Traitement de l hépatite chronique Delta Présent et Futur. Dominique ROULOT Unité d Hépatologie, Hôpital Avicenne 05/11/16

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1 Traitement de l hépatite chronique Delta Présent et Futur Dominique ROULOT Unité d Hépatologie, Hôpital Avicenne 05/11/16

2 Prévalence de l AgHBs 240 M porteurs chroniques Forte 8% Moyenne = 2-7% Faible < 2% Prévalence du VHD 15-20M porteurs chroniques Forte 40% Moyenne 10% Faible = 5-10% Très faible = 0-5% Pas de données

3 Prévalence de l hépatite Delta chez les porteurs du VHB Alfaiate D, Antiviral Research 2015

4 Etude Deltavir: sévérité de l hépatopathie Cohorte française n=1112 patients Suivi médian : 4.4 ans [0,8-8,9] Status clinique Initial Fin de suivi Cirrhose 28.3% 48.8% Décompens. hépatique 14.8% 24.2% CHC 2.7% 9.2% Décès ou TH* % * TH: transplantation hépatique Roulot D et al, EASL 2015,abs P0600

5 Hépatite Delta: la plus sévèredes hépatites virales chroniques 13% 4% 2% 200 cirrhoses B et B/D, suivi médian 6.6 ans Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfection B/D Coinfection B/D : risque CHC x 3; mortalité x 2 Fattovich G, Gut 2000

6 1. Le virus Delta: ses particularités 2. Le traitement actuel: ses limites 1. Les perspectives thérapeutiques: Les cibles potentielles

7 Le VHD satellite du VHB HDV RNP HDV virion 36 nm L-HDAg S-HDAg HDV RNA HDAg ORF HDV RNA 1700 nt = ARN circulaire monocaténaire de polarité négative. = Un seul cadre ouvert de lecture pour la protéine delta structure pseudobicaténaire similaire à celle des viroïdes des plantes HBV capsid L-HBsAg M-HBsAg S-HBsAg core env HBV DNA 3200 nt pol HBV virion 42 nm X Le VHD inhibe la réplication du VHB Sous Particules Virales (SVPs) 22 nm D après C. Sureau

8 Le cycle de réplication du VHB HBV SVPs /ml HBeAg HBV virions /ml SVPs assembly IC Golgi ER HBV mrnas AAAAA AAAAA AAAAA HBV cccdna RNA HBV virion assembly reverse transcription DNA MVB nucleus HBV nucleocapsid human hepatocyte D après C. Sureau

9 Le cycle de réplication du VHD HDV virions /ml HBV SVPs /ml HBV virions /ml HDV virion SVPs IC Golgi ER HBV mrnas AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA RNA nucleus reverse transcription DNA MVB HBV virion HDV RNP Pol-II HDV RNA HBV cccdna AAAA HBV NC human hepatocyte HDV RNP D après C. Sureau

10 1. Le virus Delta: ses particularités 2. Le traitement actuel: ses limites 1. Les perspectives thérapeutiques : Les cibles potentielles

11 Traitement de l hépatite Delta par IFNa et IFN-Pega (au moins 12 mois) Réponse virologique prolongée % n= n = 17 IFNa IFNa 12 mo 12 mo 12 Canbakan Canbakan IFNa IFNa 24 mo 24 mo 10 Gunsar Gunsar IFNa IFNa 24 mo 24 mo 23 Yurdaydin Yurdaydin PEG-IFNa2b 12 mo 14 Castelnau Castelnau PEG-IFNa2b 18 mo 16 Niro PEG-IFNa2b 12 mo 12 Erhardt PEG-IFNa2b PEG- IFNa2b 12 mo PEG- IFNa2b 18 mo 16 Niro 2006 PEG- IFNa2b 12 mo 12 Erhardt 2006 PEG- IFNa2a 12 mo 12 mo 29 Wedemeyer Wedemeyer 2011 IFNa PEG-IFNa 25-30%

12 Comment optimiser le traitement par IFN-Pega 180 µgr/sem? En associant un analogue nucléos(t)idique à l IFN-Pega En prolongeant la durée du traitement par IFN-Pega

13 HIDIT 1: Peg-IFNa2a et Adéfovir n=31 PEG-IFNa2a 180µg/sem Adefovir 10mg/j N=90 n=29 PEG-IFNa2a 180µg/sem Placebo n=30 Adefovir 10mg/j S0 S24 S48 Etude HIDIT-1 randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) Wedemeyer H, NEJM 2011

14 Traitement Hépatite Delta par PegIFNa2a: 25% clairance ARN VHD Perte tardive ARN VHD à S24 après arrêt PegIFNa Diminution ARN VHD à S24, S48 dans les 2 groupes PegIFNa Diminution plus importante titre AgHbs dans le groupe PegIFNa-Adéfovir Wedemeyer H, NEJM 2011

15 Rechute virologique tardive plus de 24 sem après arrêt du traitement Suivi prolongé de 58 / 77 patients inclus dans l étude HIDIT-1 16 patients ARN VHD négatif 24sem post-ttt ; suivi médian 4.5 ans 9/16 testés 1 fois ARN VHD % % NS /8 6/8 PEG + ADV PEG Pas de RVS ADV 56 % rechutes tardives (9/16) Heidrich B, Hepatology 2014

16 HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir (96 sem) Etude randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4 Schéma de l étude 96 semaines PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) Suivi 5 ans R (n = 59) PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + placebo Suivi 5 ans (n = 61) S96 S120 Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31,

17 HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir Réponse jusqu à S96 (%) 80 ARN VHD indétectable (%) 80 Diminution titre AgHBs > 0,5 log 10 UI/ml 60 p = 0, Perte AgHBs : 3/59 (5,1%) Perte AgHBs : 5/61 (8,2%) Initial S12 S24 S48 S96 0 Initial S12 S24 S48 S96 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo è Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31

18 HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir (%) 80 RVS24 (S120) 60 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo p = 0,34 29 Rechute 18/47 (38%) 12/33 (36%) S96 S120 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo è Plus d un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l arrêt è Meilleure réponse chez cirrhotiques +++ Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31

19 Un seul traitement pour l hépatite Delta en 2016 Peg-IFN 180 µg/sem au moins 48 sem: - durée fonction ARN VHD et AgHBS - pas de règle universelle d arrêt - facteurs prédictifs de bonne réponse:. ARN VHD et qaghbs initiaux bas; cirrhose - < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs

20 Un seul traitement pour l hépatite Delta en 2016 Peg-IFN 180 µg/sem au moins 48 sem: - durée fonction ARN VHD et AgHBS - pas de règle universelle d arrêt - facteurs prédictifs de bonne réponse:. ARN VHD et qaghbs initiaux bas; cirrhose - < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs Analogues nucléos(t)idiques : - inefficaces sur réplication VHD - associés à PegIFN si réplication VHB

21 1. Le virus Delta: ses particularités 2. Le traitement actuel: ses limites 1. Les perspectives thérapeutiques : Les cibles potentielles

22 Thérapeutiques potentielles anti-vhd Inhibiteurs d entrée (Myrcludex B) Polymères d acides nucléiques (NAPs) Inhibiteurs farnésylation (Lonafarnib) Farnésylation de p27 NTCP GPC5

23 Récepteur d entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP): - récepteur VHB et VHD - captation acides biliaires Yan H et al, elife nov 2012 Yan H et al, J Virol sept 2014 Urban S et al, Gastroenterology 2014

24 Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP - Lipopeptide (47-aa) dérivé de la protéine pré-s1 du VHB se lie au NTCP - inhibe:. fonction de récepteur au VHB et VHD. captation intra hépatocytaire des ac. biliaires - cible spécifiquement les hépatocytes - une injection sous-cut/jour MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne

25 Myrcludex B: cible l entrée du VHB dans les hépatocytes 2 Entrée VHB (1) Attachement VHB (2) Liaison du récepteur (3) Fusion avec membrane hépatocyte (4) Infection de l hépatocyte Myrcludex B Polypeptide pré-s1 se lie au récepteur Etapes (3) and (4) inhibées Pas d infection de l hépatocyte

26 Etude pilote Myrcludex B chez patients VHD (résultats intermédiaires à S24) n=7 n=7 n=7 *tous les patients traités par PegIFNa 48 sem Bogomolov P et al. J Hep 2016

27 Myrcludex B: diminution de l ARN VHD sous traitement Þ Diminution ARN VHD > 1log10 à S24 chez 6/7 patients recevant Myr B seul Þ Diminution ARN VHD > 1log10 à S24 chez 7/7 patients recevant Myr B/PEG-IFNa Þ Négativation ARN VHD chez 2 patients recevant MyrB seul et chez 5 recevant Myr B/PEG-IFNa Bogomolov P et al. J Hep 2016

28 Myrcludex B: pas de diminution de l AgHBs sous traitement Bogomolov P et al. J Hep 2016

29 Myrcludex B en monothérapie normalise les ALT chez la majorité des patients VHD+ Blocage de l infection de nouveaux hépatocytes par le VHB et le VHD Bogomolov P et al. J Hep 2016

30 Autres Inhibiteurs d entrée VHB/VHD M S Nucléocapside Polymérase Sels biliaires Cyclosporine A Ritonavir Ezetimide Ibesartan NTCP sirna Ac. Anti prés1 Myrcludex B L NTCP GPC5 ADN viral GAG HPSG Hépatocyte Noyau

31 Autre traitements potentiels Irbesartan, Ezetimide, Ritonavir bloquent l infection par le VHD des cellules Huh7/hNTCP (Antag.AngioII) (Hypocholest) (Inhibiteur prot) Blanchet M et al, Antiviral Research 2014

32 Inhibiteurs de la Prénylation (Farnésylation)

33 Inhibiteur d assemblage du VHD: Lonafarnib Hughes SA, Lancet 2011 Petite molécule, per os, inhibe farnesyl-transferase Inhibe farnesylation de grande protéine Delta bloque assemblage et empaquetage particules virales Seule molécule spécifique du VHD Bordier B, JCI 2003

34 Etude Lonafarnib (Sarasar ) et VHD 1è étude clinique phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo AgHBe-, ARN VHD = 9.3x10 5, F3 (score Ishak) Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2) Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2) 28 jours traitement; 6 mois de suivi è Lonafarnib= premier traitement oral du VHD haute barrière résistance; action plus précoce que PegIFN Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015; Eiger Biopharmaceuticals, USA

35 Diminution ARN VHD sous traitement par Lonafarnib Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015

36 Lonafarnib: tolérance Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015

37 Lonafarnib: tolérance Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015

38 Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFN (LOWR HDV-1) Reduction ARN HDV après traitement de 28 jours Diminution CV log ARN VHD (c/ml) 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 Placebo -0,2 log Lonafarnib 100 mg x 2/j -0,74 log Lonafarnib 200 mg x 2/j -1,6 log Lonafarnib 100 mg x 3/j -1,5 log Lonafarnib 200 mg x 2/j -1,6 log Lonafarnib 300 mg x 2/j -2,0 log Lonafarnib 100 mg x 2/j + Ritonavir 100 mg x 1/j -2,2 log Lonafarnib 100 mg x 2/j + PEG-IFNα-2a 180 µg x 1/sem. -1,8 log n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 LNF+RTN: meilleure association pour ARN HDV, normalisation ALT et tolérance Yurdaydin C, LOWR HDV-1,EASL 2015,CO118

39 Polymères d acides nucléiques (NAPs) 2 mécanismes anti-vhb et anti-vhd: - bloque l entrée VHB-VHD - bloque formation particules sous-virales (PSV). d ou production de VHD derivée de l assemblage PSV. d ou AgHBs sérique d ou restauration immune et á anti-hbs Replicor Inc Montréal, Canada

40 Réduction AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139 chez patients caucasiens VHD+ (n=12) REP 2139-Ca REP 2139-Ca 500 mg i.v. 1x/s 15 sem. 250 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi PEG IFN-α-2a (Pegasys) 180 µg 1x/s SC 48 sem. 4, 12 et 24 semaines AgHBs ARN VHD Titre AgHBs (UI/ml) LDQ ARN VHD (UI/ml) LDQ Semaines Replicor Inc Montréal, Canada Semaines Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015 et AASLD 2015;

41 NAP REP 2139:apparition des anticorps anti-hbs mg REP 2139-Ca 1x/s 250 mg REP 2139-Ca 1x/s 180 µg Pegasys 1x/s 250 Ac Anti-HBs (UI/ml) Semaine) Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015

42 Hépatite Delta : les points importants Rechercher le VHD chez tout patient AgHBs+ surtout si ADN VHB indétectable L hépatite chronique B/Delta est la plus sévèredes hépatites virales chroniques

43 Traitement de l Hépatite Delta en 2016 Un seul traitement : Peg-IFN décevant Plusieurs essais cliniques en cours: - Inhibiteur d entrée: Myrcludex B, etc. - Inhibiteur d assemblage: Lonafarnib - Polymères Acides nucléiques: NAPs Protocole thérapeutique en France association. inhibiteurs entrée + inhib.assemblage. inhibiteurs entrée + Peg-IFN Meilleur traitement: Vaccination anti-vhb