue. Le texte prévoit la création d une «charte de l expertise sanitaire» qui s appliquerait «aux expertises réalisées à la demande des services ou instances en charge de la santé publique». * L ANSM qui se substituera à l AFSSAPS, aura pour mission principale «l évaluation des bénéfices et des risques liés à l utilisation des produits à finalité sanitaire destinée à l homme et des produits à finalité cosmétique. Elle surveillera les risques liés à ces produits et effectuera des réévaluations des bénéfices et des risques.» Une méthode de «priorisation» de la réévaluation du rapport bénéfices-risques des médicaments avec AMM antérieure à 2005 a été publiée sur le site de l AFSSAPS en juillet dernier. Le démarrage du criblage des produits était prévu pour septembre L ANSM se trouvera dotée de plusieurs nouveaux pouvoirs. Huit collèges composeront son conseil d administration. Enfin, une disposition prévoit que le Directeur de l ANSM rendra publics les ordres du jour, et les comptes rendus des réunions des différentes commissions de l agence ; les modalités de diffusion devront être fixées par un décret en Conseil d Etat. * Le texte prévoit qu une prescription hors AMM sera possible dans deux cas : - l indication ou les conditions d utilisation considérées ont fait l objet d une «recommandation temporaire d utilisation» (RTU) de la part de l ANSM ; - le prescripteur juge indispensable, «au regard des données acquises de la science», le recours à un médicament pour améliorer ou stabiliser l état clinique du malade. Le médecin devra alors prévenir le malade qu il effectue une prescription hors AMM et le mentionner sur l ordonnance ; il devra motiver sa décision dans le dossier médical du malade. Sans cette RTU les médicaments prescrits hors AMM ne pourront pas être pris en charge par l assurance maladie. Ces RTU seront assorties d un suivi des malades par le laboratoire voire d un engagement d extension d indication ou de modification de l AMM dans un délai déterminé. -3- Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

4 Échos du CNHIM Souhaitons que cet encadrement renforcé des utilisations hors AMM par les RTU ne se fasse pas au détriment des malades, dans des indications orphelines par exemple. Peu de dispositions portent sur l AMM elle-même car elle est régie par la règlementation européenne, sauf en ce qui concerne la pharmacovigilance qui peut être renforcée à la demande du Directeur de l ANSM auprès d un laboratoire. * La prescription d une spécialité pharmaceutique doit désigner les substances actives qu elle contient par leur DCI. Lorsque le médicament comporte plus de trois substances actives, le nom de marque s impose. Mais au lieu d être promue sans délai, celle-ci est différée à l utilisation de logiciels professionnels qui risquent fort de ne pas être certifiés avant plusieurs années. * Enfin les règles régissant les ATU sont modifiées en profondeur. Une ATU nominative ne pourra être accordée à un médicament pour une indication donnée que s il existe une demande d ATU de cohorte, ou d AMM, ou si des essais cliniques sont en cours en France. A l exception de deux situations : - lorsqu une issue fatale est prévisible pour le malade à court terme, - lorsque la spécialité pharmaceutique a fait l objet d un arrêt de commercialisation, si l indication sollicitée est différente de l AMM suspendue et qu il existe des données pertinentes sur son efficacité et sa sécurité. Si toutes ces mesures, dont la liste ci-dessus n est pas exhaustive, étaient mises en œuvre, cela constituerait un important remaniement de la politique du médicament en France. Ceci étant, la revue Prescrire souligne dans ce projet de loi des manques importants, notamment : - le renforcement de la pharmacovigilance locale n est pas abordé, ce qui peut faire craindre la marginalisation du rôle des centres régionaux pour favoriser la centralisation des déclarations d effets indésirables ; - la démonstration d un progrès thérapeutique pour qu un médicament puisse obtenir une AMM ou un remboursement n est toujours pas exigée ; - l évaluation de la praticité pour prévenir la survenue d erreurs médicamenteuses, tout comme la mise en place de financements pour la recherche clinique indépendants de l industrie pharmaceutique, sont passés sous silence. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

5 Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban Éditorial Pr Joseph Emmerich Service de Médecine Vasculaire-HTA et INSERM U765 Hôpital Européen Georges Pompidou rue Leblanc PARIS Cedex 15 Traitement anticoagulant : une nouvelle ère s ouvre Les antivitamines K sont utilisées depuis plus d un demi-siècle comme anticoagulants oraux de référence dans toutes les pathologies où la thrombose joue un rôle majeur : maladie thromboembolique veineuse, fibrillation auriculaire, valvulopathies et accidents vasculaires cérébraux. Leurs inconvénients majeurs sont un faible rapport bénéfice/risque et de nombreuses interactions avec les médicaments et l alimentation. Ceci explique que même dans les études randomisées les plus récentes, le temps passé par le malade où l antivitamine K est dans la zone thérapeutique, n excède jamais plus de 65%. Autrement dit, pendant près de 40% du temps le malade traité est soit insuffisamment anticoagulé et court alors un risque de thrombose, soit trop anticoagulé et peut alors craindre un accident hémorragique. Pour ces raisons une surveillance thérapeutique de l INR est nécessaire, mais celle-ci est consommatrice de ressources économiques non négligeables et de temps médical et paramédical important. Les anticoagulants oraux sont prescrits dans notre pays chez environ 1% de la population et sont responsables d environ accidents iatrogènes. Les héparines de bas poids moléculaire ont constitué un progrès sensible durant les 3 dernières décennies, mais la nécessité de l injection sous-cutanée rend leur utilisation au long cours difficile et inconfortable. Les firmes pharmaceutiques ont développé depuis une quinzaine d années de nouveaux anticoagulants, actifs par voie orale ; ce sont des molécules de petite taille qui inhibent directement soit le facteur X activé soit la thrombine. Les premières inhibitrices du facteur Xa - ont une dénomination commune internationale qui se termine par xaban (comme le rivaroxaban, l apixaban, le darexaban, l otamixaban, l edoxaban ), alors que les secondes - inhibitrices de la thrombine - se terminent par gatran (comme le dabigatran, flovagatran...). Comme les grandes classes thérapeutiques utilisées en cardiologie, chacune de ces deux classes est composée de plusieurs substances actives ayant le même mode d action, avec peut-être pour certaines, des développements à prévoir dans des niches thérapeutiques spécifiques. Il faudra pour ces raisons, que les médecins se familiarisent avec des schémas posologiques différents selon les indications et les médicaments utilisés. De plus, il va falloir développer une nouvelle conception de l éducation thérapeutique des malades. Il faudra moins les éduquer sur l équilibre du traitement que sur la nécessité de ne pas arrêter un traitement qui devient aussi simple à utiliser qu une statine ou un antihypertenseur. L enseignement de l observance thérapeutique devra faire partie intégrante de la prescription de ces médicaments, et de leur dispensation, au risque de voir survenir des récidives potentiellement mortelles, par exemple dans les mois suivants leur prescription pour une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire. Les grandes études dont nous disposons déjà dans la maladie thromboembolique veineuse (Recover, Einstein DVT, Einstein Extension, Resonate, Remedy) et la fibrillation auriculaire (Rely, Rocket AF, Aristotle) montrent d ores et déjà l excellente tolérance du Dabigatran, du Rivaroxaban et de l Apixaban et une efficacité au minimum non inférieure aux antivitamines K (soulignons que ces médicaments sont déjà disponibles en prophylaxie après chirurgie orthopédique). Il faut espérer que de bonnes études de phase IV permettront de montrer un avantage plus important dans la vraie vie en raison d une moindre iatrogénie, mais cela reste à démontrer. Le surcoût immédiat de ces médicaments devrait également être vite compensé par l absence de nécessité de surveillance biologique, et sans doute par la diminution des durées d hospitalisation. Cette diminution attendue est liée à l absence de nécessité d un relais par héparine de bas poids moléculaire à l introduction des anticoagulants, ou de réaliser une fenêtre thérapeutique pour un geste invasif. Pour l ensemble de ces raisons nous sommes convaincus que pour les futures générations de médecins, les antivitamines K d aujourd hui vont être progressivement mises aux oubliettes en pathologie humaine pour ne garder peut-être que leur vocation première de drogues utilisées pour la dératisation. Cet article de Dossier du CNHIM, extrêmement complet et documenté, fait un point critique de grande qualité sur le bénéfice/risque de ces médicaments. Cette ère des nouveaux anticoagulants est maintenant une réalité clinique. -5- Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

6 Antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban En bref Marie-Caroline HUSSON Rédactrice en chef La maladie thromboembolique veineuse est une pathologie plurifactorielle aux complications sévères. Les antithrombotiques conventionnels sont : - les antivitamines K, médicaments de référence utilisés depuis de nombreuses années dans la prévention de la thrombose ; le bénéfice qu ils apportent est démontré mais leur utilisation est associée à une iatrogénie importante ; - les héparines : héparine non fractionnée et héparine de bas poids moléculaire ; - les héparinoïdes : Danaparoïde sodique ; - les inhibiteurs indirects du facteur Xa : Fondaparinux sodique et Idraparinux. Les contraintes imposées par ces traitements conventionnels ont justifié la recherche de nouveaux antithrombotiques, administrables par voie orale. Les trois médicaments - Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban - ont récemment obtenu une AMM dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les malades adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou. Le Dabigatran est un inhibiteur direct puissant de la thrombine libre. Il sera bientôt autorisé en prévention des accidents emboliques dans la fibrillation auriculaire. Le Rivaroxaban est un inhibiteur direct et sélectif du facteur Xa ; il inhibe indirectement la génération de thrombine et son auto-amplification ; aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré. L Apixaban est un inhibiteur direct, réversible, et hautement sélectif du site actif du facteur Xa libre et lié au caillot. Il ne nécessite pas d antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique ; il inhibe également l activité de la prothrombinase. Les anticoagulants encore en développement sont en majorité des substances anti Xa ou antithrombine. Aucune surveillance biologique n est recommandée chez les malades traités. Des tests de coagulation, simples et reproductibles, seront prochainement disponibles. Les nouveaux antithrombotiques oraux présentent de nombreux avantages potentiels : voie orale, sélectifs, délai d'action rapide, pas de surveillance nécessaire en routine, pas d interactions médicamenteuses ou alimentaires notables, demi-vie courte. Tous ces points forts devraient induire une observance très améliorée. Celle-ci cependant n est pas garantie du fait notamment de la nécessité d une éducation à ces nouveaux traitements, ainsi que de l absence de suivi biologique qui permettait aux prescripteurs de Warfarine de contrôler, outre l observance, l efficacité et la sécurité du traitement. S ils semblent donc prometteurs et plus pratiques, ils seraient cependant probablement d efficacité et de tolérance similaires à un traitement par Warfarine bien géré. Leur coût élevé reste un problème important. En conclusion, les données d efficacité doivent encore être consolidées et celles de tolérance à long terme (hépatique, risque de saignement) complétées. Des études comparatives et de grande envergure restent aussi à mener afin de positionner ces antithrombotiques les uns par rapport aux autres. Mots clés : antithrombotique, antivitamine K, apixaban, dabigatran, fondaparinux, héparine, héparinoïde, idraparinux, maladie thrombo-embolique, rivaroxaban. Oral antithrombotics: Dabigatran, Rivaroxabn and Apixaban. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6 Venous thromboembolism is a multifactorial disease with severe complications. The conventional antithrombotic drugs are: - Oral anticoagulants, used as a reference for many years in the prevention of thrombosis, but their use is associated with an important iatrogenic; - Heparins: unfractionated heparin and low molecular weight heparin; - Heparinoids: danaparoid; - The indirect factor Xa inhibitors: Fondaparinux sodium and Idraparinux. The constraints imposed by these treatments justified the search for new antithrombotics which could be administered orally. The three drugs - Dabigatran, Rivaroxaban and Apixaban - have recently obtained a marketing authorization in the prevention of venous thromboembolic events in adult patients receiving a programmed surgery in the hip or knee. Dabigatran is a powerful direct inhibitor of thrombin. It will soon be licensed for the prevention of embolic events in atrial fibrillation. Rivaroxaban is a selective direct inhibitor of factor Xa; it indirectly inhibits thrombin generation and self-amplification; no effect on platelets was demonstrated. Apixaban is a direct inhibitor, reversible and highly selective, of factor Xa active site. It does not require antithrombin III; it also inhibits the activity of prothrombinase. No biological monitoring is recommended in treated patients. The new oral antithrombotic drugs have many potential benefits: oral, selective, rapid onset of action, not required for routine monitoring, no interactions with drugs or food, short half-life. All of these strengths should lead to a much improved compliance. This however is not guaranteed due in particular to the need for education in these new treatments, as well as the lack of biological monitoring that allowed prescribers to monitor efficiency and safety warfarin treatment, in addition to compliance. If they seem so promising and convenient, they would probably, however, have efficacy and tolerance similar to treatment with Warfarin well managed. Their high cost remains a significant problem. In conclusion, the efficacy data have yet to be consolidated with those of long-term safety (hepatic, risk of bleeding). Large comparative studies are also to be conducted to position these antithrombotic against each other. Key words: antithrombotic, anticoagulant, apixaban, dabigatran, fondaparinux, heparin, heparinoid, idraparinux, rivaroxaban, venous thromboembolism. -6-

7 Nouveaux antithrombotiques oraux : Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban Solène MANIN 1, Caroline BRUNET 1, Anne-Laure FLAUGERE 1, Albert DARQUE 1, Laurence CAMOIN 2 et la participation du comité de rédaction 1 Service Pharmacie, CHU Conception, Marseille 2 Laboratoire d hémostase, CHU Conception, Marseille. Remerciements : Joseph EMMERICH (Paris), Isabelle GOUIN-THIBAULT (Ivry sur Seine), Patrick JEGO (Rennes), Marc SAMAMA (Paris). 1. Introduction En bref Les contraintes imposées par les traitements antithrombotiques conventionnels (héparines, antivitamines K) ont justifié la recherche de nouveaux antithrombotiques. Les accidents iatrogènes liés aux AVK sont la première cause d hospitalisation pour effets indésirables médicamenteux en France. Le XXI ème siècle a vu le développement de nouveaux médicaments spécifiquement dirigés contre un facteur de la coagulation. L administration par voie orale de certains de ces médicaments sélectifs devrait améliorer le confort des malades et entraîner une réduction de l iatrogénie. Les médicaments récemment approuvés sont le Dabigatran, inhibiteur direct et sélectif de la thrombine, ainsi que le Rivaroxaban et l Apixaban, tous deux inhibiteurs directs et sélectifs du facteur X activé. Ces trois médicaments ont récemment obtenu une AMM dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les malades adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou. Les contraintes imposées par les traitements antithrombotiques conventionnels, les héparines et les antivitamines K (AVK) - Warfarine COUMADINE, Acénocoumarol SINTROM, Fluindione PREVISCAN - ont justifié la recherche de nouveaux antithrombotiques. En effet, la iatrogénie médicamenteuse due aux AVK, ainsi que la contrainte d'une administration parentérale associée aux risques de Thrombopénie Induite par Héparine (TIH), sont des limitations bien connues à ces traitements. Le problème majeur commun à ces deux classes médicamenteuses, reste une fenêtre thérapeutique étroite entre prévention des thromboses et augmentation des hémorragies, notamment chez les sujets âgés. Les accidents iatrogènes dus aux AVK sont la première cause d hospitalisation pour effets indésirables médicamenteux en France. Au cours d'un traitement de longue durée par AVK bien équilibré (2 < INR < 3), le risque de récidive thromboembolique est faible, voire nul, tandis que l'incidence d un saignement grave est estimée à 3% par an ( hospitalisations par an). Ceux-ci sont mortels une fois sur cinq (incidence annuelle d'une complication hémorragique mortelle = 0,6% par an) [1]. Cette mortalité reste malheureusement stable au fil des années, et lorsque les malades ne décèdent pas, ils peuvent survivre avec des lourdes séquelles neurologiques (hématome intracrânien) ou une limitation de la marche (hématome du psoas chez une personne âgée) En comparant la létalité d une récidive thromboembolique et d une hémorragie grave, on peut estimer que la fréquence d un décès occasionné par un saignement grave induit par AVK est en moyenne : - 2 fois plus élevée que la fréquence d un décès lié à une embolie pulmonaire ; - 4 fois plus élevée que celle d un décès lié à une récidive avec la présentation clinique d une Thrombose Veineuse Profonde (TVP). Compte tenu de ce risque de saignement grave, le risque annuel de Maladie ThromboEmbolique Veineuse (MTEV) récidivante devrait être au moins de 6 % au décours d une embolie pulmonaire initiale, et d au moins 12% au décours d une TVP initiale, pour justifier la poursuite d un traitement par AVK au long cours chez un malade [1]. La fréquence de ces accidents hémorragiques dépend : - du terrain (âge 65ans), - de la pathologie associée (antécédent d hémorragie digestive, AVC, alcoolisme chronique, diabète), - des interactions médicamenteuses (antiplaquettaires ), - de l intensité du traitement (INR), - de la durée du traitement [1]. En ce qui concerne l héparinothérapie, au cours d un traitement curatif, la fréquence des accidents hémorragiques graves est d environ 2% avec les HNF [2]. Le risque hémorragique est majoré en cas de non-respect des modalités thérapeutiques recommandées. Le terrain joue également un rôle important : les situations chirurgicales, l association à d autres antithrombotiques, les malades de plus de 70 ans et/ou avec une insuffisance rénale sont des facteurs de risque [3]. L'événement particulièrement redouté lors d'un traitement par héparine est la TIH. Cette complication est due à la formation d'autoanticorps antipf4/héparine, et peut induire des conséquences graves, notamment des thromboses artérielles, plus rarement veineuses. Chez les malades traités par héparine non fractionnée (HNF), la fréquence de la TIH varie de 3 % en milieu chirurgical (jusqu à 5 % en chirurgie cardiaque et orthopédique) à 1 % en milieu médical. Chez les malades traités par héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la survenue de la TIH est possible, mais plus rare et inférieure à 1% [4]. -7- Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

8 Le XXI ème siècle a vu le développement de nouveaux médicaments spécifiquement dirigés contre un facteur de la coagulation. L administration par voie orale de certains de ces médicaments sélectifs devrait améliorer le confort des malades et permettre une réduction de l iatrogénie. La mise à disposition voici quelques années du Fondaparinux, inhibiteur du facteur Xa administré par voie sous-cutanée, a été rapidement suivie par le développement de l Idraparinux, et de sa nouvelle forme biotinylée. Le développement de l Idraparinux a été arrêté en raison de complications hémorragiques. Concernant les nouveaux antithrombotiques oraux qui font l objet de cet article, les médicaments récemment approuvés pour commercialisation sont le Dabigatran, qui est un inhibiteur direct et sélectif de la thrombine, ainsi que le Rivaroxaban et l Apixaban, tous deux inhibiteurs directs du facteur X. Ces trois médicaments ont récemment obtenu une AMM dans la prévention des Événements Thromboemboliques Veineux (ETEV) chez les malades adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou. Mais les perspectives d utilisation de ces trois nouveaux antithrombotiques, ainsi que des prochains encore au stade d essais cliniques, sont plus larges que cette seule indication. La question aujourd hui posée est de savoir si, à plus long terme et dans les traitements au long cours, ces nouveaux antithrombotiques oraux pourront remplacer les AVK. L article de ce Dossier du CNHIM vise à évaluer l intérêt de ces nouveaux antithrombotiques oraux en regard des traitements conventionnels sur la base de données physiopathologiques, pharmacologiques et cliniques. Les aspects pharmacoéconomiques, essentiels dans ce type de pathologies, n ont pu être traités de façon approfondie du fait du manque de données disponibles. 2. Maladie thromboembolique : aspects physiopathologiques 2.1. Rappels physiologiques : Hémostase [5, 6, 7, 8, 9] En bref L'hémostase est le processus physiologique destiné à colmater une brèche vasculaire. L hémostase primaire est le processus initial de l hémostase : ensemble des événements survenant immédiatement après une brèche vasculaire. Elle est constituée de 4 étapes : adhésion, activation, sécrétion et agrégation qui permettent une réponse rapide et adaptée à toute agression vasculaire. La coagulation correspond à une cascade de réactions enzymatiques induisant la formation d un réseau de fibrine enserrant le clou plaquettaire sur la brèche vasculaire. Plusieurs systèmes de régulation interviennent de façon à ce que la formation du caillot soit rapide, localisée et limitée, pour permettre la cicatrisation sans obstruer la lumière vasculaire. L'hémostase est le processus physiologique destiné à colmater une brèche vasculaire. Il se traduit par la formation rapide d'un caillot constitué de plaquettes agrégées entre elles, enserrées dans un réseau de fibrine. Lorsque le vaisseau est intact, le sang reste fluide car il est au contact de la monocouche de cellules endothéliales qui, par ses fonctions régulatrices, protège de la thrombose Hémostase primaire Définition L hémostase primaire est le processus initial de l hémostase ; ce terme désigne l ensemble des événements survenant immédiatement après une brèche vasculaire. L exposition du sous-endothélium fortement thrombogène à la circulation plasmatique entraîne une activation plaquettaire immédiate aboutissant à la formation d un thrombus essentiellement plaquettaire, ou thrombus blanc (Cf. Tableau I). Ces différentes étapes sont en fait simultanées, étroitement régulées et intriquées, avec la formation de fibrine par la coagulation plasmatique, permettant une réponse rapide et adaptée à toute agression vasculaire La coagulation plasmatique Ce processus correspond à une cascade de réactions enzymatiques induisant la formation d un réseau de fibrine enserrant le clou plaquettaire sur la brèche vasculaire ; c est le caillot sanguin. La coagulation est activée principalement par le facteur tissulaire présent dans l adventice du vaisseau lésé, c est la voie exogène de la coagulation. A côté de cette voie, l activation par le système contact (via la prékallicréine, son cofacteur le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), le facteur XII et XI) sur une surface électronégative telle que le sousendothélium, définit la voie endogène. Différents facteurs entrent en jeu : - Facteurs plasmatiques : sérine protéase synthétisées majoritairement par le foie (Cf. Tableau II). Quatre de ces facteurs - facteurs II, VII, IX, X, (ou PPSB) - ont une spécificité commune, leur synthèse est dépendante de la vitamine K. Ce sont les facteurs cibles des AVK. Tableau I. Étapes de l hémostase primaire, d après [7]. Adhésion Activation Sécrétion Agrégation Plaquettes / sous-endothélium par éléments thrombogènes (collagène ) et facteur Von Willebrand. Activation plaquettaire due à l adhésion et amplifiée par thromboxane A. Sécrétion granulaire concomitante module l'activation plaquettaire dans le caillot. Fibrinogène se fixe aux récepteurs plaquettaires, définissant l'agrégat plaquettaire. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

9 Tableau II. Facteurs de coagulation, d après [7]. Nom usuel Fibrinogène Nomenclature internationale I Lieu de synthèse Fonction Forme active Hépatocyte Mégacaryocyte Précurseur de la fibrine Zymogène Prothrombine II* Hépatocyte Zymogène Fibrine IIa thrombine Proaccélérine V Hépatocyte Mégacaryocyte Cofacteur Va accélérine Proconvertine VII* Hépatocyte Zymogène VIIa convertine Anti-hémophilique A VIII Endothélium++ Hépatocyte Zymogène VIIIa Anti-hémophilique B IX* Hépatocyte Zymogène IXa Stuart X* Hépatocyte Zymogène Xa Rosenthal XI Hépatocyte Zymogène XIa Hageman XII Hépatocyte Zymogène XIIa Stabilisant de la fibrine XIII Hépatocyte Zymogène XIIIa Fletcher Prékallicréine Hépatocyte Zymogène Kallicréine Fitzgerald KHPM Hépatocyte Cofacteur - * facteurs dont la synthèse est vitamine K dépendante. KHPM : kininogène de haut poids moléculaire. - Facteur tissulaire (FT) : glycoprotéine transmembranaire présente dans tous les tissus. - Phospholipides membranaires (PL) : supports les plus favorables à l activation des facteurs de coagulation, on les retrouve à la surface des plaquettes et sur la paroi d un endothélium altéré. - Ions calcium Ca 2+. La coagulation comprend quatre étapes (Cf. Figure 1) : - Initiation de la voie endogène par la phase contact (rôle mineur). - Initiation de la voie exogène par le FT, en présence d ions calcium, qui active le facteur VII. - Ces deux voies ont pour même finalité d engendrer une cascade d activation enzymatique des facteurs clés : IX, X et II. - La thrombine ainsi activée (IIa) clive le fibrinogène en fibrine pour induire la formation du caillot de fibrine Régulation de la coagulation Plusieurs systèmes de régulation interviennent de façon à ce que la formation du caillot soit rapide, localisée et limitée, pour permettre la cicatrisation sans obstruer la lumière vasculaire. Lors de l initiation Le TFPI ou «Tissue Factor Pathway Inhibitor» inactive le FXa et le FT lorsqu ils sont présents en faible quantité. Cette protéine intervient précocement dans le but de prévenir un déclenchement intempestif des réactions de coagulation suite à une petite blessure ne nécessitant pas la mise en place du processus complexe de coagulation. A distance de la brèche (Cf. Tableau III) Le processus de coagulation doit rester localisé à l endroit lésé pour éviter toute thrombose. Tout d abord un phénomène mécanique simple va permettre de limiter l extension de la coagulation : la dilution. De plus, les propriétés antithrombotiques de l endothélium sain en aval de la lésion sont sollicitées, et mettent en œuvre différents facteurs inhibiteurs de la coagulation. -9- Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

10 A : Apixaban ; Ca : ion calcium ; D : Dabigatran ; FT : facteur tissulaire ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée ; KHPM. : Kininogène de haut poids moléculaire ; PL : phospholipide ; R : Rivaroxaban. Figure 1. Place de la thrombine dans la coagulation et cibles des antithrombotiques, d après [7]. Tableau III. Régulation de la coagulation à distance de la brèche, d après [7]. Dilution Antithrombine Thrombine en excès (TE) Le flux sanguin dilue les facteurs. La stase est un facteur majeur de risque thrombotique Le complexe antithrombine sulfate d héparane aux propriétés antithrombotiques inactive directement la thrombine, les facteurs IXa et Xa. * Liaison TE/PAR (Récepteur Activable par les Protéases) Production de prostacyclines et de NO (protoxyde d azote), puissants inhibiteurs de l activation plaquettaire. *TE / thrombomoduline Activation de la protéine C. Système protéine C/protéine S En présence de calcium, de phospholipides et de son cofacteur la protéine S, la protéine C activée dégrade par protéolyse les facteurs Va et VIIIa. PAR : Récepteur Activable par les Protéases ; TE : thrombine en excès. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

11 2.2. Physiopathologie de la maladie thromboembolique Maladie thromboembolique veineuse En bref La maladie thrombo-embolique veineuse est une pathologie plurifactorielle aux complications sévères. Les conditions responsables de la thrombogenèse veineuse sont connues depuis la célèbre triade de Virchow associant la stase sanguine, la lésion de la paroi endothéliale et l'altération de l'équilibre hémostatique. Il est essentiel d identifier et d évaluer le risque thrombotique propre à chaque contexte et relatif à un malade donné de façon à définir la stratégie prophylactique assurant le meilleur rapport bénéfice/risque. La connaissance des facteurs de risque autorise une optimisation de la prise en charge des malades et de la prévention des thromboses veineuses, en permettant une véritable stratification du risque thrombotique. La maladie thromboembolique veineuse est une pathologie plurifactorielle aux complications sévères comme l'embolie pulmonaire, mettant en jeu le pronostic vital [10] Mécanisme de la thrombose veineuse et facteurs de risque associés [10, 11] Les conditions responsables de la thrombogenèse veineuse sont connues depuis la célèbre triade de Virchow associant la stase sanguine, la lésion de la paroi endothéliale et l'altération de l'équilibre hémostatique [12]. Les événements qui sont à l origine de l un de ces 3 phénomènes représentent des facteurs de risque thrombogène. La stase sanguine est un élément prépondérant de la thrombogenèse veineuse en favorisant d'une part l'accumulation des différents fac- teurs procoagulants et en limitant d'autre part, l'élimination des facteurs activés. Le ralentissement du flux peut être dû à différents facteurs [13] : - immobilisation (alitement prolongé, paralysie des membres etc.), - déshydratation : cause d hémoconcentration des facteurs procoagulants, - hyperviscosité sanguine (polyglobulie, hyperleucocytose, leucémie, myélome, Waldenstrom etc.), - insuffisance cardiaque décompensée, - compression extrinsèque (hématome, kyste, tumeur...), - dilatations veineuses ou varices. La lésion de la paroi endothéliale, sécrétrice de facteurs procoagulants, peut avoir diverses origines [10, 11] : - traumatismes opératoires, - sclérothérapies, - cathéters veineux*, - sonde de stimulateur cardiaque, - pathologies inflammatoires, - injections multiples des toxicomanes, - antécédents de thrombose veineuse. * Les cathéters veineux : conséquences liées au terrain (inflammation, thrombophilie...), au matériau, à la durée prolongée du dispositif et au type de produits perfusés (chimiothérapie type bléomycine, microparticules des solutés de perfusion...). L altération de l équilibre hémostatique peut favoriser une hypercoagulabilité. - L hypercoagulabilité héréditaire ou thrombophilie familiale est liée à une génération accrue de thrombine en cas de déficit en inhibiteur physiologique (antithrombine (AT), protéine C (PC), protéine S (PS)), ou de mutations des facteurs de la coagulation : facteur II, facteur V (mutation de Leiden) [14, 15]. - L hypercoagulabilité acquise est due à une affection sous-jacente à risque thromboembolique. Les facteurs propres au sujet et à son terrain sont à considérer : âge, cancer, hémopathie, chirurgie et traumatismes, immobilité prolongée, contraception orale estroprogestative, grossesse et post-partum, thromboses veineuse médicamenteuses, ainsi que d autres causes plus rares. Le syndrome des antiphospholipides représente la principale étiologie de thrombophilie acquise, associée à des événements thrombotiques veineux et/ou artériels Évaluation du risque thrombotique Il est essentiel d identifier et d évaluer le risque thrombotique propre à chaque contexte et relatif à un malade donné de façon à définir la stratégie prophylactique assurant le meilleur rapport bénéfice (antithrombotique) / risque (hémorragique). La connaissance des facteurs de risque autorise une optimisation de la prise en charge des malades et de la prévention des thromboses veineuses, en permettant une véritable stratification du risque thrombotique. En pratique, la hiérarchie du risque thrombotique et l'importance spécifique de chaque facteur dans un contexte donné restent difficiles à définir Le niveau de risque est défini par les recommandations de l ACCP sur les antithrombotiques parues en 2008 dans Chest (Cf. Tableau IV) afin de choisir un schéma de prévention antithrombotique adapté au contexte et tenter de standardiser cette prise en charge [10]. Le risque thrombotique chez le malade en service de médecine a fait l objet d une étude de grande envergure : MEDENOX. Leurs facteurs de risque sont présentés dans le Tableau V Principales situations nécessitant une prise en charge par antithrombotiques Cf. Tableau VI Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

12 Tableau IV. Stratification du risque thromboembolique et thromboprophylaxie, d après [16]. Risque faible Risque modéré Risque élevé TVP Distale <10% <10%-40% <40% 80% TVP Proximale <1% <1%-10% <10% 30% EP Fatale <0,1% <0,1-1% <1% Risque de TVP asymptomatique sans thromboprophylaxie Contexte Thromboprophylaxie proposée <10% 10-40% 40-80% Chirurgie mineure chez les malades mobiles. Malades médicaux complètement mobiles. Aucune thromboprophylaxie spécifique. Mobilisation précoce et intense. Chirurgie générale, gynécologie ou urologie. Malades médicaux alités. Risque modéré TEV associé à un haut risque hémorragique. HBPM aux doses recommandées, HNF ou Fondaparinux. Thromboprophylaxie mécanique*. Arthroplastie de la hanche ou du genou, chirurgie de fracture de hanche, trauma majeur, atteinte de la moelle épinière. Haut risque TEV associé à un haut risque hémorragique. HBPM aux doses recommandées, Fondaparinux ou AVK (INR 2-3). Thromboprophylaxie mécanique*. * La thromboprophylaxie mécanique inclut la compression pneumatique intermittente, la pompe veineuse plantaire, bas de contention. AVK : anti-vitamine K ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée ; INR : International Normalized Ratio ; TEV : thromboembolie veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde. Tableau V. Facteurs de risques de thrombose veineuse chez les malades médicaux, d après [17]. Facteurs inhérents au malade Âge Avancé (particulièrement si > 80 ans) Antécédents de MTEV Immobilité récente Maladies inflammatoires de l intestin Thrombose veineuse superficielle Exposition à des facteurs de risque (lié à la situation clinique) Insuffisance cardiaque, NYHA classe III ou IV Insuffisance respiratoire sévère Cancer Thérapie anticancéreuse : Chimiothérapie, radiothérapie, traitement hormonal, chirurgie curative, mise en place de cathéter veineux central AVC avec déficit des membres inférieurs Maladie infectieuse aiguë (pneumonie, sepsis) Traumatisme AVC : accident vasculaire cérébral ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; NYHA : New York Heart Association. Tableau VI. Récapitulatif des principales situations nécessitant une prise en charge par antithrombotiques, d après [1]. En situation aiguë En prophylaxie TVP (proximale, distale) TVP et cancer Embolie pulmonaire Prophylaxie secondaire : MTEV récidivante Prophylaxie primaire : - Thrombose et affections médicales aiguë - MTEV et AVC - Thrombose sur cathéter en cancérologie - En péri opératoire - En cas de traumatisme sévère AVC : accident vasculaire cérébral ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

13 a) En aigu : lors d une thrombose veineuse pathologique La thrombose veineuse profonde (TVP) [1] Épidémiologie La thrombose veineuse profonde (TVP) est fréquente en cas d affection médicale et d'intervention chirurgicale. En France, l'incidence des TVP des membres inférieurs est estimée à par an (2 pour 1000 habitants). Physiopathologie Le point de départ du thrombus est le plus souvent distal et se situe dans des zones de ralentissement du flux (veines soléaires, valvules, abouchement de collatérales). Il évolue vers une aggravation de l'obstruction et/ou une extension avec une migration embolique possible [18]. Sa complication la plus redoutée est l'embolie pulmonaire- Signes cliniques et diagnostic Les signes cliniques évocateurs sont la douleur, la rougeur, l œdème et l hyperthermie cutanée. Les données cliniques sont peu sensibles et peu spécifiques. Un diagnostic de certitude est nécessaire, par écho doppler veineux, ou exceptionnellement par phlébographie. Objectif de la prise en charge L objectif est de prévenir les complications suivantes : migration et extension du thrombus, récidives précoces et tardives de TVP, embolie pulmonaire, syndrome postphlébitique et hypertension artérielle pulmonaire chronique. Deux types de TVP sont décrites : les thromboses proximales (poplitées ou sus-poplitées) et les thromboses distales (infra-poplitées touchant le tronc veineux tibiopéronier, les veines jambières ou musculaires). TVP Proximale Dans près de 50% des cas, une TVP proximale sans signe patent d EP a déjà embolisé si on réalise des tests morphologiques comme une scintigraphie De plus, en l absence de traitement antithrombotique, le risque de récidive d événement thromboembolique dans les suites d une TVP proximale sans embolie pulmonaire est d environ 20% [19]. Le traitement des TVP proximales repose donc sur un traitement antithrombotique à dose curative. Les HNF, les HBPM ou le Fondaparinux sont recommandés pour réduire le risque de récidive des événements thromboemboliques veineux. Les HBPM et le Fondaparinux sont préférés aux HNF compte tenu d une plus grande commodité d emploi, de l absence d adaptation des doses à des tests d hémostase, et d une réduction du risque de thrombopénie induite (sous HBPM et surtout sous Fondaparinux) [1]. L HNF peut être utilisée indifféremment par voie sous-cutanée ou intraveineuse continue, selon une posologie adaptée au poids corporel; puis adaptée à un test d hémostase (temps de céphaline activée (TCA) ou par la mesure de l activité antifacteur X activé). Elle est à ce jour le traitement recommandé chez les malades insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) et pour les malades instables ou susceptibles de subir des interventions nécessitant un arrêt temporaire du traitement. Le relais par les AVK est recommandé dès confirmation du diagnostic et peut s initier le premier jour de traitement parentéral. L arrêt des HNF, HBPM ou du Fondaparinux est possible si deux INR > 2 sont consécutifs à 24 heures d intervalle. La dose visera à obtenir un INR cible de 2,5 (intervalle 2 à 3) en privilégiant les molécules à demi-vie longue (Warfarine) Il est exceptionnel de pouvoir obtenir la cible INR et d arrêter les héparines en quelques jours. L utilisation des thrombolytiques n est pas recommandée en première intention à la phase aiguë. Ils peuvent être utilisés en cas de syndrome obstructif sévère ou phlegmentia caerulea dolens en situation de sauvetage de membre. La compression élastique, avec le port de chaussettes ou bas de contention veineuse élastique délivrant 20 à 40 mm Hg à la cheville (au minimum classe 2 française), est recommandée dès que possible après le diagnostic de TVP et l instauration du traitement antithrombotique, pour une durée minimale de 2 ans (ou plus s il persiste des symptômes). Les bas de contention ont un effet antalgique à court terme, et réduisent une «grosse jambe» en phase aiguë. À long terme, ils préviennent le syndrome post-thrombotique. Une mobilisation précoce (lever) est recommandée et le traitement peut s effectuer en ambulatoire. La Lépirudine, le Danaparoïde, sont approuvés par les autorités de tutelle. Ceci concerne la prise en charge de TVP proximale en phase aiguë, et sont réservées en cas de Thrombopénie induite par héparine (TIH). Ces situations ne rentrent pas dans le cadre des recommandations 2009 de thromboembolie TVP Distales Les TVP distales représentent environ 50% de l'ensemble des TVP [20, 21]. Elles doivent être confirmées par un écho doppler car il n est pas rare que s y associe une thrombose d une veine perforante ou d une veine profonde. Cependant les questions de leur potentiel thromboembolique et du risque de maladie post-phlébitique restent débattues. En l absence de consensus leur recherche et leur traitement varie selon les pays [22]. Un traitement antithrombotique à dose curative est suggéré si une TVP distale symptomatique isolée est confirmée objectivement. Une HBPM ou le Fondaparinux peuvent être préférés à une HNF lors de la phase initiale, essentiellement par extrapolation des données issues du traitement des TVP proximales. La compression élastique, selon les mêmes modalités que celle de la TVP proximale, est suggérée dès lors qu il s agit de TVP étendues des veines tibiales postérieures ou fibulaires. Bien qu il n existe pas de données spécifiques, cette prise en charge découle d un accord professionnel. Une mobilisation précoce (lever) est recommandée dès qu elle est possible. Thrombose veineuse superficielle (TVS) [1] Chez les malades présentant une TVS, l incidence des événements thromboemboliques (TVP-EP) sans traitement varie de 0 à 14% [23, 24, 25, 26], avec une incidence pondérée estimée à 6,2% ± 1,4%. Dans ce contexte : - les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) administrés par voie générale ne sont pas recommandés en première intention (et n ont qu un effet antalgique par voie lo Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

14 cale) pour prévenir les complications thromboemboliques des TVS ; - les antithrombotiques à dose curative de la MTEV ne sont pas recommandés en première intention pour le traitement des TVS ; - la chirurgie n est pas recommandée en première intention dans le traitement des TVS n atteignant pas la jonction grandes saphènes / veines fémorales. - la prescription d une compression veineuse, de préférence par bandage (en compression élastique ou inélastique selon la clinique et les préférences du praticien), est recommandée à la phase aiguë d une thrombose veineuse superficielle d un membre en l absence de contre-indication. Les TVS étendues à la jonction grande saphène / veines fémorales peuvent nécessiter un traitement antithrombotique à dose curative de la MTEV, ou un traitement chirurgical. Les HBPM à dose prophylactique de la MTEV sont suggérées dans le traitement des TVS pour prévenir le risque de complications thromboemboliques. Une étude a été publiée en 2010, démontrant l efficacité et la tolérance d un traitement par Fondaparinux 2,5 mg en par jour, pendant 45 jours chez les malades souffrant de TVS symptomatiques [27]. Il est donc désormais recommandé d utiliser ce traitement en plus des traitements symptomatiques [28]. TVP et cancer Épidémiologie Les cancers réputés les plus thrombogènes sont les adénocarcinomes du pancréas, de l'estomac, du côlon, de la vessie et de l'ovaire [10]. Physiopathologie L association entre les pathologies cancéreuses et le risque de thrombose a été établie dès 1865 par Trousseau. Le syndrome de Trousseau est caractérisé par des événements thrombotiques inexpliqués se manifestant au cours d'affections malignes viscérales ou apparaissant avec une tumeur [29]. Plusieurs mécanismes pourraient concourir à ces événements : - la sécrétion paranéoplasique de substances procoagulantes (facteur tissulaire), la génération de thrombine augmentée, - la compression vasculaire extrinsèque par la tumeur ou une adénopathie et/ou la réaction systémique pro-inflammatoire, satellite du processus néoplasique, - les traitements agressifs (chimiothérapie cytolytique, chirurgie extensive, radiothérapie ), - la mobilité réduite des malades [10]. Objectif de la prise en charge [30] Le traitement de la MTEV par AVK en présence d un cancer évolutif est moins efficace et moins bien toléré que chez les malades indemnes de cancer. En traitement initial (jusqu à 10 jours), tous les médicaments ayant l AMM peuvent être utilisées (HBPM, HNF, pentasaccharides, Danaparoïde). Au-delà des dix premiers jours, le traitement de la MTEV doit reposer sur l utilisation d HBPM à visée curative pendant une durée optimale de 6 mois, et à défaut de 3 mois minimum. Ce traitement a été validé dans la littérature aux posologies suivantes : - Daltéparine : 200 UI/kg, 1/jour pendant 1 mois puis 150 UI/kg 1/jour ; - Enoxaparine : 150 UI/kg, 1/jour ; - Tinzaparine : 175 UI/kg, 1/jour. Seule la Daltéparine a eu l AMM en France dans cette indication mais les praticiens utilisent plutôt la Tinzaparine car elle présente un dosage adapté au schéma thérapeutique préconisé. Une enquête clinique carcinologique élargie est recommandée suite à la survenue d'une TVP [10], mais son exigence ne semble pas démontrée car un tel bilan permet de découvrir des cancers plus précocement mais n a aucun effet sur la survie des malades. Il est cependant capital de maintenir une surveillance clinique importante, notamment dans les six premiers mois. Au-delà, le risque de voir apparaître un cancer rejoint celui de la population générale. En cas d insuffisance rénale sévère, le traitement doit reposer sur l utilisation d HNF avec relais précoce (possible dès J1) par AVK au moins 3 mois. En cas d embolie pulmonaire grave (défaillance hémodynamique), les indications et les modalités de la thrombolyse sont les mêmes que chez le malade non cancéreux. En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant ou en cas de récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en place d un filtre cave doit être envisagée. Embolie pulmonaire [1] Épidémiologie Elle est le plus souvent la conséquence d'une thrombose veineuse profonde : 70% des porteurs d'ep ont une TVP. Dans 20% des cas, aucune cause ni circonstance favorisante n'est retrouvée. En France, l'incidence des embolies pulmonaires est évaluée à par an (1 pour habitants). D'après les données des études de cohortes prospectives, la mortalité par embolie pulmonaire varie de 7 à 11%. Physiopathologie [31] L'EP est une urgence médicale mettant en jeu le pronostic vital. * Conséquences circulatoires L'atteinte circulatoire, principal facteur de gravité de l'ep, est une hypertension artérielle pulmonaire précapillaire (HTAP). Les modifications hémodynamiques sont le reflet de l'importance de l'obstruction vasculaire pulmonaire provoquée par l'ep chez les malades sans antécédents cardio-pulmonaires. - Une obstruction d'au moins 30% va entraîner une augmentation modérée de la Pression Artérielle Pulmonaire (PAP) et l'htap. - Les conséquences sont significatives à partir de 50% d obstruction : en effet, jusque là, des phénomènes compensatoires permettent de conserver un débit cardiaque normal (distension des gros vaisseaux, recrutement des petits vaisseaux etc.). - Pour les obstructions supérieures à 60%, la post-charge du ventricule droit augmente de façon abrupte ainsi que ses pressions de remplissage. Le fonctionnement cardiaque se détériore suite à un déséquilibre hémodynamique et peut aboutir à un état de choc ou au décès. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

15 * Conséquences respiratoires Elles découlent des perturbations de l'équilibre ventilation/perfusion. L'étude des gaz du sang montre habituellement une hypoxie et une hypocapnie. À long terme, une HTAP peut s'installer dans le cadre d'un cœur pulmonaire chronique post embolique (insuffisance cardiaque droite liée à la migration répétée d'emboles parfois passés inaperçus). Signes cliniques et diagnostic L'EP est suspectée, dans 90% des cas, en présence de signes cardiopulmonaires (douleur thoracique, dyspnée de survenue brutale, tachycardie, plus rarement hémoptysie), associés à une situation ou un terrain à risque, conduisant à une probabilité diagnostique d'ep. Objectif de la prise en charge L objectif est de restaurer le flux dans les vaisseaux pulmonaires occlus, de diminuer le retentissement hémodynamique et les complications, ainsi que de prévenir une récidive des emboles. Tout malade à forte probabilité d'ep doit être hospitalisé pour exploration. Le traitement sera initié avant confirmation diagnostique en cas de probabilité diagnostique élevée d'ep. Le traitement initial de l embolie pulmonaire non grave repose, comme celui de la TVP, sur les héparines ou le Fondaparinux, avec relais précoce par AVK. Les HBPM et le Fondaparinux sont préférés à l HNF. Une mobilisation précoce est recommandée. Un traitement fibrinolytique en phase aigue est recommandé chez les malades atteints d embolie pulmonaire avec état de choc, en l absence de contre-indication de type hémorragique. b) En prophylaxie secondaire Prévention de la MTEV récidivante [1] Épidémiologie Le risque de récidive est une fois et demi plus élevé chez les malades ayant développé un deuxième épisode de TVP comparé à ceux ayant développé un premier épisode [32]. Dans la pratique médicale, la pré- sence d un antécédent de MTEV est considérée comme un facteur de risque important de MTEV récidivante. Objectif de la prise en charge La poursuite d un traitement antithrombotique en prophylaxie secondaire, suite à une TVP ou une EP, repose sur l évaluation de la balance bénéfice/risque, avec analyse du risque de récidive de MTEV lorsque l anticoagulation est interrompue, et du risque hémorragique induit par le traitement antithrombotique [33]. Quel que soit le contexte clinique, une durée minimale de 3 mois de traitement anticoagulant en cas de TVP proximale et/ou d embolie pulmonaire est recommandée. Au delà de 3 mois, le contexte clinique de survenue de l événement thromboembolique veineux est le paramètre déterminant du risque de récidive thromboembolique et de la durée du traitement anticoagulant [1]. c) En prophylaxie primaire Les deux tiers des TVP sont asymptomatiques et l'embolie pulmonaire est le plus souvent silencieuse, soulignant ainsi l'importance d'une prophylaxie adéquate dans les contextes favorisants [18]. Prévention des thromboses en cas d affections médicales aiguës [1] Épidémiologie Compte tenu de l hétérogénéité des populations, il est difficile d estimer de façon globale le risque d événements thromboemboliques basal chez les malades présentant une affection médicale aiguë. Deux essais ont montré une incidence de 10 à 15% de thromboses sans prophylaxie [34, 35]. Ce risque est plus modéré que celui observé en milieu chirurgical, mais son incidence est suffisamment élevée pour justifier d une prophylaxie antithrombotique. Physiopathologie Lors d une affection médicale aiguë, le risque de thrombose est suspecté lors de l association de différents facteurs de risque favorisant la triade de Virchow : - malades âgés de plus de 40 ans, - malades hospitalisés, ou ayant une restriction de mobilité pour une durée > 3 jours, - malades présentant une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë, infection sévère, ou certaines affections inflammatoires associées à un facteur de risque de MTEV. Objectif de la prise en charge [1] Chez des malades de plus de 40 ans hospitalisés pour une durée prévue de plus de 3 jours en raison: - d une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë ou - d une infection sévère, d une affection rhumatologique inflammatoires aiguë, d une affection inflammatoire intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque de MTEV notamment : âge > 75 ans, cancer, antécédent thromboembolique veineux, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif. Un traitement par HNF ou par HBPM (seules Enoxaparine et Daltéparine ont l AMM dans cette indication), ou par Fondaparinux est recommandé pour réduire les événements thromboemboliques veineux symptomatiques ou non. Par extrapolation, une prophylaxie est proposée chez des malades ayant une affection médicale aiguë comme précédemment définie avec le même degré de sévérité, entraînant une restriction de mobilité de plus de 3 jours et non hospitalisés (Accord professionnel). Les HBPM et le Fondaparinux sont préférés à l HNF, compte tenu : - d une plus grande commodité d emploi (une injection par jour pour HBPM et Fondaparinux, absence de surveillance plaquettaire et absence de sur-risque pour le Fondaparinux), - d une réduction du risque hémorragique (HBPM), - d une réduction du risque de thrombopénie induite (avec HBPM et surtout avec Fondaparinux), - de l absence de risque hémorragique avec le Fondaparinux comparé au placebo dans ce contexte médical. La durée de prescription recommandée est de 7 à 14 jours. Le rapport bénéfice/risque d une prophylaxie prolongée (1 mois) est en cours d évaluation. Une prophylaxie médicamenteuse prolongée systématique ne peut donc pas être recommandée en l état actuel des connaissances. Au delà de 14 jours, la prophylaxie est suggérée en cas de persistance du risque de MTEV (Accord professionnel) Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

16 Une prophylaxie par compression veineuse élastique (classe 2 française, 15 à 20 mm Hg à la cheville) est suggérée dans tous les cas pour la même durée (7 à 14 jours), surtout en cas de contre-indication au traitement médicamenteux (Accord professionnel). Prévention de la MTEV en cas d accident vasculaire cérébral ischémique [1] Épidémiologie Plusieurs études ont permis d estimer l incidence des événements thromboemboliques chez les malades présentant un AVC ischémique. Dans des études plus récentes comportant un bras contrôle ou placebo, l incidence varie de 10 à 50% [36, 37, 38]. Objectif de la prise en charge L objectif est de réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire et thromboembolique veineux, chez les malades ayant un AVC ischémique. Il s agit en effet d une population à risque thromboembolique élevé, mais aussi à risque hémorragique élevé, pour laquelle le rapport bénéfice/risque des traitements antithrombotiques dans la prévention des événements thromboemboliques veineux doit être bien évalué. En phase aiguë, l aspirine est instaurée pour réduire le risque de morbimortalité cardiovasculaire, et est associée aux HNF ou aux HBPM à dose prophylactique pour réduire le risque de MTEV (en absence de risque hémorragique). La durée recommandée de l héparinothérapie est de 14 jours, au-delà, seul l antiagrégant plaquettaire est prescrit. Une prophylaxie par compression veineuse élastique (classe 2 française, 15 à 20 mm Hg à la cheville) est suggérée dans tous les cas, surtout en cas de contre-indication au traitement médicamenteux. Prévention des thromboses sur cathéter (chambres de perfusion) en cancérologie Épidémiologie L estimation de l incidence pondérée des thromboses sur cathéter sans traitement antithrombotique, chez les malades cancéreux est de 10,9% ± 10%. L incidence des embolies pulmonaires symptomatiques serait comprise entre 15 et 25% Physiopathologie Les principales causes invoquées sont l agression veineuse lors de la mise en place du cathéter, la position du cathéter et l état d hypercoagulabilité chez les malades cancéreux [1]. Objectif de la prise en charge Aucun traitement thromboprophylactique n est recommandé dans ce cas. L Institut National du cancer préconise de privilégier l insertion du cathéter veineux central du côté droit, le repérage échographique de la veine et la pose en milieu spécialisé [30]. En péri-opératoire, l exemple de la chirurgie orthopédique Épidémiologie [39] Le risque d évènements thromboemboliques (ETE) postopératoire précoce (14 jours) sans prophylaxie est élevé après une chirurgie de prothèse totale de hanche, de genou (PTH, PTG) et une fracture de la hanche (FH). Il est estimé à 50% (ETE asymptomatique) et entre 5 et 15% (ETE cliniques). Le risque d ETE postopératoire après prophylaxie courte (7 à 14 jours) reste élevé pendant encore 4 à 6 semaines après PTH et FH. Le risque d ETE symptomatique 4 à 6 semaines après PTG et après prophylaxie courte est plus modéré. Physiopathologie Les actes chirurgicaux favorisent la survenue de TVP et l'alitement associé aggrave la stase sanguine [10]. La chirurgie orthopédique, comme d autres types de chirurgie, est une situation particulièrement à risque (Cf.Tableau VII). Lors de FH, la survenue d une TVP se fait en post opératoire, d où une mortalité et morbidité supérieure quand le délai entre la fracture et l intervention est supérieure à 48heures. Lors de PTG, la TVP apparaît pendant l intervention. Elle est due au dysfonctionnement de la pompe veineuse du mollet. Lors de PTH, la TVP a un double mécanisme : la luxation pendant l intervention de la hanche provoque une agression directe sur la veine fémorale et une stase veineuse en amont. Objectif de la prise en charge [39] Les HBPM doivent être considérées comme le traitement prophylactique de référence après PTH, PTG et FH. Les HBPM et le Fondaparinux, sont des traitements prophylactiques de première intention en chirurgie de PTH et PTG. L HNF et les AVK ne doivent pas être utilisés en première intention après chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs. La Désirudine et le Danaparoïde représentent une thérapeutique de deuxième intention mais ne sont plus utilisés. Les moyens mécaniques représentent une alternative de premier choix en cas de risque hémorragique contre-indiquant un traitement antithrombotique médicamenteux. Enfin la contention élastique adaptée, du fait de l absence d interaction, représente un traitement adjuvant efficace aux traitements médicamenteux. Tableau VII. Accidents thromboemboliques survenant en dehors de toute prophylaxie, d après [10]. Prothèse totale de hanche ou du genou [15] Chirurgie générale [40,41] Chirurgie gynécologique et urologique [41] Incidence 40 à 70% 15 à 30% 30% (TVP proximale) TVP : thrombose veineuse profonde. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

17 Les durées de prophylaxie recommandées par HBPM sont de 42 jours postopératoires pour la PTH, et de 14 jours postopératoires pour la PTG. Au-delà du 14 ème jour, l HBPM n est pas recommandée, sauf chez des malades à risque TE surajouté. En ce qui concerne la FH, une durée de prophylaxie par Fondaparinux jusqu au 35ème jour postopératoire est recommandée. En cas de traumatisme sévère Épidémiologie [39] L estimation du risque TE chez le polytraumatisé a été faite sur des populations très hétérogènes et reste encore imprécise. Cependant lorsqu il s agit d un polytraumatisé grave, ce risque doit être considéré comme élevé. Physiopathologie [10] Les accidents thrombotiques seraient liés au passage systémique de matériel médullaire pro- coagulant, particulièrement riche en phospholipides, et aux lésions endothéliales, combinés à la stase sanguine. Les conjonctions de l'atteinte endothéliale, de la complexité des lésions osseuses, de l'immobilisation, de l'acte chirurgical éventuel et du syndrome inflammatoire contribuent à générer une hypercoagulabilité importante et à engendrer un contexte à très haut risque thrombotique. Objectif de la prise en charge [39] Les HBPM représentent le traitement de référence. En cas de risque hémorragique notable, les moyens mécaniques et notamment la compression pneumatique intermittente (si applicable) représentent une thérapeutique de première intention Maladie thromboembolique artérielle En bref Les thromboses artérielles et veineuses ont longtemps été considérées comme des entités physiopathologiques distinctes. La thrombose artérielle a longtemps été considérée comme résultant essentiellement d un phénomène d'activation plaquettaire, alors que la TV résulterait de l'activation du système de coagulation. Le phénomène d athérosclérose est le facteur prédominant dans la formation de la thrombose artérielle. Les thromboses artérielles (TA) et veineuses (TV) ont longtemps été considérées comme des entités physiopathologiques distinctes, en partie en raison de différences anatomiques évidentes, mais aussi par leurs présentations cliniques différentes. En particulier, la TA a longtemps été considérée comme résultant essentiellement d un phénomène d'activation plaquettaire, alors que la TV résulterait de l'activation du système de coagulation. Plusieurs études récentes ont montré, de façon constante, que les malades souffrant de TV présentent un risque plus élevé de complications thrombotiques artérielles que les individus témoins. Les deux complications vasculaires pourraient être simultanément déclenchées par des stimuli biologiques responsables de l'activation de la coagulation et des voies inflammatoires dans les artères et le système veineux. D autres études seront nécessaires pour clarifier la nature de cette association, évaluer son ampleur et ses implications dans la pratique clinique. De plus, nous pouvons constater l efficacité des antithrombotiques dans la prévention de l'embolie artérielle liée à la Fibrillation atriale [42], et dans la prévention et le traitement des maladies coronariennes [43] Mécanisme de la thrombose artérielle et facteurs de risque associés [44] Le phénomène d athérosclérose est le facteur prédominant dans la formation de la thrombose artérielle. Lors de «déséquilibres artériels», notamment dus à l exposition aux principaux facteurs de risque (hyperlipidémie, diabète, tabac et hypertension), la formation de la plaque artérioscléreuse se met en place. Ces plaques apparaissent dans des régions artérielles où les cisaillements sont perturbés (baisse de la pression et augmentation de la viscosité sanguine). Elles se situent au niveau des bifurcations, ou de minimes changements de calibre. Le flux sanguin étant ralenti, les leucocytes peuvent marginer puis entrer dans la paroi. Les monocytes / macrophages pénètrent dans la paroi et véhiculent une grande partie des lipoprotéines constituant la plaque. L hyperagrégation des hématies, consécutive aux facteurs de risque qui augmentent le fibrinogène, accentue les variations de pression à la paroi, ce qui active le dépôt des low density lipoprotein (LDL) et accélère la formation des plaques et leur extension. Il en est de même au cours du diabète, où s ajoute l effet des pics d hyperglycémie, de la viscosité de l HbA1C et des hématies glycatées. Au niveau des artères, le cisaillement assure la production du NO (oxyde nitrique), agent vasodilatateur et inhibiteur plaquettaire. Dans ces secteurs vasculaires, le déficit en NO et le flux bas permettent aux plaquettes de participer à la formation de la plaque Principales situations nécessitant une prise en charge par antithrombotiques Fibrillation atriale (FA) [45, 46] Épidémiologie La FA est le plus fréquent des troubles du rythme chez le sujet âgé, et sa prévalence est croissante avec l âge ; elle est associée à une morbimortalité importante [47]. Elle est responsable d un sixième de tous les AVC par embolie cérébrale et peut faire suite ou s associer à un flutter auriculaire commun ou atypique. Physiopathologie La FA résulte de la dépolarisation anarchique des cellules du myocarde auriculaire. Les conséquences hémodynamiques sont directement liées à la perte de la systole auriculaire qui provoque une baisse du débit cardiaque. En amont, l altération de la vidange ventriculaire a une double conséquence : - en aiguë : augmentation de la pression capillaire pulmonaire (œdème pulmonaire) - en chronique : la dilatation progressive du massif auriculaire dont le corollaire est la baisse des vitesses de vidange auriculaire, l agrégation érythrocytaire (responsable du phénomène échographique du contraste spontané), la mise en jeu des facteurs de coagulation (plaquettes, thrombine), véritable cercle vicieux facteur de thrombose, expliquant le risque thrombotique de la FA chronique Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

18 Signes cliniques et diagnostic La FA peut être totalement asymptomatique, découverte fortuitement par ECG. Habituellement, la symptomatologie est dominée par des palpitations, le plus souvent irrégulières, et parfois nettement ressenties à l effort. D autres symptômes banals se manifestent : - dyspnée pour effort modéré, - lipothymie non liée à l effort, - fatigabilité inhabituelle, - poussée d insuffisance cardiaque inexpliquée, - plus rarement, douleurs angineuses typiques. Le diagnostic est orienté par l examen cardiovasculaire et l électrocardiogramme (ECG), et les examens complémentaires sont : le cliché thoracique, l échographie trans-thoracique (ETT), dans certaines conditions l échographie transœsophagienne (ETO), et l enregistrement Holter ECG. Il est accompagné par un bilan biologique simple : - dosage de la thyroid stimulating hormone (TSH) pour la recherche d une dysthyroïdie, - kaliémie et créatininémie pour envisager la prescription d antiarythmiques. - test de coagulation de référence : taux de prothrombine pour les malades sous AVK. Risque embolique au cours de FA Il est possible d utiliser des scores simples d évaluation du risque thromboembolique comme le score CHADS2 actualisé en CHADS2- VASC2. Le CHADS2 est basé sur les principaux facteurs de risque (Cf. Tableau VIII). L évaluation de ce risque détermine la prescription au long cours d AVK (Cf. Tableau IX). Le score de CHADS2 ne s applique pas aux FA valvulaires rhumatismales et aux porteurs de valves mécaniques qui sont à très haut risque. Il existe d autres facteurs qui ne sont pas pris en compte dans ce score, tels que l âge entre 65 et 75 ans, le sexe féminin, l atteinte coronarienne, l hyperthyroïdie Ces facteurs sont récemment pris en considération par le score CHADS- VASC. Objectif de la prise en charge L utilité du traitement antithrombotique par AVK dans la FA non valvulaire avec facteurs de risque embolique est démontrée de façon formelle. Ce traitement (à posologie efficace 2 < INR < 3) réduit le risque relatif d AVC ischémique de 64% et le risque relatif de décès de 28% ; il majore néanmoins le risque hémorragique cérébral (2,7%). L aspirine seule n apparaît pas efficace. Valve cardiaque mécanique [48] Épidémiologie La fréquence des thromboses obstructives de prothèses valvulaires mécaniques varie entre 0,3 et 1,3 pour 100 malades-années. Celle des accidents thromboemboliques est de l ordre de 0,7 à 6 pour 100 maladesannées. Ce risque tend à diminuer avec les prothèses de nouvelle génération. Physiopathologie Les thromboses de prothèses valvulaires représentent une complication rare mais grave, propre aux prothèses mécaniques. Elles sont favorisées par des facteurs pariétaux, hémodynamiques et hémostatiques. L insuffisance du traitement antithrombotique est fréquente malgré les efforts d éducation des malades. Elle est favorisée par des facteurs propres au malade : mauvaise observance du traitement, changements d alimentation, interactions médicamenteuses des AVK. Il existe une alternative à la prothèse mécanique : la prothèse biologique, qui nécessite une prise en charge par AVK plus courte et moins lourde (Cf. Tableau X). Objectif de la prise en charge En phase aiguë, si les grandes lignes thérapeutiques sont codifiées, la prise en charge se fait généralement au cas pas cas. Tableau VIII. Facteurs de risque définissant le CHADS2. C H A D Congestion (insuffisance cardiaque clinique ou fraction d éjection altérée) Hypertension artérielle traitée ou non, équilibrée ou non Age > 75 ans Diabète traité ou non, équilibré ou non S2 «Stroke» ou embolie artérielle, qui compte double (2) Tableau IX. Stratégie thérapeutique à partir du score de CHADS2. Risque embolique Prescription Faible : score CHADS2 nul Intermédiaire : score CHADS2 = 1 Très élevé : FA valvulaire ou score CHADS2 > 1 Pas d AVK Discussion au cas par cas AVK AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale. Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

19 Les recommandations sont les suivantes : * Indication opératoire formelle : thrombose obstructive, massive, mal tolérée de prothèse valvulaire du cœur gauche. * Indications opératoires admises : thrombose obstructive de prothèse valvulaire du cœur gauche, thrombose non obstructive, mais volumineuse sur prothèse valvulaire du cœur gauche, pannus obstructif. * Indications admises de la fibrinolyse : thrombose obstructive de prothèse valvulaire du cœur droit, thrombose massive mal tolérée (fibrinolyse de sauvetage) s il n y a pas de disponibilité chirurgicale en urgence, thrombose de prothèse valvulaire du cœur gauche en l absence de volumineux thrombus et si thrombose récente. * Indications admises de traitement par héparine (± anti-agrégeant plaquettaire) : petit thrombus non obstructif d une prothèse valvulaire du cœur gauche, thrombose obstructive d une prothèse valvulaire si contre-indication à la chirurgie et à la fibrinolyse. * En prophylaxie : Elle est basée sur le traitement par AVK. La surveillance est basée sur le dosage de l INR dont la cible thérapeutique dépend du type de prothèse et de sa localisation. Pour les prothèses mécaniques aortiques avec un autre facteur de ris- que embolique, ou les prothèses de 1 ère génération et les prothèses mécaniques mitrales, l INR cible est compris entre 3 et 4,5 en France (avec augmentation du risque de saignement par rapport à un INR cible entre 2 et 3). Les recommandations de l ACCP préconisent un INR de 3 ± 0,5. Pour les prothèses mécaniques aortiques sans autre facteur de risque embolique, ou les prothèses de 2ère génération, les prothèses mécaniques tricuspides et les prothèses biologiques, l INR cible est compris entre 2 et Médicaments antithrombotiques disponibles Cf. Tableau XI. Tableau X. Prothèses valvulaires cardiaques. Prothèse mécanique Avantages : - Pose à vie, hors complications Inconvénients : - Écoulement sanguin peu physiologique - Bruit de prothèse Prothèse biologique Avantages : - Bonnes performances hémodynamiques - Seulement 3 mois d AVK en postopératoire Inconvénients : Dégénérescence progressive et obligatoire, réintervention souvent nécessaire 8 à 20 ans après Indication : Malades jeunes (< 65 ans sauf chez la femme en âge de procréer et désireuse de grossesse) ou sous AVK au long court (FA notamment) Indication : Malades âgés ( > 70 ans), contre-indication aux AVK, femme désireuse de grossesse AVK : anti-vitamine K ; FA : Fibrillation atriale. Tableau XI. Médicaments antithrombotiques disponibles en thérapeutique. Antivitamines K Warfarine COUMADINE Acénocoumarol SINTROM Acénocoumarol MINISINTROM Bristol Myers Squibb Comprimés 2 ou 5 mg Novartis Pharma Comprimés 4 mg Novartis Pharma Comprimés 1 mg Fluindione PREVISCAN Merck-Serono depuis 2011 Comprimés 20 mg -19- Dossier du CNHIM, 2011, XXXII, 5-6

20 Tableau XI (suite). Médicaments antithrombotiques disponibles en thérapeutique Dérivés hépariniques Héparines non fractionnées (HNF) Héparine calcique CALCIPARINE Sanofi Solution injectable en ampoule ou seringue préremplie ; Voie SC UI/0,5 ml UI/0,8 ml UI/1 ml UI/0,2 ml Héparine sodique HEPARINE SODIQUE CHOAY Sanofi Solution injectable en flacon ; Voie IV UI/5 ml UI/1 ml Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) Daltéparine sodique FRAGMINE Enoxaparine sodique LOVENOX Nadroparine sodique FRAXIPARINE Nadroparine sodique FRAXODI Tinzaparine sodique INNOHEP Pfizer Sanofi GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Léo Pharma Solution injectable en seringue pré-remplie ; Voie SC (et intravasculaire en hémodialyse) Solution injectable en seringue pré-remplie + sécurité ; Voie SC (et intravasculaire en hémodialyse) Solution injectable en seringue pré-remplie ; Voie SC (et intravasculaire en hémodialyse) Solution injectable en seringue pré-remplie ; Voie SC Solution injectable en seringue pré-remplie ; Voie SC UI AXa/1 ml UI AXa/0,5 ml UI AXa/0,6 ml UI AXa/0,72 ml UI AXa/0,2 ml UI AXa/0,2 ml UI AXa/0,3 ml UI AXa/0,75 ml UI AXa/1 ml UI AXa/0,2 ml UI AXa/3 ml UI AXa/0,4 ml UI AXa/0,6 ml UI AXa/0,8 ml UI AXa/0,2 ml UI AXa/0,3 ml UI AXa/0,4 ml UI AXa/0,6 ml UI AXa/0,8 ml UI AXa/1 ml UI AXa/0,6 ml UI AXa/0,8 ml UI AXa/1 ml UI AXa/0,5 ml UI AXa/0,7 ml UI AXa/0,9 ml UI AXa/0,25 ml UI AXa/0,35 ml UI AXa/0,45 ml = > Héparinoïdes Danaparoïde sodique ORGARAN Organon Solution injectable en ampoule ; Voies IV et SC 750 U AXa/0,6 ml Inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa) : Hirudines Bivalirudine ANGIOX Medicine Company Poudre pour solution injectable ou perfusion ; Voie IV 250 mg Désirudine REVASC Canyon Pharmaceutical Poudre et solvant pour solution injectable ; Voie SC 15 mg/0,5 ml Lépirudine REFLUDAN Celgene Poudre pour solution injectable ou perfusion ; Voie IV 50 mg Dossier du CNHIM, 2011, XXXII,

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