Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires

Transcription

1 Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF 3ème édition 2009 Comité scientifique M Berlière (Cliniques St Luc UCL) F Buxant (ULB Erasme) M Coibion (St Vincent Rocourt) F Kridelka (CHU Liège ULg) E Lifrange (CHU Liège Ulg) Ph Simon (ULB Erasme) J Squifflet (Cliniques St Luc UCL) B Van Der Meersch (Bruxelles) M Wayembergh (Tournai) T Willems (Charleroi)

2

3 Avant propos Chers Collègues C est avec plaisir que nous vous proposons de prendre connaissance de la troisième édition des Consensus de Prise en Charge des Pathologies Oncologiques Gynécologiques Pelviennes et Mammaires rédigés par le groupe de travail OncoGF - GGOLFB. A cette occasion, nous souhaitons remercier les Professeurs Jean-Michel Foidart et Jacques Donnez sous la présidence desquels les deux premières versions ont été diffusées. Le but de ce travail d actualisation est d abord de poser un regard critique sur la littérature scientifique récente et d en proposer une traduction objective. Ceci devrait nous permettre à tous de donner une information complète à nos patientes dès le diagnostic et de leur proposer un plan thérapeutique cohérent. Par ailleurs, ce texte pourra servir de référence lors des discussions menées en Consultation Oncologique Multidisciplinaire. Enfin ces recommandations thérapeutiques ont voulu tenir compte des variations qui peuvent exister entre nos pratiques individuelles. Elles ont donc été formulées afin que les médecins impliqués soient informés des bonnes pratiques oncologiques sans qu elles constituent des règles contraignantes et sans s opposer à des protocoles de recherche originaux. Finalement, nous désirons remercier notre sponsor Pfizer Oncology sans lequel la diffusion de ce manuel ne serait pas possible. Nous vous souhaitons à tous une agréable lecture. Prof Yvon Englert Président GGOLFB Prof Frédéric Kridelka Président OncoGF Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

4

5 Table des matières 1 Cancer du Col Utérin...5 Vaccination HPV...5 Suivi après traitement des lésions intra épithéliales...13 Cancer invasif Cancer Ovarien Epithélial...27 Tumeurs borderline...27 Tumeurs invasives Cancer Endométrial Cancer du Sein Organigrammes décisionnels...59 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

6

7 1.- Cancer du col utérin Vaccination contre le papillomavirus humain Recommandations pour le gynécologue Introduction L introduction du vaccin contre le papillomavirus humain (HPV) exige que nous expliquions le fond, les caractéristiques et l application du vaccin HPV dans la pratique. Ces recommandations se fondent sur les connaissances dont nous disposons actuellement sur les effets du vaccin HPV. Le lien entre le HPV, les dysplasies du col de l utérus, les carcinomes du col de l utérus et les condylomes génitaux est indéniablement établi. Il existe plus de 100 types de HPV, dont une trentaine se retrouve au niveau de la peau et des muqueuses de l appareil génital. Quinze types de HPV sont associés aux dysplasies et carcinomes invasifs du col de l utérus. Ces types de HPV se transmettent principalement par contact sexuel. Ensemble, les types de HPV 16 et 18 sont responsables de 70% de tous les carcinomes du col de l utérus. Les HPV de types 6 et 11 sont, en outre, associés à 90% des cas de condylomes ano-génitaux. Il existe également un certain nombre de maladies plutôt rares qui sont causées par ces types de HPV, telles que la papillomatose laryngée (associée aux HPV de types 6 et 11). En Belgique, environ 270 femmes décèdent chaque année des suites d un carcinome du col de l utérus alors que la majorité des cancers invasifs peuvent être prévenus à l aide d un dépistage cytologique organisé couvrant plus de 80% de la population et d un traitement des lésions pré-invasives diagnostiquées. En Belgique, 40% des femmes appartenant au groupe cible du dépistage (les femmes de 25 à 65 ans) ne subissent pas de dépistage ou uniquement de manière insuffisante. Cette situation est avant-tout liée à l absence d un système national de dépistage organisé du cancer du col de l utérus. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

8 Efficacité des vaccins HPV Deux vaccins HPV sont disponibles sur le marché et depuis peu remboursés jusqu à l âge de 18 ans accomplis. Le premier vaccin HPV (Gardasil ) de Merck et Co., développé en association avec Sanofi Pasteur MSD, est un vaccin quadrivalent qui contient les enveloppes vides des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Ces enveloppes vides ont été composées à partir de protéines L1, transformées en enveloppes rondes et vides dans des cellules de culture. Ces enveloppes vides sont appelées «particules pseudo-virales». Elles ne contiennent aucun ADN, ni aucune autre substance héréditaire de HPV. La licence pour ce vaccin a été octroyée par la FDA (American Food and Drug Administration) et par l EMEA (Agence européenne pour l évaluation des médicaments). Il ressort d études cliniques à large échelle que le vaccin protège contre les infections, nouvelles ou persistantes, causées par les HPV de types 6, 11, 16 et 18, ainsi que contre les lésions que ces infections peuvent engendrer. Sont, notamment, concernés, les néoplasies intraépithéliales du col de l utérus (CIN), l adénocarcinome in situ (AIS) du col de l utérus, les néoplasies intraépithéliales de la vulve (VIN) ainsi que les condylomes génitaux ; toutes ces affections étant causées par ces types de HPV. Le Gardasil fournit une protection croisée in vitro contre les nouvelles infections aux HPV 31 et 45. La FDA et l EMEA ont approuvé l utilisation du vaccin pour les femmes âgées de 9 à 26 ans, étant donné que l efficacité et la sûreté du vaccin n ont été suffisamment documentées que pour ces groupes d âge. Il est préférable que la vaccination survienne avant les premiers rapports sexuels, c est-à-dire chez les adolescentes. C est également chez les jeunes de moins de 15 ans que sont enregistrés les taux d anticorps les plus élevés après vaccination dans les examens sérologiques. Ces anticorps de protection spécifiques aux types de HPV concernés s implantent dans les muqueuses et la peau des appareils génitaux et protègent les sujets contre les infections. Les résultats provisoires des études permettent d établir que l effet de protection de la vaccination HPV dure au moins cinq ans. Le vaccin HPV quadrivalent s administre par voie intramusculaire en trois phases : aux mois 0, 2 et 6. Une ampoule de 0,5 ml est administrée à chaque reprise par voie intramusculaire. Le vaccin doit être conservé au froid et à l abri de la lumière (entre 2 et 8 C). Les résultats publiés des études randomisées de Phase 3 sur le vaccin quadrivalent anti-hpv, lorsqu il est administré à des femmes n ayant encore jamais été infectées au types de HPV du vaccin et lorsque le protocole est suivi à la lettre, indiquent un taux de protection de 100% contre les lésions prémalignes du col de l utérus (CIN 2, CIN 3 et AIS) causées par les HPV de types 16 et 18, ainsi qu une protection de 99% contre les condylomes génitaux et les néoplasies intraépithéliales du vagin et de la vulve causés par les HPV de types 6, 11, 16 et 18. Pour les femmes qui avaient déjà été infectée par un ou plusieurs des quatre types de HPV avant le début du programme de vaccination, il n existe aucune indication de protection contre les lésions causées par les types de HPV déjà présents mais la femme sujette bénéficie quant même d une protection contre les autres types de HPV traités par le vaccin. L impact de la vaccination sur une infection existante au HPV est donc nul. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

9 Un deuxième vaccin préventif anti-hpv «Cervarix» est commercialisé par GlaxoSmithKline Biologicals, et est un vaccin bivalent ne contenant que les PPV des HPV de types 16 et 18. Ces PPV contiennent également des protéines L1 mais sont produites par des baculovirus. L adjuvant AS04 (contenant de l hydroxyde d aluminium et du MPLA) est différent de celui de Gardasil (qui contient du sulfate d hydroxyphosphate d aluminium). L adjuvant AS04 est supposé promouvoir l immunogénicité. Une immunisation contre les types concernés est procurée aux différentes tranches d âge et ce jusqu à 55 ans même si la réponse est d autant plus importante que la vaccination est réalisée tôt dans la vie. Des résultats récents indiquent également que le Cervarix fournit une protection croisée in vivo contre les nouvelles infections aux HPV 31 et 45. La FDA et l EMEA ont approuvé l utilisation du vaccin pour les femmes âgées de 9 à 26 ans. Les résultats des études de Phase 2 sur le Cervarix indiquent une protection de 100% contre les infections nouvelles et persistantes aux HPV de types 16 et 18, ainsi que contre les CIN. Les résultats des études de Phase 3 devront confirmer si ces résultats restent identiques à grande échelle. Le vaccin bivalent contre le HPV s administre par voie intramusculaire à trois moments différents, soit aux mois 0, 1 et 6. Le vaccin doit être conservé au froid et à l abri de la lumière. Les vaccins anti-hpv doivent être considérés comme des vaccins purement préventifs et non thérapeutiques. Il se peut également qu il existe un degré limité de protection contre d autres types de HPV qui présentent une parenté phylogénétique avec les types de HPV du vaccin (tels que les types de HPV 31 et 45). Des anticorps neutralisants anti- HPV de types 31 et 45 ont, en effet, été détectés in vitro après administration du vaccin quadrivalent anti-hpv. Le Cervarix quant à lui a démontré une telle protection croisée in vivo. De prochaines études doivent encore confirmer si ces anticorps protègent également contre les infections HPV et autres lésions associées qui sont causées par ces types de HPV. Sûreté et contre-indications des vaccins HPV? Les deux vaccins sont très bien supportés. De légers effets secondaires aux points d injection (douleurs, rougeurs, gonflements) sont constatés de temps à autre. Aucun effet secondaire grave n a été décrit jusqu à présent dans les études sur les vaccins HPV. Une réaction d hypersensibilité aux substances actives du vaccin HPV ou aux excipients exclut tout autre administration ultérieure du vaccin. Groupe cible Pour déterminer le groupe cible, il faut tenir compte du fait que les vaccins actuels sont préventifs et doivent, par conséquent, être administrés avant tout contact avec le virus, soit, de préférence, avant les premières relations sexuelles. Les adolescentes (de 9 à 15 ans) Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

10 constituent donc le groupe cible idéal. Des études sont actuellement en cours pour vérifier si le vaccin peut également être administré à de plus jeunes enfants. La vaccination HPV sera abordée à chaque consultation gynécologique des femmes appartenant à cette catégorie d âge. Il semble relativement peu sensé de se limiter aux femmes présentant un profil sexuel supposé à risque. L état de vaccination est également mentionné dans le dossier gynécologique. Dépistage Les recommandations de dépistage de lésions CIN prémalignes, d AIS, ou de débuts de carcinomes du col de l utérus restent inchangées après une vaccination HPV. Le groupe cible de dépistage doit régulièrement subir un examen cytologique du col de l utérus. L instauration d un système organisé de dépistage du col de l utérus en Belgique conduira certainement à un meilleur degré de protection du groupe cible et réduira les coûts de dépistage par rapport au dépistage actuel de type opportuniste. Le dépistage opportuniste conduit, en effet, à un surdépistage et à un surtraitement d un groupe sélectif de femmes, y compris en dehors du groupe cible de dépistage, tandis que les femmes «à haut risque» ne font généralement pas l objet de dépistage. Les premiers vaccins anti-hpv ne protègent pas (ou uniquement en partie) contre les infections causées par les génotypes de HPV différents de ceux inclus dans les vaccins. Ces autres virus sont responsables d environ 30% de tous les cas de carcinomes du col de l utérus. Il est possible que les méthodes de dépistage soient modifiées en fonction des résultats d études mais le dépistage cytologique du col de l utérus reste provisoirement recommandé. Les tests HPV ne sont pas encore considérés en Europe comme une méthode de dépistage primaire. Nous attendons actuellement les résultats des études randomisées qui comparent les effets et les coûts d un dépistage cytologique primaire et ceux d un dépistage primaire ou simultané par tests HPV. Le dépistage du groupe de sujets vaccinés sera peut-être modifié à l avenir, d une part, parce qu un contrôle de l effet permanent des vaccins s avérera nécessaire et, d autre part, parce que la qualité du diagnostic cytologique peut être moins fiable à cause d une diminution du nombre de lésions. Il se peut que les tests spécifiques aux types de HPV joueront un rôle important à cet effet mais cela doit encore être confirmé par des études scientifiques supplémentaires. Tests HPV avant vaccination Il n est pas recommandé d effectuer un test HPV avant vaccination pour vérifier si la femme a déjà été infectée par le virus, ou non. Ces tests ne répondent, en effet, pas à la question de savoir si la vaccination sera bénéfique, ou non, pour la femme. Les tests HPV effectués sur les échantillons du col de l utérus indiquent uniquement la présence d une infection actuelle au HPV et les tests sérologiques ne sont pas encore suffisamment standardisés. En outre, Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

11 les femmes qui ont subi une infection naturelle au HPV ne développent pas toujours des anticorps. La réalisation systématique de tests HPV augmenterait donc inutilement les coûts de la vaccination. En ce qui concerne les femmes sexuellement actives de plus de 21 ans, il est utile de procéder à un frottis cytologique du col de l utérus avant de débuter un programme de vaccination HPV. Vaccination de sous-groupes spécifiques 1) Femmes présentant des lésions dues au HPV La génération actuelle des vaccins anti-hpv n est absolument pas thérapeutique. Ces vaccins ne peuvent donc pas être utilisés pour traiter les femmes présentant des modifications cytologiques dans leurs frottis, avec des signes indiquant la présence de CIN 2+, d AIS, de VaIN, de VIN ou de condylomes génitaux. Ces modifications et lésions doivent être traitées selon les recommandations existantes. 2) Vaccination des femmes après traitement de CIN2+ ou AIS Le vaccin peut être administré mais il faut indiquer que l effet de protection peut être limité et qu il reste indispensable de continuer à subir un suivi régulier selon les recommandations existantes. Il est possible que le vaccin protège contre les types de HPV avec lesquels le sujet n a pas encore été en contact. 3) Enfants de moins de neuf ans Il est préférable de ne pas les vacciner car les études quant aux effets secondaires des vaccins HPV chez ces jeunes enfants manquent encore. 4) Vaccination après les premières relations sexuelles Il convient d indiquer que la protection peut être limitée si le vaccin est administré à des femmes qui sont déjà actives sexuellement. Le pic le plus élevé des infections aux HPV est, en effet, enregistré chez les jeunes, juste après leurs premières relations sexuelles. Plus les sujets sont actifs sexuellement et plus ils (ou leurs partenaires) ont eu de partenaires différents, plus ces sujets risquent d avoir été infectés par un ou plusieurs des types de HPV contenus dans le vaccin. Il n a pas encore été déterminé si le vaccin permet d éviter une réinfection. Les femmes présentant un passif d infection à l HPV peuvent, néanmoins, encore être protégées contre les types de HPV du vaccin avec lesquels elles ne sont pas encore entrées en contact. Par ailleurs, l incidence et la persistance des infections par HPV réaugmentant après l âge Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

12 de 45 ans, une vaccination ayant démontré une immunogénicité à cet âge peut se révéler utile. Comme nous l avons indiqué plus tôt, il est insensé de pratiquer des tests spécifiques à certains types de HPV qui ne montreront que l état HPV actuel et ne renseigneront pas sur les éventuelles infections survenues antérieurement. Il convient donc d expliquer qu il reste nécessaire de pratiquer régulièrement des dépistages cytologiques du col de l utérus. 5) Vaccination en cours de grossesse et d allaitement Si une grossesse est découverte au début de la période de vaccination, il convient, par mesure de précaution, de reporter le reste du programme de vaccination après la grossesse. Aucun effet tératogène n a, cependant, été détecté dans les études animales. Les essais cliniques n ont également pas enregistré davantage de problèmes de grossesse dans le groupe des femmes qui sont tombées enceintes durant ou après la vaccination au HPV, par rapport au groupe placebo. Il est possible d administrer le vaccin HPV durant l allaitement. 6) Vaccination des femmes immunodéprimées L immunodépression ne constitue pas une contre-indication à la vaccination au HPV bien que les effets de la vaccination puissent être moins évidents que chez les femmes présentant une fonction immunitaire normale. Les résultats d études spécifiques menées auprès de femmes HIV séropositives ne sont, cependant, pas encore connus. 7) Vaccination des femmes de plus de 26 ans et des hommes Les résultats des études cliniques dans ces groupes ne sont pas encore suffisamment connus pour recommander la vaccination de ces groupes contre le HPV. Différentes études sont, néanmoins, en cours pour répondre à ces questions. Autres méthodes de prévention du HPV Les infections génitales au HPV peuvent être évitées en adaptant son comportement sexuel. La limitation du nombre de partenaires sexuels réduit le risque d infections sexuellement transmissibles. L utilisation de préservatifs réduit également les risques d infections génitales au HPV et de lésions du col de l utérus associées au HPV mais les risques de transmission ne sont pas exclus. Études futures Des études sont actuellement en cours, notamment, pour étudier l effet de la vaccination chez les femmes plus âgées, chez les garçons et les hommes, chez les plus jeunes enfants et 10 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

13 chez les personnes séropositives pour le VIH. Les études visent également à vérifier s il est possible de réduire le nombre d injections de trois à deux doses, et de combiner le vaccin HPV à d autres vaccins. Les groupes qui ont déjà été vaccinés continuent, en outre, à être contrôlés à long terme pour juger de l effet final du vaccin sur une réduction du nombre de carcinomes invasifs, et de la nécessité éventuelle de procéder à un rappel de vaccin tout en déterminant, si c est le cas, la durée au bout de laquelle ce rappel s avérerait nécessaire. Informations sur le HPV et la vaccination HPV Pour la majorité des femmes, le médecin généraliste est la source-clé d informations fiables sur le HPV et sur la vaccination HPV. Les recommandations du médecin ont une influence sur l administration ou non du vaccin. Les médecins jouent donc un rôle crucial dans la transmission d informations correctes et compréhensibles sur le HPV et sur les avantages d une vaccination HPV. Il faut informer, tant les jeunes patientes que les parents des jeunes adolescentes, des conséquences possibles d une infection génitale au HPV et des avantages éventuels de la vaccination HPV pour prévenir ces conséquences. D autre part, il faut quand même insister sur le fait que seule une minorité des infections génitales au HPV conduisent véritablement au déclenchement d une pathologie sérieuse. Il convient également d insister sur le fait que la vaccination HPV comporte des limitations. Par exemple, les vaccins quadrivalent et bivalent contre le HPV ne protègent que contre deux des 15 types de HPV oncogènes responsables du développement des carcinomes du col de l utérus. Cela explique donc l importance de continuer à subir régulièrement un examen gynécologique et un frottis du col de l utérus. Effets leviers de la vaccination HPV Au mieux, l introduction de la vaccination HPV pourrait conduire à l intégration de cette vaccination au sein d un programme de vaccination existant dans les soins scolaires. La vaccination HPV peut donc être combinée à d autres vaccins actuellement administrés à 12 ans. Cela permettrait, à long terme, d avoir un impact optimal sur la santé de la population et sur les chiffres d incidence et de mortalité associés au carcinome du col de l utérus. La vaccination peut également créer des opportunités de discussion sur la sexualité et les questions de santé reproductive. Quant au financement de la vaccination au HPV, c est l Etat qui en assume la responsabilité. Le fait de décharger la population de ces coûts permet également aux groupes sociaux plus défavorisés de faire vacciner leurs enfants. Cela permet d étendre la vaccination HPV sur une large base dans le groupe cible idéal, soit les jeunes adolescentes âgées de 9 à 13 ans. La mise en œuvre de la vaccination HPV doit également stimuler l organisation des dépistages du col de l utérus en Belgique. Les coûts de telles activités associées à la prévention de carcinomes du col de l utérus devront être calculés régulièrement pour arriver à un rapport favorable des coûts par rapport aux bénéfices. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 11

14 Nous pouvons espérer que l introduction de la vaccination HPV permettra d accroître les connaissances de la population sur le HPV et les carcinomes du col de l utérus, et d augmenter le pourcentage de dépistage, en plus du degré de couverture de la vaccination. Pour le VVOG (texte initial ) Pour le GGOLFB (traduction et actualisation) P Claeys (3) Ph De Sutter (1) G Donders (2) W Poppe (1, 2) W Tjalma (1) M Berlière (Cliniques St Luc UCL) F Buxant (ULB Erasme) M Coibion (St Vincent Rocourt) F Kridelka (CHU Liège ULg) E Lifrange (CHU Liège Ulg) Ph Simon (ULB Erasme) J Squifflet (Cliniques St Luc UCL) B Van Der Meersch (Bruxelles) M Wayembergh (Tournai) T Willems (Charleroi) 1. Subcommissie Colposcopie en Cervixpathologie (VWOG - VVOG) (Sous-commission de colposcopie et des pathologies du col de l utérus) 2. Gynaecologisch Infectie Platform (VVOG) (Plateforme des infections gynécologiques) 3. Internationaal Centrum voor Reproductieve Gezondheid (UGent) (Centre international de la santé reproductive, Université de Gand) 12 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

15 Suivi après traitement des lésions intra épithéliales du col utérin Introduction Actuellement en Belgique, environ 9000 patientes sont traitées annuellement pour une lésion intra épithéliale du col utérin. Ce chiffre, transmis par l INAMI reprend l ensemble des actes chirurgicaux dont la nomenclature correspond aux conisations, avec et sans plastie vaginale (de Sturmdorff), réalisés tant en hospitalisation classique qu en hospitalisation de jour. Ce chiffre peut être sous évalué car il ne comprend vraisemblablement pas les vaporisations laser et les cryocoagulations ; il est peut être surévalué si on lui a incorporé des traitements chirurgicaux de lésions de dysplasie légère qui, a priori, ne requièrent pas de chirurgie. L évaluation du risque de récidive de lésion cervicale après traitement est importante et dépend probablement de la technique chirurgicale employée d une part, des examens de follow up disponibles d autre part. Traitements classiquement utilisés Jusque dans les années 1980, la conisation au bistouri froid représentait le «gold standard» de l évaluation et du traitement des patientes présentant une dysplasie sévère. Les spécimens obtenus autorisent un examen histologique fiable quant à l envahissement des marges. Malheureusement, les points d hémostase de Sturmdorff le plus souvent réalisés en même temps, diminuent probablement les chances de dépister par frottis les récidives endocervicales, cette zone étant recouverte par un flap cervico vaginal. L apparition du laser CO 2 a certainement permis d augmenter la proportion de conisations réalisées en ambulatoire, sa disponibilité est par ailleurs synchrone avec une nette augmentation du nombre total des conisations réalisées en Belgique. L évaluation des marges de résection est habituellement malaisée, celles-ci étant souvent brûlées et peu interprétables. La généralisation des résections à l anse diathermique a permis de réaliser en consultation des biopsies de grande taille, représentant sans doute plus fidèlement que la biopsie simple la réalité histologique lorsqu une lésion est de grande taille en colposcopie. Par contre, son emploi à visée thérapeutique est plus malaisé pour ces grandes lésions car, avec les anses habituellement utilisées en Belgique, il est souvent nécessaire de réséquer le col en plusieurs fragments dont l ordonnance respective est parfois difficile à reconstituer. Enfin, les traitements «ablatifs», vaporisation laser et cryocoagulation, ne trouvent guère de place que lorsque la lésion, uniquement exocervicale n est pas suspecte du moindre processus invasif. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 13

16 Pourquoi un follow-up? La nécessité d un follow-up après traitement d une lésion prénéoplasique du col utérin découle de deux constatations : les lésions cervicales peuvent persister après l intervention (persistances de lésions non réséquées ou détruites en totalité et ce aussi bien sur le versant exocervical, vaginal ou endocervical, lésions ignorées lors du bilan préopératoire) mais également risque toujours présent d apparition de nouvelles lésions pour lesquelles logiquement les HPV viraux oncogènes responsables devraient être différents du type incriminé pour la lésion initiale. Sans traitement, le taux cumulatif de cancer invasif du col utérin observé après diagnostic d une dysplasie sévère est d environ 163/ Ce risque est évidemment réduit par la chirurgie et on note un taux de 11.8/1000 après cryocoagulation, de 2.9 à 8.9/1000 après vaporisation laser et de 6.5/1000 après LLEZT. Un rapport récent du KCE 2 estime le taux d échec thérapeutique (persistance ou récidive) à 10.5 % toutes techniques confondues. Facteurs de risque de récidive De façon évidente, la résection incomplète des lésions représente la cause la plus importante de persistance de lésion. Cependant, l examen seul des marges histologiques n est pas le critère de risque le plus discriminant. Ainsi, J Verguts et al. 3, dans une revue d une petite série de conisations (72), note que la persistance ou la disparition de l ADN d HPV de haut risque 3 mois après la conisation représente un facteur pronostique précoce d échec ou de succès du traitement initial. Ce facteur apparaît plus précis que la cytologie postopératoire ou même l état des marges de résection de la pièce opératoire. Ces patientes ayant été dans l ensemble traitées par LLETZ, il est vraisemblable que la destruction du tissu endo et exo cervical s étend en effet au-delà des marges examinables par le pathologiste. Des résultats semblables avaient été décrit par Paraskevaidis 4 qui démontre la détection en postopératoire de l ADN HR HPV possède une sensibilité de 93 % pour la détection des patientes à risque de récidive alors que la cytologie et l état des marges ont une sensibilité de 49 % et de 39 %. Ces deux mêmes articles rappellent un autre facteur de risque de récidive précédemment décrit 5 : l âge des patientes. En effet, les patientes récidivant des lésions de CIN2+ sont dans la publication de Verguts significativement plus âgées (51.5 ans) que celles apparemment guéries (39.8 ans). Un cut off de 40 ans est quant à lui décrit dans la publication grecque. Ces derniers auteurs, dans le follow-up d une série de 635 femmes 6 présentent également deux facteurs de risques additionnels : l infiltration glandulaire au niveau de l endocol et la présence de lésions satellites. Le cas particulier des adénocarcinomes in situ de l endocol mérite une discussion particulière. En effet, les marges de résection sont plus souvent retrouvées «non in sano» que dans les variantes squameuses. De ce fait, les AIS sont souvent traités de façon radicale. Poynor et al. précisent toutefois que chez les patientes exprimant un désir de grossesse, la conisation en 14 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

17 marge saine est une option qui mérite d être discutée. Dans leur série en effet, 16 patientes ont bénéficié d une telle conisation et aucune lésion résiduelle n a été retrouvée dans la pièce de résection obtenue par la suite. Quel suivi en pratique? Le premier contrôle après traitement d une lésion pré invasive du col doit être envisagé entre 4 et 6 mois après la procédure. Les artéfacts cytologiques associés à la cicatrisation sont tels qu un frottis cervical réalisé plus tôt risque fort d être faussement inquiétant. La littérature récente résumée dans les recommandations du KCE confirme que la recherche de l ADN des HPV oncogènes présente par rapport à l examen cytologique classique une sensibilité supérieure (94 %) sans diminuer significativement la spécificité dans la détection des échecs thérapeutiques. Si ce résultat est positif, une exploration complète (colposcopie, biopsie, curetage endocervical) sera réalisée. Dans le cas contraire, un contrôle annuel est proposé pendant 3 ans. Si ces 3 frottis successifs sont négatifs, les examens peuvent être espacés vers le délai de 3 ans. Conclusion Le traitement des affections pré néoplasiques du col utérin est un acte banal, fréquent mais dont le succès thérapeutique ne peut être garanti à la patiente. 10 % d entre elles environ présenteront une récidive ou une persistance de la lésion initiale. Les facteurs de risque identifiés sont l âge de la patiente, la persistance de l ADN des HPV oncogènes, la positivité des marges de résection, et la nature glandulaire de la lésion. Parmi toutes les méthodes disponibles, c est actuellement la recherche de l ADN viral qui constitue la clef de voûte du follow-up de ces patientes. Recommandations pour OncoGF Le dépistage du cancer du col Il s agit d un consensus obtenu par les participant du CEVEB de novembre 2006 (Van Ranst (KUL) Arbijn (ISP) Maréchal CH-Charleroi ; Bossens- ULB ; Squifflet UCL ; Poppe- KUL ; Verguts KUL ; Desutter- VUB ; Tjalma UA ; Ph Simon- ULB ; Claeys UG ; Wirtgen - GD Luxembourg ; Van Damme (UA); Cytopathology: Bourgain (VUB) ; Infectiology : Van Laethem (ULB) WVVH/SSMG : Vandevijver ; Dufour ; Adolescent health: Hoppenbrouwers (KUL) bientôt publié dans Gunaiekeia) Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 15

18 début dépistage : 25 ans sauf facteur de risque (RS précoces, immunodépression) type de dépistage : favoriser les frottis en phase liquide. Le dépistage par recherche d HPV n est actuellement pas recommandé fréquence : une fois par 3 ans fin du dépistage : 65 ans (pour autant que des frottis aient été réalisés précédemment) recherche HPV : pour triage des patientes présentant des lésions bordeline (ascus et sil low grade) et pour le follow up des conisations Follow-up post conisation recherche d HPV 4 à 6 mois post conisation si négatif : follow up annuel pendant 3 ans si positif : investigation complète du col (cyto, colpo et biopsie) Lectures recommandées G Flannelly Preinvasive diseases of the cervix, vagina and vulva.. Gynecologic cancer. Controversies in management. DM Gershenson, WP Mc Guire, M Gore, MA Quinn & G Thomas2004 Elsevier ltd. Hulstaert F, Arbyn M, Vinck I, Puddu, M & Ramaekers D. Dépistage du cancer du col de l uterus et recherché du Papillomavirus Humain (HPV). Health technology assessment (HTA) Bruxelles : Centre fédéral d expertise des soins de santé (KCE) KCE reports 388. J Verguts, B Bronselaer, G Donders et al. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. The role of human papilloma virus testing and age at conisation. Br J Obstet Gynaecol. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Alamos Y et al. Human Papillota Virus testing and the outcome of treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol. 2001; Flannely G, Bolger B, Fawzi H et al.follow up after LLETZ : Could schedules be modified according to risk of recurrence? Br J Obstet Gynaecol 2001;108: Paraskevaidis E, Lolis ED, Koliopoulos G et al. Cervical intraepithelial outcomes after large loop excision with clear margins. Obstet Gynecol 2000; Poynor EA, Marshall D, Sonada Y, Slomovitz BM et al. Clinicopathologic features of early adenocarcinoma of the cerviz initially manager with cervical conisation. Gynecol oncol 2006.jul Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

19 Cancer invasif du col utérin A Anatomie Organe d origine Le col utérin est défini comme le tiers inférieur de l utérus. Il possède une forme cylindrique et fait hernie à la partie antéro-supérieure du vagin. Il établit une communication entre le vagin et la cavité endométriale via son orifice externe. Les cancers du col utérin peuvent débuter au niveau de l exocol ou du canal endocervical. Drainage lymphatique Les voies lymphatiques principales de drainage sont les canaux lymphatiques pré-urétéraux, post-urétéraux et utérosacrés aboutissant aux ganglions paramétriaux, obturateurs ou hypogastriques, iliaques externes, présacrés et iliaques communs. Sites métastatiques Les métastases extrapelviennes les plus fréquentes sont les métastases ganglionnaires paraaortiques et médiastinales, les métastases pulmonaires et les métastases osseuses. B. Histologie Les différents types de cancers cervicaux sont : Carcinome épidermoïde (Kératinisant Non kératinisant Verruqueux) Adénocarcinome endocervical (différenciation endocervicale, endométrioïde ou intestinale) Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 17

20 Carcinome adénosquameux Adénocarcinomes à cellules claires Carcinomes à petites cellules Carcinomes d agressivité élevée Carcinomes indifférenciés C. Confirmation diagnostique et Stadification 1. Confirmation diagnostique Pour la patiente chez laquelle existe une suspicion de cancer cervical, une confirmation diagnostique s impose à deux niveaux : Un bilan colposcopique minutieux du vagin visant à identifier toute lésion vaginale préinvasive (VAIN) coexistante. Une confirmation histologique obtenue par biopsie cervicale dirigée colposcopiquement. Dans tous les cas où un cancer cervical est suspecté mais n est pas clairement démontré histologiquement ou colposcopiquement, une conisation diagnostique associée à une évaluation endocervicale (curetage endocervical, recoupe chirurgicale) est indispensable. CES DEUX ETAPES DOIVENT OBLIGATOIREMENT PRECEDER TOUTE INITIATION THERAPEUTIQUE 2. Stadification La stadification de la tumeur primitive respecte les critères établis par la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO) (Figure 1). Le stade FIGO est établi sur base d un examen clinique, de préférence réalisé sous narcose par les thérapeutes et associant un toucher vaginal et un toucher rectal. Une urétérohydronéphrose doit être exclue par imagerie. Des examens endoscopiques (cystoscopie / rectoscopie) peuvent y être associés. L IRM permet de caractériser la tumeur primitive en terme de volume tumoral. Une imagerie morphologique du bassin par IRM ou CT scan permet une évaluation du statut ganglionnaire. Le PET scan permet de compléter le bilan d extension extrapelvien. Le rapport coût/bénéfice de ces techniques doit cependant toujours être validé. En pratique, on distingue les stades tumoraux débutants (stade 1A1, 1A2 et 1B1) et les stades tumoraux avancés (stade >1B2). 18 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

21 Stade 1 Stade 1A Stade 1A1 Stade 1A2 Le carcinome est strictement limité au col utérin Carcinome cervical microinvasif, uniquement diagnostiqué à l examen microscopique Extension en surface < 7mm et en profondeur < 3 mm Extension en surface < 7mm et en profondeur < 5 mm Stade 1B Stade 1B1 Stade 1B2 Stade 2 Lésion de taille supérieure à celles du stade 1A2 Diamètre tumoral < 4 cm Diamètre tumoral > 4 cm Le carcinome s étend au-delà du col utérin sans atteindre la paroi pelvienne. Le carcinome s étend au vagin sans en atteindre le 1/3 inférieur. Stade 2A Stade 2B Stade 3 Pas d évidence clinique d envahissement paramétrial Envahissement paramétrial Le carcinome s étend jusqu à la paroi pelvienne. Le carcinome s étend jusqu au tiers inférieur du vagin Stade 3A Stade 3B Stade 4 Extension vaginale sans extension paramétriale Extension à la paroi pelvienne - Hydronéphrose Extension à la muqueuse vésicale ou rectale Métastases à distance. Figure 1 : Stadification Cancer Cervical FIGO Règles relatives à la procédure de stadification Le stade clinique défini initialement ne peut être modifié sur base d informations obtenues par la chirurgie ou l anatomopathologie. Lorsqu un doute existe quant au stade à attribuer à une lésion, le stade le plus précoce doit être retenu. Le diagnostic des stades 1A1 et 1A2 repose sur l analyse microscopique d une pièce de conisation qui contient la lésion dans sa totalité. La présence ou l absence d emboles tumoraux au niveau vasculaire ou lymphatique n influence pas le stade clinique ou histopathologique attribué mais doit être précisé. Il constitue un facteur pronostique important et peut influencer le choix thérapeutique. Etant donné l impossibilité d évaluer cliniquement et de manière fiable l extension d une tumeur cervicale au corps utérin, la notion d extension utérine ne doit pas être prise en compte. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 19

22 Il est également impossible d estimer cliniquement si un paramètre induré mais non nodulaire est le siège d une infiltration tumorale. Seuls les cas de paramètres nodulaires jusqu à la paroi pelvienne seront classés stade 3B. En cas d hydronéphrose due à une sténose tumorale de l uretère, un stade 3B sera attribué même si le stade est considéré plus précoce sur base de l examen clinique. 20 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3ème édition (2009)

23 D. Pronostic et Plan de traitement L option thérapeutique initiale est définie sur base du stade tumoral FIGO. Les tumeurs débutantes répondent aux conditions de succès d une chirurgie radicale ou d une radiothérapie exclusive associant une irradiation externe et une curiethérapie. Les tumeurs avancées sont une indication de radiochimiothérappie concomitante. Le pronostic précis et l individualisation des thérapeutiques qui complètent cette première orientation thérapeutique générale dépendent directement de facteurs histologiques qui peuvent être classés comme suit : Facteurs de risque liés à la tumeur primitive : diamètre tumoral > 3 cm, infiltration stromale profonde, présence d emboles tumoraux lymphovasculaires (lvsi), extension tumorale paramétriale. Facteurs de risque ganglionnaires : extension métastatique au niveau des ganglions pelviens et/ou paraaortiques. Sur la connaissance de ces facteurs pronostiques sont fondées les indications de traitements adjuvants postopératoires pour les tumeurs débutantes ayant bénéficié d une chirurgie première. Pour les tumeurs avancées, la connaissance du statut ganglionnaire paraaortique permettra d établir un choix entre radiochimiothérapie à champ pelvien (ganglions paraaortiques négatifs) ou à champ pelvien et paraaortique combinés (ganglions paraaortiques positifs). E. Traitement 1. Stades débutants Stade 1A1 : Seules les tumeurs de stade 1A1 sans embole lymphovasculaire ont un risque négligeable d extension paramétriale ou ganglionnaire. Elles sont traitées par hystérectomie extrafasciale de type 1 ou par conisation chez les patientes désireuses de conserver leur capacité de reproduction. La conisation est jugée thérapeutique pour autant que ses marges chirurgicales soient indemnes. Stade 1A1 avec lvsi, stade 1A2 et stade 1B1. Pour ces tumeurs, le traitement doit couvrir la lésion primitive et les aires de drainage ganglionnaire pelviennes. La chirurgie radicale par hystérectomie élargie de type 3 et lymphadénectomie pelvienne permet d obtenir des taux de survie sans récidive à 5 ans de l ordre de 85%. La radiothérapie radicale exclusive atteint les mêmes taux de succès mais avec un profil de morbidité chronique supérieur. Pour ces stades, et en cas de traitement radiothérapeutique, le bénéfice d une chimiothérapie concomitante radiosensibilisante n est pas démontré. Le protocole thérapeutique recommandé par la FIGO et actualisé en novembre 2006 pour les tumeurs cervicales débutantes est présenté au tableau 1. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 21

24 Cancer cervical débutant Stadification FIGO 1B1 et 2A < 4 cm Radiothérapie radicale Chirurgie radicale Pas de facteur de risque Statut GL négatif Statut GGL positif et/ou Haut risque + si min 2 facteurs de risque + paramètre positif et/ou parmi LVSI, infiltration marges chirurgicales positives stromale profonde et diam. tumoral >3cm Observation Radiothérapie pelvienne Radiochimiothérapie adjuvante adjuvante Tableau 1 : Recommandations FIGO : Cancer cervical débutant Novembre Chirurgie Chez les patientes jeunes souffrant d un cancer épidermoïde du col utérin, les ovaires peuvent être conservés et transposés au niveau des gouttières pariétocoliques. Le picking ganglionnaire ou prélèvement aléatoire de quelques ganglions suspects ne fournit pas un échantillon ganglionnaire représentatif et est proscrit. Un nombre de 10 ganglions pelviens disséqués est requis pour établir le statut ganglionnaire. La lymphadénectomie pelvienne implique la résection des ganglions iliaques externes, iliaques internes et ilio-obturateurs. En cas de ganglions pelviens macroscopiquement positifs, la dissection ganglionnaire devrait être étendue à la région paraaortique. Radiothérapie La curiethérapie préopératoire n a pas prouvé son efficacité thérapeutique. Elle n est pas indiquée dans les stades précoces des cancers cervicaux. La radiothérapie radicale exclusive (association de radiothérapie externe et de curiethérapie) est une option thérapeutique pour tous les stades des cancers cervicaux. La radiothérapie externe y est délivrée selon un champ pelvien standard. La curiethérapie est alors délivrée par mise en place d un tandem utéro-vaginal et deux colpostats vaginaux. La radiothérapie externe adjuvante peut être délivrée selon un champ pelvien standard, selon un champ centro-pelvien ou un champ pelvien et paraaortique (voir annexe 1). Son indication est posée en fonction de l évaluation des risques de récidive. Pour les maladies métastatiques au niveau ganglionnaire, une radiochimiothérapie adjuvante est recommandée. 22 Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

25 2. Stades avancés. La radiochimiothérapie concomitante est le traitement de choix des tumeurs cervicales avancées. La chimiothérapie radiosensibilisante consiste en une administration hebdomadaire de 40 mg/m2 de cisplatine durant le traitement de radiothérapie externe. Cette phase est suivie du traitement de curiethérapie délivré avec pour but de maintenir le temps total de traitement inférieur à 50 jours. Pour les maladies avancées, le risque d extension métastatique ganglionnaire paraaortique est de l ordre de 10 à 40% selon les stades. Une évaluation paraaortique préthérapeutique doit donc être réalisée afin d adapter le champ d irradiation externe à l extension tumorale. Cette mise au point peut être réalisée par imagerie métabolique (PET scan) ou chirurgicalement par une lymphadénectomie paraaortique de stadification première. F. Techniques et approches thérapeutiques en cours de validation 1. Laparoscopie et Chirurgie radicale Une approche laparoscopique exclusive ou une approche radicale vaginale assistée par laparoscopie sont en cours d évaluation. La faisabilité technique et la radicalité chirurgicale apparaissent satisfaisante. Une réduction des saignements peropératoires et des durées d hospitalisation au prix d une durée d intervention majorée sont rapportés systématiquement. Durant cette période de validation, les indications opératoires doivent se limiter aux tumeurs de diamètre inférieur à 2 cm. La sécurité de cette approche en termes de contrôle local et de taux de survie à long terme doit être vérifiée. 2. Ganglion sentinelle et cancer cervical débutant Les taux de détectabilité et de faux négatifs rapportés parmi les 1000 cas de Ganglion Sentinelle publiés pour cancer cervical débutant sont respectivement de 95% et de 2 à 4% lorsqu une technique de détection mixte (Tecnetium 99 et Bleu) est utilisée. Actuellement, la détection d un GS négatif à l examen extemporané doit être complétée d une lymphadénectomie pelvienne complète. La validation de la technique permettra potentiellement de réduire la radicalité et la morbidité de la stadification ganglionnaire. 3. Trachélectomie élargie et conservation de fertilité Pour les patientes jeunes et désireuses de conserver leur fertilité présentant un cancer cervical débutant la trachélectomie élargie coeliopréparée offre une alternative thérapeutique Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 23

26 permettant de conserver le corps utérin et sa fonction. Plus de 750 cas ayant bénéficié de cette approche sont recensés. Aucun compromis ne semble exister pour le contrôle tumoral local et les taux de survie. Plus de 200 grossesses sont rapportées avec des taux de fausses couches du premier et second trimestre ou des taux d accouchement de grands prématurés très légèrement majorés par rapport à une population témoin. Il est indispensable de réserver cette technique à des patientes dont les néoplasies cervicales n excèdent pas 2 cm. 4. Chimiothérapie néoadjuvante et cancer cervical de stade 1B2 Une étude EORTC est actuellement en cours qui compare pour les tumeurs de stade > 1B2 une approche par chimiothérapie néoadjuvante suivie d une chirurgie radicale à une approche de référence de radiochimiothérapie concomitante. En cas de validation, l approche par chimiothérapie néoadjuvante devrait permettre de réserver le traitement d irradiation aux patientes opérées dont le pronostic est défavorable sur base des facteurs histologiques obtenus à la chirurgie ou aux patientes en rechute pelvienne. 5. Radiothérapie d intensité modulée (IMRT) Dans toutes les indications d irradiation externe, la technique de radiothérapie d intensité modulée permet de réduire significativement le CTV et le PTV (clinical and planned target volume) en le focalisant sur la région tumorale et en épargnant les tissus sains avoisinants. La morbidité aigûe et chronique est ainsi contrôlée. Annexe : Calcul du risque relatif de récidive tumorale/facteur de risque (profondeur d invasion tumorale, diamètre tumoral, Lymph Vascular Space Invasion) (Delgado et al, 1990) GOG Score = RR* profondeur d invasion x RR taille tumorale x RR LVSI avec * : Risque relatif Ex : le score GOG correspondant à une tumeur cervicale de 3cm de diamètre (RR = 2.4), envahissant le tiers moyen du stroma cervical sur 7mm (RR = 23) et au sein de laquelle des embols tumoraux lymphatiques sont mis en évidence (LVSI positif ; RR = 1.7) est le produit de chaque risque relatif, soit 2.4 x 23 x1.7 = Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

27 VARIABLE RISQUE RELATIF TEST DE SIGNIFICATION (P) PROFONDEUR D INVASION TUMORALE Tiers interne du stroma cervical mm (0.0008) Tiers moyen du stroma cervical mm (0.019) Tiers externe du stroma cervical mm (0.03) APPRECIATION CLINIQUE DE LA TAILLE DE LA TUMEUR Invisible 1.0 Taille (cm) (0.003) LVSI (LYMPH VASCULAR SPACE INVASION) positif (0.006) D après DELGADO et al (1990) Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 25

28 Lectures recommandées Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage 1B-2A cervical cancer. Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, et al Lancet 1997 ;350 : The sentinel concept in patients with cervical cancer. A. Schneider. J Surg Oncol 2007 Sep 15;96(4): Low value of FDG-PET in primary staging of early-stage cervical cancer before radical hysterectomy J Clin Oncol 2006 ;24 : Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. J Clin Oncol 2008 Dec 10;26(35): Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD Laparoscopic para-aortic lymphadenectomy and positron emission tomography scan as staging procedures in patients with cervical carcinoma stage IB2-IIIB. Mortier DG, Stroobants S, Amant F, Neven P, Van Limbergen E and Vergote I. Int J Gyn Cancer 2008 Jul-Aug;18(4): Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009)

29 2.- Cancer Ovarien Epithélial Tumeur épithéliale borderline de l ovaire Anatomie Organe d origine: ovaire (et péritoine) TOPOGRAPHIE: dans 80 % des cas, la lésion est exclusivement ovarienne. Parfois (20 %) des implants isolés ou synchrones à la tumeur ovarienne sont retrouvés dans la cavité abdominopelvienne et résultent, soit d un essaimage à partir de la tumeur primitive, soit d un processus de métaplasie mésothéliale extraovarienne. Mise au point préthérapeuthique Est celle d une masse annexielle suspecte qui consistera en une échographie endovaginale et un dosage du CA 125. En option, une étude doppler PDI, un scanner abdominal et une RMN pelvienne peuvent être envisagés pour caractériser la tumeur et l extension abdominale. La ponction biopsie échoguidée est par contre formellement contre indiquée. L exploration des deux ovaires est très importante pour guider un geste controlatéral. Stadification et Histologie Les tumeurs borderline de l ovaire sont définies histologiquement par la nature de la tumeur ovarienne primitive et sont caractérisées par: 1. la présence d atypies nucléaires 2. la pluristratification et le bourgeonnement épithélial 3. l augmentation de l activité mitotique 4. l absence d invasion stromale franche L analyse des implants péritonéaux correctement prélevés (avec tissu sous mésothélial) se fera de façon précautionneuse pour en préciser la nature invasive ou non. Consensus Oncologie Gynécologie Francophone 3 ème édition (2009) 27