Les inhibiteurs spécifiques de la réplication du VHC : IP et IPol Philippe Sogni

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1 Les inhibiteurs spécifiques de la réplication du VHC : IP et IPol Philippe Sogni BILN-2061 VX-950 (Télaprevir) NM283 (Valopicitabine) SCH R-1626 DEBIO-025 Sogni 1 etc

2 Hépatite chronique C Réponse Virologique Prolongée = guérison virologique 100 RVP (%) IFN IFN + riba PEG-IFN + riba PEG-IFN + riba Tous génotypes Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3 Sogni 2

3 Comment réduire les échecs?! Optimisation du traitement actuel Augmenter les doses et la durée des traitements Augmenter la tolérance des traitements (EPO, GCSF, antidépresseurs, suivi ) Prise en compte des co-facteurs (alcool, insulino-r, surpoids )! Nouveaux traitements Nouveaux interférons (consensus, albuféron ) Molécules «!ribavirine-like!» Inhibiteurs de protéase (IP) Inhibiteurs de polymerase (IPol) Autres : TLR agonistes (CPG), oligonucléotides anti-sens, ribozymes, vaccination thérapeutique Sogni 3

4 Organisation structurale du VHC 5 UTR 3 UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B IRES Protéines Structurales Protéines Non-Structurales Sogni 4

5 Inhibiteurs sélectifs de la réplication du VHC C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B 1 cible : Inhibiteurs de Protéase Ex : BILN-2061, VX-950, SCH cible : Inhibiteurs de Polymérase Inhibiteurs nucléosidiques : NM-283, R-1626 Inhibiteurs non-nucléosidiques : JTK-109, DEBIO-025 Sogni 5

6 IP et IPol anti-vhc Bénéfices attendus Puissance anti-virale Meilleure tolérance Risques potentiels Résistances Effets secondaires Interactions médicamenteuses Génotypes non-1? Sogni 6

7 VX-950 (IP) Efficacité virologique (1) Etude randomisée (phase 1b) génotype 1 (n = 34) 100% 80% 60% 40% 20%! charge virale à J14 > 5 log 4 à 5 log 3 à 4 log 2 à 3 log 1 à 2 log < 1 log 0% placebo 450 mg/8h 750 mg/8h 1250 mg/12h Reesink et al. Gastroenterology 2006 Sogni 7

8 VX-950 (IP) Efficacité virologique (2) Patients naïfs, génotype 1 : Télaprevir (VX-950) + PEG-IFN!-2a + ribavirine pendant 4 semaines puis PEG-IFN!-2a + ribavirine pendant 36 semaines pt3 pt5 pt8 pt1 pt2 pt4 pt6 pt7 pt9 pt10 pt11 pt12 12/12 ARN-VHC neg S4 Arrêt du ttt 12/12 ARN-VHC neg S12 < 30 UI/ml 9/11 ARN-VHC neg S UI/ml à S UI/ml à S UI/ml à S24 0 S4 S12 S18 S24 S36 S48 Patients ayant arrêté la bithérapie pégylée Patients poursuivant la bithérapie pégylée Sogni 8 Rodriguez-Torres et al AASLD 2006

9 S12 NM-283 (400 puis 800 mg/j) NM-283 (200 mg/j à J8) NM-283 ( mg/j à J8) NM-283 (800 mg/j à J8) NM-283 (800 mg/j) NM-283 (IPol( IPol) Efficacité virologique Phase 2 : 130 patients naïfs, génotype 1 et CV > 5 log! > 2 log PCR < 20 UI/ml + PEG-IFN 87 % 60 % + PEG-IFN 87 % 45 % + PEG-IFN 94 % 48 % + PEG-IFN 90 % 67 % + PEG-IFN 91 % 52 % Sogni 9 Dieterich et al. EASL 2006

10 R-1626 (IPol( IPol) Efficacité virologique (étude phase 1b) Effet antiviral du R1626 Étude randomisée, simple aveugle, (génotype 1) 4 doses de R1626 x 2/j pendant 14 jours : 500 mg x 2/j mg x 2/j mg x 2/j mg x 2/j ARN-VHC (log UI/ml) depuis!j Traitement Suivi!"moyenne = 1,2 log 10!"moyenne = 2,6 log 10!"moyenne = 3,7 log Jours 8 patients sur 9 ARN < 600 UI/ml et 5 patients sur 9 ARN < 50 UI/ml avec la dose de mg 2 x/j Placebo 500 mg 2 x/j mg 2 x/j mg 2 x/j mg 2 x/j Sogni 10 Roberts et al. AASLD 2006

11 DEBIO-025 (IPol( IPol) Efficacité virologique (étude phase 1b) DEBIO-025 : inhibiteur de la cyclophiline Étude randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo, phase Ib Patients : 19 co-infectés VIH-VHC et 4 mono-infectés VIH Log 10 copies/ml Évolution des charges virales VHC Placebo DEBIO-025 Traitement! Charge virale VIH = 1 log Jours Sogni 11 Flisiak et al. AASLD 2006

12 Mutations de résistance VX-950 (IP) Kieffer et al. EASL 2006 Sogni 12

13 Mutations de résistance Détection des variants à J14 de traitement Kieffer et al. EASL 2006 Sogni 13

14 Mutations de résistance Intérêt de l association l avec l interféron l pégylé Patients naïfs génotype 1 : traitement 14 jours (3 bras) puis bithérapie pégylée pendant 48 semaines Modification ARN-VHC à partir de J0 (log 10 UI/ml) Modification de l ARN-VHC PEG-IFN!-2a + placebo (n = 4) VX-950 (n = 8) VX PEG-IFN!-2a (n = 8) Jours A S24 : ARN-VHC chez 15/16 patients ayant eu du VX-960 Sogni 14 Kieffer et al. AASLD 2006

15 Effets secondaires Ex : NM-283 (IPol( IPol) Étude de phase IIb randomisée valopicitabine (NM283) + PEG-IFN!-2a 175 patients naïfs, génotype 1 Mars 2006 J0 Semaine 1 Semaine 4 Semaine 48 Semaine 72 A Pas de traitement PEG-IFN!-2a seul PEG-IFN!-2a mg NM283 Suivi B 200 mg/j NM283 PEG-IFN!-2a mg NM283 Suivi C D E mg/j NM mg/j NM283 Du fait PEG-IFN!-2a mg NM283 des effets indésirables digestifs PEG-IFN!-2a mg NM283" dose NM283 de 800 mg à 200 ou 400 mg PEG-IFN!-2a mg NM283 Suivi Suivi Suivi Sogni 15 Lawitz et al. AASLD 2006

16 Effets secondaires Ex : R-1626 (IPol( IPol) Évolution de l hémoglobine Effets indésirables : Avec dose de mg diarrhée (4 / 9) nausées (7 / 9) céphalées (7 / 9) Avec dose de mg diarrhée (2 / 8) nausées (3 / 8) céphalées (5 / 8) Changement moyen (g/dl) 0,5 0-0, , ,5-3 Traitement - 0,6 g/dl mg x 2/j Suivi - 0,6 g/dl mg x 2/j - 0,9 g/dl mg x 2/j Jours Changements similaires observés pour les globules blancs et les plaquettes Placebo 500 mg 2 x/j mg 2 x/j mg 2x/j mg 2x/j Sogni 16 Roberts et al. AASLD 2006

17 Efficacité diminuée pour les géno.. non-1 ex : BILN-2061 (IP) 100% 80% 60% 40% 20% Réduction de charge virale à 48h > 3 log 2 à 3 log 1 à 2 log < 1 log 0% BILN-2061 (500 mg x 2/j) Géno. 1 (n = 8) Géno. 2 ou 3 (n = 8) Hinrichsen et al. Gastroenterology 2004 Reiser et al. Hepatology 2005 Sogni 17

18 Efficacité diminuée pour les géno.. non-1 BILN-2061 vs.. VX-950 (IP) Dépend du type d IP et non de la classe BILN-2061 : efficacité diminuée pour génotypes 2 ou 3 VX-950 : efficacité identique in vitro Dépend des substitutions au niveau du site de fixation des IP Position 122 Position 132 Position 168 Tong et al. Biochemistry 2006 Sogni 18

19 Interactions médicamenteuses Effet «boost» du Ritonavir sur IP In vivo : concentration plasmatique moyenne ± SD ( 5 mg /kg per os ) Kempf et al. EASL 2006 Sogni 19

20 Conclusion Efficacité antivirale Mutations de résistance Effets secondaires Efficacité différente suivant les génotypes? Inter-actions médicamenteuses Intérêt de l association IP / IPol + PEG-IFN Traitements de courte durée Coût? Sogni 20