Un an de traitement de l'hépatite B chronique par la lamivudine

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1 Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n 74 - mai 1999 VHB - 3TC Un an de traitement de l'hépatite B chronique par la lamivudine Hélène Fontaine Service d'hépatologie, Hôpital Necker (Paris) Identification A one-year and trial of characterization lamivudine of mutations in for chronic hépatitis B hépatitis B virus resistant Lai C.-L., to lamivudine Chien R.-N., Allen M.I., Leung N., Deslauriers M., Chang T.-T., Andrews C.W., Guan R., Tai Tipples G.A., D.-I., Ng K.- Walters K.-A., Y., Wu P.-C., Tyrrell D., Dent J.C., Brown N., Barber J., Condreay L.D. Stephenson Hepatology, S.L., Gray F. 1998, 27, 6, The New England Journal of Medicine, 1998, 339, Comme le montre une étude prospective randomisée, un traitement de l'hépatite B chronique par la lamivudine (3TC) permet un arrêt de la réplication dans 90 à 95% des cas, avec, après un an, une amélioration histologique de l'inflammation et de la fibrose, en faisant une alternative séduisante à l'interféron (1 sur 7) [23/06/ :34:07]

2 lorsque celui-ci est contre-indiqué. Malheureusement, cette efficacité est limitée par la réactivation dans 85% des cas à l'arrêt du traitement et l'apparition de souches mutantes. L hépatite virale chronique B est un problème de santé publique mondial puisque plus de 300 millions de personnes sont infectées dans le monde avec un risque d évolution vers la cirrhose et le carcinome hépato-cellulaire. Le traitement classique de l hépatite B chronique est l interféron alpha à la posologie de 5 MU, 3 fois par semaine pendant 6 mois. Mais son efficacité est inconstante : chez environ 40% des patients, il entraîne un arrêt de la réplication virale, et dans 33% des cas, une séroconversion dans le système e, contre 12% chez les sujets non traités. Dans certains cas, par exemple, chez les patients asiatiques, dont la contamination est le plus souvent précoce (néo-natale ou dans l'enfance) et plus fréquemment par un virus mutant pré-c, et chez les patients co-infectés par le VIH, ce pourcentage est encore plus faible. La lamivudine (2 -deoxy-3 -thiacytidine, ou 3TC) est un analogue nucléosidique, utilisé initialement dans le traitement de l infection par le VIH, pour son action inhibitrice sur la transcriptase inverse. Ce traitement, bien toléré, est également efficace sur le virus de l hépatite virale B : 100 mg/j suffisent dans 90 à 95% des cas à inhiber la réplication virale. Mais cet effet est transitoire puisque l arrêt du traitement est suivi dans environ 85% des cas d une réactivation après quelques semaines, parfois responsable d hépatites aigues sévères. Lai et coll. ont étudié de façon prospective l efficacité d un traitement prolongé d un an par lamivudine sur des critères biologiques, sérologiques, virologiques et histologiques chez 358 patients d origine chinoise infectés de façon chronique par le virus de l'hépatite virale B. Ces patients ont été randomisés en 3 groupes : 73 ont été traités par placebo, 142 par 25 mg/j et 143 par 300 mg/j de lamivudine. Tous ces patients avaient un Ag HBs positif depuis plus de 6 mois, des transaminases inférieures à 10 fois la normale depuis au moins 3 mois, un ADN viral supérieur à 5 pg/ml. Aucun n était co-infecté par le VHC, le VHD ou le VIH ; les patients ayant une cirrhose décompensée étaient exclus de l étude. Une biopsie hépatique réalisée dans les 6 mois précédant l entrée dans l étude était disponible dans tous les cas et analysée par le score de Knodell. Le suivi des patients à la fin (2 sur 7) [23/06/ :34:07]

3 de la 2 e, de la 4 e semaine puis mensuellement comprenait le dosage des transaminases, la sérologie dans les systèmes s et e, le dosage sérique de l ADN viral. Une seconde biopsie était réalisée à la fin de l année de traitement et comparée à la première. Les critères de réponse étaient : - histologiques : l amélioration était définie par une diminution du score de Knodell de plus de 2 points entre la 2 e et la 1 re biopsie après lecture en aveugle par le même anatomopathologiste. Le pourcentage de cellules positives pour le marquage de l Ag HBc était évalué à chaque biopsie; - biologiques : normalisation des transaminases; - sérologiques : séroconversion dans les systèmes s et e; - virologiques : ADN viral B sérique indétectable. En cas d échappement virologique, défini comme une réapparition dans le sérum d une virémie détectable après un dosage négatif à au moins deux reprises à un mois d intervalle, une analyse génotypique semi-quantitative a permis de détecter les mutations du motif hautement conservé de la transcriptase inverse de la polymérase du VHB, le motif YMDD. Les 3 groupes de patients avaient des caractéristiques démographiques, cliniques, histologiques comparables : 5% d entre eux avaient une cirrhose à la 1 re biopsie. Seule la virémie était supérieure dans le groupe placebo par rapport aux 2 groupes traités. Les patients ayant des lésions histologiques modérées ou sévères avaient des transaminases en moyenne plus élevées que ceux ayant des lésions mineures. Les résultats histologiques de cette étude montrent que le traitement par lamivudine était plus efficace que le traitement par placebo. En intention de traiter, 25% des patients traités par placebo, 49% des patients traités par 25 mg/j de lamivudine et 56% des patients traités par 100 mg/j avaient une amélioration significative de l inflammation évaluée par (3 sur 7) [23/06/ :34:07]

4 les 3 premiers sous-scores de Knodell ; une détérioration de ces scores entre les 2 biopsies était observée chez 32, 10 et 7% des patients respectivement. De même, le score de fibrose augmentait de façon significativement plus fréquente chez les patients traités par placebo que chez les patients traités par lamivudine. La variation médiane du score de Knodell était respectivement de +1, -2 et -3 points dans les 3 groupes, respectivement. Une diminution du pourcentage du nombre de cellules exprimant l Ag HBc était constatée dans les deux groupes recevant de la lamivudine. Dans cette étude, aucune séroconversion dans le système s n a été observée. La séroconversion dans le système e était plus fréquente chez les patients traités par lamivudine que chez ceux traités par placebo (13 et 16% versus 4%). Les facteurs de risque de séroconversion étaient : une virémie faible, des transaminases élevées et un score de Knodell initial élevé. La diminution de la virémie était plus importante chez les patients traités par lamivudine que chez ceux traités par placebo (98 et 93% versus 54%). Vingt-quatre, 65 et 72% des patients ont normalisé leurs transaminases, respectivement. Dans 14 % des cas, un échappement a été décrit dans les 2 groupes de patients traités (aucun cas n a été décrit dans le groupe placebo) sans influence sur la réponse histologique. Dans ce cas, la virémie en fin de traitement était inférieure à la virémie pré-thérapeutique. Enfin, la tolérance était satisfaisante dans les 3 groupes. En conclusion, la lamivudine a permis une amélioration histologique de la composante inflammatoire à partir de 25 mg/j et de la fibrose à partir de 100mg/j indépendamment de la réponse biologique, sérologique. La séroconversion dans le système e était significativement plus fréquente sous lamivudine. Ce traitement était bien toléré mais son efficacité était limitée par la survenue d échappement dans 14 % des cas associée à une mutation du motif YMDD. Les échappements à la lamivudine ont initialement été décrits chez les patients transplantés hépatiques traités pour une réactivation virale B. La mutation du motif YMDD était (4 sur 7) [23/06/ :34:07]

5 constamment observée, parfois associée à d autres anomalies génotypiques. Afin de mieux comprendre la signification de ces mutations, Allen et coll. ont étudié 20 isolats appartenant à des patients transplantés hépatiques ayant échappé sous lamivudine : existence d une ou plusieurs mutations dans la région de l ADN polymérase et leur sensibilité au traitement. Enfin, ils ont suggéré des hypothèses physiopathologiques expliquant ce phénomène de résistance par la réalisation de construits viraux contenant ces mutations. Après extraction et amplification des souches, la comparaison des séquences génotypiques avant le traitement et après l échappement (entre les nucléotides 370 et 840), ont mis en évidence deux types de mutations. Dans 18 cas, la mutation du nucléotide 743 (A G) aboutissait à la substitution d un résidu méthionine en position 552 par un résidu valine (M552V), séquence YVDD, constamment associée à une mutation du nucléotide 669 (C/T A) responsable d une substitution du résidu leucine en position 528 par un résidu méthionine (L528M). Dans les 2 autres cas, la mutation du nucléotide 743 (G T) était responsable de la substitution d un résidu méthionine en position 552 par un résidu isoleucine (M552I) : cette séquence YIDD était également associée à d autres mutations mais non spécifiques. Deux construits ont été réalisés avec les 2 types de mutations décrites et trois avec les constructions suivantes non observées in vivo : M552V, L528M, M552I/L528M. Les résultats suivants ont été observés : - la réplication des souches mutées était inférieure à celle des souches sauvages : 20 à 30 versus 5 à 10 pg/ml, 7 jours après la mise en culture ; - les construits M552I, L528M/M552V et L528M/M552I n étaient sensibles qu à des doses toxiques de lamivudine. Les 2 autres construits étaient sensibles à des concentrations infra-toxiques mais supérieures à celles utilisées en pratique courante ; ces construits ont été décrits seulement in vitro, et non in vivo, peut-être à cause d une sélection naturelle négative, par exemple, par défaut de réplication. Les différences de concentration efficace pour chacun des (5 sur 7) [23/06/ :34:07]

6 construits suggèrent que chaque mutation pourrait avoir un rôle propre dans les mécanismes de résistance. Afin d essayer de localiser le site de mutation chez ces souches résistantes à la lamivudine, Allen et coll. se sont servis de l analogie des séquences des transcriptases inverses du VHB et du VIH (55 acides aminés communs dont la boucle YMDD, site catalytique). Sur la structure tridimensionnelle de la transcriptase inverse du VIH, la lamivudine est fixée d une part, à la base complémentaire par une liaison hydrogène et en 5 hydroxyle par une liaison covalente à un résidu phosphore, bloquant l élongation du brin négatif d ADN. Ceci a permis de décrire un modèle moléculaire de la transcriptase inverse du VHB, dont les mutations pourraient expliquer les phénomènes d échappement à la lamivudine : - l acide aminé 552 est situé sur la boucle YMDD, site caractéristique de la fixation du nucléotide dans presque toutes les transcriptases inverses (la lamivudine s y fixe par des liaisons de Van der Waals); - l acide aminé 528 est situé dans la conformation tridimensionnelle près du 552, sur une hélice adjacente ( ). Ces 2 acides aminés ont des résidus carbone distants de 8 mais leurs chaînes latérales sont plus proches et distantes de 4,3 chez le virus sauvage. La mutation du nucléotide est responsable d une diminution de la longueur de la chaîne latérale agrandissant le site de fixation de la lamivudine dont l affinité diminue. Les mécanismes physiopathologiques des autres mutations restent encore à préciser. Même si la vaccination a permis depuis plusieurs années de diminuer l incidence de l hépatite virale B chronique, cette pathologie pose encore des problèmes thérapeutiques fréquents. Dans les cas où l interféron est contre-indiqué ou inefficace, la lamivudine est une alternative thérapeutique séduisante puisqu elle permet un arrêt de la réplication virale dans 90 à 95% des cas avec, après un an de traitement, une (6 sur 7) [23/06/ :34:07]

7 amélioration histologique de l inflammation et de la fibrose. Malheureusement, cette efficacité est limitée par la réactivation dans 85% des cas à l arrêt du traitement et par l apparition de souches mutantes après quelques mois de traitement. Ce phénomène d échappement, initialement décrit chez les patients transplantés hépatiques, existe aussi chez les patients immunocompétents (14% après 12 mois de traitement). Aucun recours thérapeutique efficace n est connu à l heure actuelle. Il est donc nécessaire, d une part, de bien poser les indications thérapeutiques de la lamivudine, afin d éviter autant que possible cette impasse thérapeutique et, d autre part, de mettre au point des traitements actifs capable de prévenir l apparition de ces mutations. La compréhension des mécanismes physiopathologiques de résistance à la lamivudine permettra de mieux guider les recherches. Cellesci s orientent actuellement vers des associations antivirales dont certaines, déjà testées, semblent inefficaces : interféronlamivudine, famciclovir-lamivudine (à cause de l existence de mutations communes aux souches résistantes à ces 2 traitements). L adéfovir semble être un bon candidat, mais son efficacité, démontrée seulement in vitro, doit être vérifiée in vivo, ainsi que sa tolérance. D autres associations -avec la vaccinothérapie ou d autres analogues nucléosidiquespourraient apporter de nouvelles perspectives dans le traitement de l hépatite virale B. - Hélène Fontaine Zoulim F, Trepo C " Drug therapy for chronic hepatitis B : antiviral efficacy and influence of hepatitis B virus polymerase mutations on the outcome of therapy " J Hepatol, 1998, 29, Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR " Hepatitis B Virus Mutants associated with 3 TC and Famciclovir administration are replication defective " Hepatology, 1998, 27, Xiong X, Flores C, Yang H et al. " Mutations in hepatitis B DNA plymerase associated with resistance to lamivudine do not confer resistance to adefovir in vitro " Hepatology, 1998, 28, (7 sur 7) [23/06/ :34:07]