Baclofène Les preuves scientifiques

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Marie-Françoise Lavoie
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1 Baclofène Les preuves scientifiques Bertrand NALPAS, DR Inserm U1016 & Service Addictologie, CHU Caremeau 1

2 Baclofène Agoniste récepteur GABA-b Action «inhibitrice» Mise sur le marché : 1974 Indication : Contractures musculaires d origine neurologique Posologie : 30 à 75 mg/j Ne pas confondre avec Phaclofène et Saclofène, qui sont des antagonistes GABA-b 2

3 Les preuves par PubMed PubMed «Baclofen alcohol» N=591 Humans N=154 Humans, English, Title & Abstract, N=68 Humans, Clinical trial, N=13 dont 7 sur alcool 3

4 Les preuves par Web of Science Baclofen (topic) AND alcohol (topic) N= articles originaux 4

5 Historique récepteurs GABA-B, OH et baclofène Da Prada M et al. Baclofen and gamma-hydroxybutyrate: similar effects on cerebral dopamine neurones. Life Sci. 1976;19: Cott J et al. Suppression of ethanol-induced locomotor stimulation by GABA-like drugs. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1976;295: Tarika JS et al. The effects of ethanol, phenobarbital, and baclofen on ethanol withdrawal in the rhesus monkey. Psychopharmacology. 1980;70 : Martz A et al. Behavioral evidence for the involvement of gammaaminobutyric acid in the actions of ethanol. Eur J Pharmacol ; 89: Daoust M et al. GABA transmission, but not benzodiazepine receptor stimulation, modulates ethanol intake by rats. Alcohol. 1987;4: File SE et al. Effects of baclofen and nitrendipine on ethanol withdrawal responses in the rat. Neuropharmacology. 1991;30: Frye GD et al. Effects of acute and chronic ethanol treatment on preand postsynaptic responses to baclofen in rat hippocampus. Brain Res. 1991;560:84-91

6 Historique récepteurs GABA-B, OH et baclofène File SE et al. Effects of nitrendipine, chlordiazepoxide, flumazenil and baclofen on the increased anxiety resulting from alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1992;16: Smith BR et al. GABAergic involvement in the acquisition of voluntary ethanol intake in laboratory rats. Alcohol Alcohol. 1992;27: Humeniuk RE et al. The role of GABAB receptors in mediating the stimulatory effects of ethanol in mice. Psychopharmacology 1993;111: Smith BR et al. The effects of the GABA(B) agonist baclofen on the temporal and structural characteristics of ethanol intake. Alcohol. 1999;17: Chester JA et al. Baclofen alters ethanol-stimulated activity but not conditioned place preference or taste aversion in mice. Pharmacol Biochem Behav. 1999;63:325-3 Doses utilisées : de 1 à 10 mg/kg Effet-dose souvent observé

7 KRUPITSKY, EM et al (1993). Drug And Alcohol Dependence 33: Baclofen administration for the treatment of affective-disorders in alcoholic patients 90 patients avec co-morbidité psychiatrique (anxiété, dépression). 4 sous-groupes : baclofène; diazépam, amitriptyline (Laroxyl ), placebo. Evaluation : clinique, psychologique (tests de Spielberger, Zung et MMPI), et électrophysiologique (superslow omega-potential) Baclofène > placebo ; baclofène = diazépam = amitriptyline 7

8 Rat AP: Baclofène diminue la sévérité des signes de sevrage OH; réduit la consommation chez les rats. Colombo et al. ACER Janvier 2000 La saga italienne Etre humain : 30mg x 30j. 10 patients. Résultats : 7 abstinents; réduction de craving chez tous. Addolorato et al. ACER Janvier 2000 Dose minimale efficace = 5mg/ kg; cons OH réduite de 20 à 30%

9 Les 7 essais contrôlés 9

10 1. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study Addolorato G et al. Alcohol Alcohol ;37:504-8 Baclofène 30 mg x 30j + support motivationnel Analyse per protocol. Baclofène>placebo pour N jours abstinence, consommation d alcool, score OCDS 10

11 2. Baclofen for Alcohol Dependence: A Preliminary Open-Label Study. Barbara A. Flannery, Alcohol Clin Exp Res, 28, 2004: Baclofène 30 mg x 90j + support motivationnel. N=12 2 arrêts pour effets 2aires, 6 sorties d essai (2 pour raisons personnelles et 4 pour inefficacité du traitement). Réduction significative N verres, N HDD; 0 abstinent 11

12 3. Baclofen in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam Addolorato G et al. Am J Med. 2006;119:276.e13-8 Baclofène (N= 18, 30mg x 10j) vs diazepam (N=19, 0,5-0,75 mg/kg/j x 6j puis réduction et arrêt à J10). Randomisé. Score de sevrage = CIWA Résultat : efficacité comparable 12

13 4. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Addolorato et al. (2007). Lancet, 370, N = 84 BAC = 30 mg + soutien psychologique Relapse : >4 verres/j ou >14 verres/semaine pdt 4 semaines Baclofène > placebo Analyse 2aire sur cirrhose OH + VHC Leggio Addictive Behavior

14 5. Efficacy and Safety of Baclofen for Alcohol Dependence: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Garbutt et al (2010). Alcohol Clin Exp Res, 34: Baclofène = 30mg/j + soutien psychologique N = 80 Heavy drinking : >=5v/j (H), >=4v/j (F) Pas de différence entre baclofène et placebo 14

15 6. Dose-response effect of baclofen in reducing daily alcohol intake in alcohol dependence: secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Addolorato G et al. Alcohol Alcohol. 2011;46: centres de recrutement prévus. Seuls 3 participent. Dans 2 des 3 centres, nombre très important de PDV, donc résultats non pris en compte. Analyse des patients inclus dans le centre restant (N=42) Critères de jugement principaux : heavy drinking days (HDD), nombre de jours sans alcool (AD) et score de craving Critères de jugement secondaires : délai avant réalcoolisation et délai avant rechute. Aucune différence entre les groupes pour aucun des critères de jugement pris en compte. 15

16 6. Dose-response effect of baclofen Addolorato G et al Alcohol Alcohol. 2011;46:312-7 Critère de jugement : nombre de verres consommés par jour 42 patients inclus (centre Italien). Trois bras : baclofène 30mg (n=14), baclofène 60mg, (n=14), placebo (n=14) PDV : placebo (n=6), baclofène 30 (n=2), baclofène 60 (n=2) Baclofène > placebo Baclofène 60 mg > Baclofène 30 mg (p =0.02) 16

17 7. Treating alcohol withdrawal with oral baclofen: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Lyon JE et al. J Hosp Med. 2011;6: patients traités pour sevrage. Administration de lorazepam + baclofène (30 mg ) ou placebo. 31 patients (18 baclofène, 13 placebo) évalués à J3 Le besoin de fortes doses de lorazepam (>20mg /j) était significativement moindre dans le groupe baclofène (1/18 vs 7/13, p=0,004) 17

18 Cas cliniques AMEISEN O (2005) Alcohol & Alcoholism 40, Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician Baclofène : 270mg/j; dose entretien : 120 mg BUCKNAM W (2007) Alcohol & Alcoholism 42, Suppression of symptoms of alcohol dependence and craving using high-dose baclofen Baclofène : 140mg/j; dose entretien : 100 mg 18

19 Essais observationnels (1) Suppression de la dépendance à l alcool et de la consommation d alcool par le baclofène à haute dose : un essai en ouvert. O. Ameisen, R. de Beaurepaire Annales Médico-Psychologiques 168 (2010) patients suivis 3 mois; 88% de bons résultats; dose moyenne = 145 mg/j - Effets 2aires [insuffisamment décrits] : états dépressifs; confusion mentale. Clinical Experience with Baclofen in the Management of Alcohol- Dependent Patients with Psychiatric Comorbidity: A Selected Case Series. Dore G et al. Alcohol and Alcoholism 2011; 46: patients suivis de 4j à 27 mois ; 30 à 275mg/j; 7/13 abstinents - Effets 2aires : douleur dorsale (1), incontinence (1) 19

20 Essais observationnels (2) Abstinence and Low-Risk Consumption 1 Year after the Initiation of High-Dose Baclofen: A Retrospective Study among High-Risk Drinkers. Rigal L, Alexandre-Dubroeucq C., de Beaurepaire R, Le Jeunne C, Jaury P. Alcohol and Alcoholism, patients inclus; 132 évalués à 1 an (27% PDV) Dose moyenne = 145 mg Abstinence = 78 (59% per protocol et 43% ITT) Consommation modérée = 28 (21% PP, 15% ITT) Consommation élevée ) = 26 (20% PP, 14% ITT) Effets 2 aires = 86%, transitoires. 1 : Fatigue ou somnolence; 2: insomnie; 3: vertige et désordres digestifs The physicians reported that baclofen seemed to potentiate somnolence and probably also the mental confusion induced by alcohol 20

21 Acute Interaction of Baclofen in Combination With Alcohol in Heavy Social Drinkers (1) Evans SM. and Bisaga A. Alcohol Clin Exp Res, 33, 2009: buveurs excessifs (28 verres/semaine) Baclofène (0, 40, and 80 mg) ou placebo administré 2.5 h avant OH (0.75 g kg) ou boisson placebo 21

22 Acute Interaction of Baclofen in Combination With Alcohol in Heavy Social Drinkers (2) Evans SM. and Bisaga A. Alcohol Clin Exp Res, 33, 2009: «Baclofen did not attenuate any of the positive subjective effects produced by alcohol» 22

23 CONCLUSION Les travaux démontrent que le baclofène, agonistes GABA-b, a un intérêt potentiel pour la réduction, voire l arrêt de la consommation d alcool L effet apparaît variable et fonction de la dose, des posologies élevées étant souvent nécessaires La tolérance des posologies élevées est mal connue chez les alcoolo-dépendants «La suppression de la dépendance à l alcool par le baclofène à haute dose devrait être évaluée par des essais cliniques randomisés» (O. Ameisen, R. de Beaurepaire Annales Médico-Psychologiques ; Rigal et al, 2012) L efficacité du baclofène à haute dose sur la réduction de la consommation d alcool et sa tolérance doivent être évalués par des essais cliniques randomisés 23

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