CHAPITRE III /Glycémie-Diabète/ Le Diabète

Transcription

1 CHAPITRE III /Glycémie-Diabète/ Le Diabète Problématiques : Comment diagnostique-t-on un diabète chez un patient? Quels sont les mécanismes à l'origine des deux principaux types de diabète? Quels sont les facteurs à l'origine du développement d'un diabète? RAPPEL : La masse molaire du glucose : Pour obtenir la masse d'une mole (6, molécules [nombre d Avogadro]) dont on connait la formule brute il suffit d ajouter les masses atomiques de ses éléments. Par exemple une mole de glucose C 6 H 12 O 6 Masse (molaire) atomique du Carbone = 12 Masse (molaire) atomique de l Oxygène = 16 Masse (molaire) atomique de l Hydrogène = 1 DONC: Masse Molaire du glucose = (6x12) + (12x1) + (6x16) = 180g Ceci signifie que dans 180 g de glucose il y a une mole de glucose soit 6,02 x molécules de glucose. Pour convertir une masse en millimoles, il faut diviser cette masse par la masse d'une mole puis multiplier le résultat par Par exemple, pour convertir n g/l de glucose en mmol/l: diviser n par 180 pour connaître le nombre de moles. multiplier le résultat par 1000 pour connaître le nombre de millimoles. Outils de conversion: Ou tableur «convertisseur». Pour débuter «J ai 18 ans et je tiens ça de ma mère : depuis que je suis enfant, je fais des crises d hypoglycémie (je me sens vide, je tremble, j ai terriblement faim, je ne peux plus me concentrer). Cela ne m inquiétait pas plus que cela car, après avoir mangé quelque chose de sucré, les symptômes disparaissaient. Il y a environ 15 jours, j ai commencé à avoir d autres symptômes qui me laissent penser que je pourrais faire du diabète : J ai tout le temps soif! J ai fait une crise d hypoglycémie puis, le lendemain, j ai eu des vertiges inquiétants pendant plusieurs heures. J ai eu un goût amer dans la bouche pendant plusieurs jours et j ai la nausée régulièrement. J ai des difficultés à digérer (je ne sais pas si ça peut être lié au diabète ou si cela vient du fait que je bois tellement d eau que mon estomac a du mal à digérer...). Par moment, j ai l esprit embrouillé, un peu dans le flou, du mal à me concentrer Et, pour info, mon arrière-grand-mère faisait du diabète (et en est même morte...!) J ai entendu dire que le diabète ne se soignait pas. Est-ce vrai? J ai un peu peur. Pensez-vous que cela puisse être des symptômes de diabète ou pas? Il paraît que cette maladie est de plus en plus fréquente. J ai lu que l on perdait souvent beaucoup de poids lorsqu on avait du diabète, ce qui n est pas mon cas... Donc, je ne sais pas trop quoi penser!» Cette personne s interroge sur son état. Voici les questions auxquelles nous allons tenter d apporter des réponses : o Quels signes cliniques permettent d établir le diagnostic du diabète? o Quelle est l origine de cette maladie? o Comment traite-t-on le diabète? Peut-on guérir? o Comment évolue le diabète dans le monde depuis quelques décennies?

2 Activité 1 : Le diabète, une régulation glycémique anormale : Certaines personnes, qualifiées de diabétiques, présentent des valeurs de glycémie de la valeur normale (entre 0,8 et 1,2 g/l). Les variations de glycémie chez le diabétique : Le graphique ci-dessous montre les variations glycémiques chez un enfant de 11 ans : Le graphique suivant montre l évolution de la glycémie chez un patient de 52 ans : En comparant avec l évolution de la glycémie chez un sujet sain (graphique ci-dessous), montrez que le diabète est une perturbation de la régulation de la glycémie. Deux types de diabètes : (d après CNED) Procédure de diagnostic du diabète : Le dépistage du diabète Actuellement, les médecins diagnostiquent un diabète en prenant en compte les valeurs de glycémie à jeun mesurées pendant quatre jours consécutifs. Voici les résultats pour quatre personnes : Glycémie mesurée chez quatre patients, quatre jours consécutifs : (page suivante)

3 Glycémie Patient en g.l Jour 1 4,55 0,87 1,29 1,45 Jour 2 4,89 0,79 1,18 1,15 Jour 3 4,33 0,89 1,10 1,32 Jour 4 4,45 0,90 1,21 1,42 Voici les critères de diagnostic pour un diabétologue : «Un sujet est dit diabétique si la glycémie à jeun est supérieure à 1,26 g.l 1 (7 mmol.l 1 ) à deux reprises ou si la glycémie est supérieure à 2 g.l 1 (11,1 mmol.l 1 ) à n importe quel moment de la journée.» Proposer un diagnostic pour chacun des quatre patients en justifiant votre choix. Pourquoi faut-il débuter un traitement pour le patient 1? Il existe différents types de diabète : Le diabète est caractérisé par une hyperglycémie permanente. Chez les patients 1 et 4 de l activité précédente, on réalise un test qui consiste à ingérer une dose précise de glucose puis à mesurer, heure par heure, la glycémie et l insulinémie. L insulinémie est la concentration d insuline dans le sang. Pour faciliter l analyse des résultats obtenus, le même test est réalisé chez une personne qui n est pas diabétique. Résultats obtenus chez une personne non diabétique : Résultats obtenus chez le patient 1 : Résultats obtenus chez le patient 4 : À partir de l étude de ces trois documents et de vos connaissances, montrer que les diabètes des patients 1 et 4 n ont pas la même origine. Proposer une (des) hypothèse(s) qui permettrai(en)t d expliquer l hyperglycémie observée chez chacun des deux patients diabétiques. Il existe deux types de diabète: Le diabète de type 1 (DT1) se caractérise une très faible sécrétion d insuline alors que le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une sécrétion normale à forte d insuline.

4 En France, environ 3,5 % de la population est atteinte de diabète sucré, c'est-à-dire présente une hyperglycémie chronique (glycémie à jeun supérieure à 1,26 g-l- 1 ). Dans tous les cas, cette affection correspond à un dysfonctionnement des mécanismes de régulation de la glycémie étudiés dans le chapitre précédent. Le diagnostic d'un diabète se fait à partir de mesures de la glycémie à jeun : les spécialistes considèrent que deux glycémies à jeun consécutives supérieures à 1,26 g-l- 1 (ou une seule supérieure à 2 g-l- 1 ) caractérisent la présence d'un diabète chez un patient. Il existe différents types de diabètes, mais deux d'entre eux regroupent la quasi-totalité des malades : les diabètes de type 1 et de type 2. Le nombre de diabétiques dans le monde, évalué aujourd'hui à 190 millions, devrait atteindre 370 millions d'ici 2030, soit plus de 6 millions de nouveaux cas chaque année. En France, le nombre de diabétiques a doublé entre 2000 et 2010 pour atteindre près de 3 millions de personnes. Le diabète de type 2, qui représente 90 % des cas de diabète, devient un problème de santé publique préoccupant car la maladie présente de multiples complications graves (atteintes des yeux. des reins, du système nerveux...) qui doivent être prises en charge par le système de santé. Activité 2 : Origine des deux types de diabète : Origine du diabète de type 1 On s intéresse à présent au diabète du patient 1 qui se caractérise par une insuffisance de sécrétion d insuline voire une absence. C est un diabète de type 1. À partir de l hypothèse émise précédemment concernant l origine de ce diabète chez ce patient, vous seriez «chercheur» : quelle observation aimeriez-vous faire pour tenter de découvrir l origine du problème? On se propose d observer une coupe de pancréas d un individu atteint de diabète de type 1. Observation microscopique d une coupe de pancréas d un cobaye atteint de DT1 (x40) : Schéma d interprétation de l observation microscopique d une coupe de pancréas d un cobaye atteint de DT1 ( 40) : Comparer cette coupe avec celle d un individu non diabétique. Indiquer si cette observation confirme ou non la (ou les) hypothèse(s) émises précédemment. Justifier la réponse. Une nouvelle problématique se pose : Pourquoi les cellules ß des îlots de Langerhans sont-elles absentes dans le cas du DT1?

5 Il existe plusieurs modèles animaux pour l étude du diabète. La souris NOD (Non Obese Diabetic) développe spontanément un diabète de type 1 qui apparaît vers l âge de 10 semaines. L expérience décrite est réalisée chez des souris NOD de même lignée, identiques génétiquement. Illustration de l injection de lymphocytes à des souris NOD irradiées : La souris 2 est une souris de 5 semaines qui n a pas déclaré de diabète. Le diabète se déclare quelques jours après injection des lymphocytes prélevés chez la souris 1 (cas représenté sur le schéma). Si la souris 1 est atteinte d une déficience en lymphocytes T8, la souris 2 ne déclare pas de diabète. Si on injecte des anticorps anti-lymphocytes T4 à la souris 1 avant le prélèvement, la souris 2 ne déclare pas de diabète. L irradiation détruit toutes les cellules immunitaires. Une observation du pancréas a été faite chez la souris 2 après qu elle ait déclaré le diabète dans le cas représenté sur le document 3. Voici cette observation : Observation microscopique des îlots de Schéma d interprétation de l observation microscopique Langerhans chez la souris 2 ( 100) : des îlots de Langerhans chez la souris 2 ( 100) À partir de l analyse de l expérience relatée et de l observation microscopique proposée déterminer l origine de l absence des cellules ß des îlots de Langerhans. Recherche des anticorps : En cas de maladie auto-immune, les lymphocytes d un organisme détruisent des cellules reconnues à tort comme étrangères. Ces lymphocytes infiltrent les tissus concernés et on note en parallèle une production d anticorps (produits par les L. B) dirigés contre les cellules détruites. On a recherché chez des patients diabétiques nouvellement diagnostiqués ceux qui présentent des anticorps spécifiques des cellules des îlots (ICA pour «islets cell antiboby»). Les résultats sont représentés par le graphique ci-contre : Montrez que le diabète de type 1 est une maladie auto-immune. Le diabète de type 1 est une maladie qui se déclare chez des individus jeunes (avant 20 ans, avec un pic à la puberté). Au début de la maladie, les lymphocytes envahissent les îlots de Langerhans et détruisent les cellules ß. Il s agit d une maladie auto-immune car le système immunitaire du malade attaque ses propres cellules. Lorsque la destruction est assez avancée, le sujet ne produit plus d insuline et ne parvient donc plus à corriger les hyper-glycémies.

6 Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune Le diabète de type 1 se déclare chez des individus jeunes (avant 20 ans le plus souvent, avec un pic à la puberté). Les signes cliniques sont les suivants : amaigrissement malgré une alimentation excessive, soif intense et émission importante d'urine. Les analyses révèlent une glycémie très forte, souvent supérieure à 4 g.l- 1, et la présence de glucose dans les urines. Il peut arriver que l'hyperglycémie soit responsable de malaises, voire même d'un coma nécessitant l'hospitalisation en urgence du patient. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune car c'est le système immunitaire du malade qui attaque ses propres cellules : au début de la maladie, des lymphocytes envahissent les îlots de Langerhans et détruisent les cellules ß productrices d'insuline. Sans insuline, les cellules n'absorbent plus correctement le glucose sanguin. Elles dégradent alors des lipides (et des protéines) pour se procurer de l'énergie, ce qui entraîne une libération de produits cétoniques toxiques. Le sucre en excès dans le sang est éliminé dans les urines. Origine du diabète de type 2 : On s intéresse à présent au diabète du patient 4. Ce type de diabète se caractérise par une sécrétion d insuline qui semble «normale à forte». Doc. 1 : Structure primaire de l insuline d un individu sain et d un individu atteint de diabète de type 2 L insuline mature comporte 51 acides aminés répartis sur les deux chaînes : chaîne A (21 acides aminés). chaîne B (30 acides aminés). Insuline de l individu sain Chaîne A Chaîne B Gly- Ile- Val- Glu- Gln- Cys- Cys- Thr- Ser- Ile- Cys- Ser- Leu- Tyr- Gln- Leu- Glu- Asn- Tyr- Cys- Asn Phe- Val- Asn- Gln- His- Leu- Cys- Gly- Ser- His- Leu- Val- Glu- Ala- Leu- Tyr- Leu- Val- Cys- Gly- Glu- Arg- Gly- Phe- Phe- Tyr- Thr- Pro- Lys- Thr Insuline de l individu atteint Chaîne A Chaîne B Gly- Ile- Val- Glu- Gln- Cys- Cys- Thr- Ser- Ile- Cys- Ser- Leu- Tyr- Gln- Leu- Glu- Asn- Tyr- Cys- Asn Phe- Val- Asn- Gln- His- Leu- Cys- Gly- Ser- His- Leu- Val- Glu- Ala- Leu- Tyr- Leu- Val- Cys- Gly- Glu- Arg- Gly- Phe- Phe- Tyr- Thr- Pro- Lys- Thr Doc. 2 : Mesure de la quantité de glucose radioactif contenu dans les adipocytes d un individu atteint de diabète et chez un individu sain : On réalise l expérience schématisée ci-dessous chez un individu atteint de diabète de type 2 et chez un individu sain. Dans chacun des cas, on mesure la quantité de glucose radioactif contenu dans les adipocytes : Résultats : Quantité d insuline ajoutée (mmol) Individu atteint de DT2 (en u.a.) Individu sain (en u.a.) Doc. 3 : Après avoir injecté une quantité d insuline radioactive à des individus sains et des individus atteints de diabète de type 2, on mesure la quantité d insuline radioactive fixée par les récepteurs pour chaque dose d insuline injectée. Voici les résultats: Mesure de la quantité d insuline radioactive fixée par les récepteurs des cellules musculaires en fonction de la quantité d insuline injectée: (page suivante)

7 Doc. 4 : La fixation de l insuline sur ses récepteurs spécifiques déclenche dans la cellule une série de réactions chimiques qui concourent à favoriser l absorption et le stockage du glucose par la cellule. Cette série de réactions chimiques peut être dénommée «activité du récepteur». On mesure l activité des récepteurs à insuline chez un individu sain et chez un individu atteint de diabète de type 2. Degré d activité des récepteurs à l insuline des cellules musculaires en fonction de la concentration en insuline au voisinage des récepteurs : À l aide des docs. 1 à 4, confirmer ou infirmer les hypothèses émises précédemment. Le diabète de type 2 affecte plutôt les individus âgés de plus de 50 ans. Ce diabète s installe très progressivement alors que l insuline devient de moins en moins efficace. Mesure de la sensibilité cellulaire à l insuline : Les cellules de notre organisme peuvent perdre leur sensibilité à l'insuline et donc devenir résistantes à son action. Un test simple permet de calculer un indice (indice HOMA) à partir des valeurs à jeun de la glycémie et de l'insulinémie. En effet, si l'insuline perd de son efficacité, le taux de glucose sera élevé, même avec de fortes doses d'insuline dans le sang. Le tableau ci-dessous donne des résultats de mesures de cet indice : moins il est élevé, plus la sensibilité à l'insuline est faible. Sujet sain Sujet diabétique Valeur de l indice HOMA 145,1 103,4 Mesure de l'activité des cellules ß La sécrétion d'insuline par les cellules ß est estimée à partir de la concentration sanguine d'insuline à jeun ou après un apport de glucose. Le graphique donne les résultats obtenus sur trois sujets ayant reçu une perfusion de glucose. Quelles sont les caractéristiques d'un diabétique de type 2 mises en évidence ici? Suivi de l'installation d'un diabète de type 2. Une étude britannique a cherché à retracer la chronologie des événements conduisant à l'apparition du DT2.

8 PROTOCOLE DU SUIVI : personnes ont été suivies pendant une dizaine d'années. Parmi elles, 505 ont développé un diabète de type 2 (le suivi est alors arrêté et un traitement mis en place). Les médecins ont mesuré régulièrement la sensibilité à l'insuline et l'activité des cellules ß. RÉSULTATS : Les résultats sont présentés sur les graphes ci-dessous. Deux groupes sont distingués ; - le premier est composé des sujets ayant développé un DT2 au cours de l'étude (groupe diabète). - le second comprend les sujets n'ayant pas développé de DT2 (groupe contrôle). On a indiqué en orange la période pendant laquelle les sujets sont déclarés comme intolérants au glucose, et en rouge le moment où le diabète de type 2 est diagnostiqué (voir «Procédure de diagnostic» pour la définition de ces deux états). D'après Tabak, Retracez les événements conduisant à l'installation d'un diabète de type 2 chez une personne. Le diabète de type 2 est dû à une baisse de l'efficacité de l'insuline Le diabète de type 2 affecte plutôt des personnes de plus de 50 ans, présentant le plus souvent un surpoids et une vie très sédentaire. La glycémie à jeun est supérieure à la normale, mais n'atteint généralement pas des valeurs aussi élevées que dans le cas d'un diabète de type 1. Cela explique que de nombreux malades ignorent leur état et que des complications peuvent s'installer avant la mise en place d'un traitement de la maladie. Le diabète de type 2 s'installe très progressivement quand l'insuline commence à perdre son efficacité sur ses cellules cibles. En réaction à une glycémie qui a tendance à s'élever, les cellules ß augmentent leur production. Pendant plusieurs années, il y a ainsi production croissante d'une insuline dont l'efficacité est de moins en moins grande. Au bout d'un certain temps, les cellules ß fonctionnent moins bien et la production d'insuline décroît, ce qui rend la régulation de la glycémie impossible. Le sujet commence donc à présenter des hyperglycémies modérées : il est alors dit intolérant au glucose. L'évolution de la maladie se poursuit avec des hyperglycémies plus sévères marquant le début du diabète. Activité 3 : Le déclenchement du diabète de type 1 : Le diabète de type 1 (ou DT1) est une maladie auto-immune liée à la destruction des cellules pancréatiques productrices d'insuline. Ces documents vont permettre de découvrir les facteurs à l'origine du déclenchement de cette maladie. Des facteurs génétiques : Sur la piste d'une influence génétique : On a recherché s'il existait un lien entre le fait d'avoir un parent plus ou moins éloigné atteint de diabète de type 1 et le fait de contracter soi-même cette maladie. Les résultats sont présentés ci-contre. Lien de parenté avec un sujet atteint de DT1 Risque d être soimême atteint Jumeau vrai 40 à 50% Frère ou sœur 5 à 10 % Enfant (père DT1) 4 à 5 % Enfant (mère DT1) 2 à 3 % Aucun lien 0,2 % La recherche de gènes impliqués : Le complexe HLA II et la destruction des cellules ß : Le complexe HLA est un ensemble de six gènes situés sur le chromosome 6 qui codent pour des protéines exposées à la surface des cellules. Trois d'entre elles, nommées DP, DR et DQ, forment le complexe HLA II et interviennent dans la reconnaissance des cellules de l'organisme par le système immunitaire. Or, pour chacune d'elles, il existe de nombreux allèles, donc de nombreuses protéines de surface possibles. Une anomalie au niveau de l'une de ces trois protéines peut conduire à la destruction de la cellule par le système immunitaire. Par exemple, si les cellules des îlots de Langerhans expriment des molécules HLA II identifiées comme étrangères par le système immunitaire, ce dernier va les détruire.

9 Une recherche de combinaisons HLA II impliquées dans le diabète de type 1 : Des médecins ont analysé le génome de 125 enfants DT1 et 78 enfants sains. Ils ont recherché la présence de différents allèles du gène DR pour vérifier si certains étaient liés à un risque élevé de déclenchement du diabète de type 1. Leurs résultats sont présentés dans le tableau ci-contre : Nombre d enfants possédant ces allèles dans leur génome : Allèles DR Enfants DT1 Enfants sains DR DR DR DR9 5 1 DR Montrez qu'il existe un facteur génétique favorisant le déclenchement du DT1. Montrez que ce contrôle génétique n'est pas absolu. Pour connaître l'influence éventuelle d'un facteur sur le déclenchement d'un diabète, il est nécessaire de procéder à des études épidémiologiques II s'agit de comparer les pourcentages de diabétiques dans des populations différentes, concernées ou non par le facteur incriminé. Des analyses statistiques permettent de conclure à l'existence, ou l'absence, d'un lien entre le facteur étudié et la survenue du diabète. Les études de familles touchées par le diabète montrent l'existence d'une prédisposition génétique : un individu a un risque plus fort de développer un diabète si un membre de sa famille est touché par cette maladie. On a ainsi pu établir un lien entre certains gènes du groupe HLA (codant pour les marqueurs membranaires du CMH) et le diabète de type 1. La prédisposition génétique existe également pour le diabète de type 2 (et la prédisposition semble même y être plus forte que pour le diabète de type 1), mais le nombre de gènes impliqués s'avère être très important et seuls quelques-uns ont pu être identifiés. Des études de balayage systématique du génome humain permettent régulièrement aux scientifiques de trouver de nouveaux gènes liés au diabète de type 2. Des facteurs environnementaux :. Influence de l alimentation du nourrisson : L'introduction précoce du lait de vache dans l'alimentation du nourrisson pourrait être à l'origine de réactions immunitaires qui toucheraient ensuite les cellules insulaires. Les mécanismes précis sont mal connus ; on pense à des protéines du lait de vache allergisantes ou à un effet protecteur du lait maternel. Le graphique ci-contre présente les évolutions conjointes des pratiques maternelles et des cas de DT1 en Finlande.. Des influences virales comme élément déclencheur. Les premiers indices d'une possible relation entre infection virale et déclenchement d'un DT1 ont été donnés dès 1926 par une étude de la répartition des diagnostics de cette maladie sur une année qui révélait un pic au moment des mois d'hiver. Ces mois étant plus propices aux infections virales, des chercheurs formulèrent l'hypothèse qu'une telle infection pouvait déclencher une réaction immunitaire dirigée contre les cellules des îlots de Langerhans. Entérovirus Pour tester cette hypothèse, un suivi a été lancé en Finlande, en 1994, auprès de 154 enfants présentant une prédisposition génétique au DT1 : on a recherché régulièrement la présence d'infections par des entérovirus. 49 enfants ont développé un Enfants ayant Enfants n ayant pas développé un DT1 développé un DT1 diabète au cours de l'étude, certains quelques mois après une Présence d une infection infection, d'autres non. On a donc pu comparer les risques de par entérovirus développement d'un DT1 en absence d'infection ou dans les mois qui suivent une infection par entérovirus. Pas d infection par entérovirus Utilisez les résultats pour valider les hypothèses des chercheurs ayant conduit ces études. Montrez que ces facteurs environnementaux ne jouent pas systématiquement un rôle dans le déclenchement d'un DT1. Pour le diabète de type 1, l'existence de facteurs environnementaux est reconnue, mais leur nature est controversée. Plusieurs hypothèses sont avancées : virus, alimentation des nourrissons au lait de vache... Il serait possible que plusieurs facteurs différents soient capables de déclencher un diabète chez des sujets génétiquement prédisposés. Activité 4 : Le déclenchement du diabète de type 2 : Le diabète de type 2 (ou DT2) est une maladie évolutive qui se déclare donc en général assez tard dans la vie d'un individu. Ces deux pages vont donner des pistes pour l'identification des facteurs génétiques et environnementaux qui interviennent dans le déclenchement du DT2.

10 Le risque familial : Certaines familles sont plus touchées par le DT2 que d'autres. Le tableau ci-contre présente le risque d'être atteint en fonction des antécédents familiaux : Montrez l existence d un lien entre patrimoine génétique et DT2. Lien de parenté avec un sujet atteint de DT2 Risque d être soimême atteint Jumeau vrai Plus de 90 % Frère ou sœur Plus de 40 % Enfant (père DT2) 12 % Enfant (mère DT2) 14 % Aucun lien 2 à 4 % Des gènes de prédisposition : La recherche des gènes impliqués dans le DT2 consiste à étudier les mutations des gènes susceptibles d'être impliqués dans la régulation glycémique. À partir d'un gène candidat, on cherche si certaines mutations de ce gène se retrouvent fréquemment chez les personnes malades. Mais ces gènes, probablement nombreux, ne sont pas tous connus et doivent donc être localisés sur le génome humain. Une recherche systématique : Des chercheurs ont sélectionné des membres de 143 familles françaises touchées par le DT2. Ils ont analysé leur génome grâce à la recherche de marqueurs (séquences de nucléotides faciles à repérer). Ils ont ensuite comparé la fréquence de ces marqueurs (A, B,... F) chez des individus sains et chez des sujets atteints de DT2 pour calculer une liaison génétique : si un gène muté proche de ce marqueur est impliqué dans le déclenchement du DT2, ce gène et le marqueur associé seront plus fréquents chez les sujets atteints par le DT2. Rq : si la liaison génétique est inférieure à 2, on considère que le gène n est pas impliqué. Identification d'un gène impliqué : Au voisinage du locus E, il existe plusieurs gènes dont les gènes KNG1 et EIF4A2. On recherche alors, pour 148 familles françaises touchées par le DT2, s il y a une liaison génétique entre la maladie et des variations de séquence de ces deux gènes. Gène testé et modification de la séquence d ADN Liaison génétique Gène KNG1 ; C remplacé par T 0,37 Gène EIF4A2 : T remplacé par C 3,36 Expliquez comment on peut identifier un gène de prédisposition au DT2. TP Anagène le diabète MODY-2 (voir fiche). (D. Veillat) L'influence de l'environnement et du mode de vie Les études épidémiologiques ont établi de façon très claire qu'un mode de vie sédentaire, associé à une obésité, augmente très fortement le risque de développer un diabète de type 2. La hausse très forte des cas de diabète enregistrée depuis plusieurs années dans de nombreux pays s'explique par la progression de l'obésité. Le cas des indiens Pima : Les indiens Pimas, ancienne tribu amérindienne, étaient habitués à travailler la terre toute l année, et à manger peu à la fin de l hiver, quand les récoltent se faisaient attendre. Aujourd hui les indiens Pimas sont des citoyens américains de l Arizona. Sédentaires pour la plupart, ils sont obèses à 75 % et diabétiques de type 2 à 50 %! Des prédispositions génétiques, beaucoup de mariages consanguins et un changement brutal de leur mode de vie sont à l origine de ce véritable fléau.

11 Une étude épidémiologique a comparé trois populations : une population de Pimas américains (au mode de vie américain) et deux populations mexicaines, des Pima et des non Pima (vivant toutes deux selon le mode de vie mexicain). On a recherché si le style de vie pouvait avoir une influence sur le déclenchement du diabète de type 2 et si ces facteurs environnementaux pouvaient compenser les facteurs génétiques. Les résultats sont présentés dans les trois graphiques suivants : Le diabète de type 2 chez les indiens Pima- originaires de Sibérie, séparés en 2 populations : diabète, nutrition et mode de vie Pimas de mexicains non Pimas de Gila Pimas Maycoba River diabète de type 2 (% de la population) 38 6,9 2,6 obésité (% de la population) activité physique (heures / semaine) 5 25 apports lipidiques (% de l énergie totale) apports en fibres (g / jour) Montrez quels facteurs environnementaux conditionnent le développement du DT2. Montrez que les facteurs génétiques jouent également un rôle. Ce cas est particulièrement démonstratif : cette population présente une prédisposition génétique qui lui conférait un avantage tant que la nourriture disponible était rare. Dans une société d'abondance alimentaire, ce patrimoine génétique conduit à un développement de l'obésité et, par voie de conséquence, les cas de diabète de type 2 sont particulièrement fréquents dans cette population. Toutefois, la fréquence des diabètes chute nettement avec une alimentation et une activité physique contrôlées. Activité 5 : Soigner le diabète : Les connaissances sur le système de régulation de la glycémie et sur les mécanismes des deux principaux types de diabètes ont permis de développer des traitements de plus en plus efficaces. Limiter l hyperglycémie par des médicaments : Des injections quotidiennes d'insuline sont obligatoires pour les diabétiques de type 1, ainsi que pour ceux de type 2 produisant peu d'insuline. Pour reproduire la fonction pancréatique naturelle, il faut avoir dans le sang une insulinémie de base et des pics au moment des repas. Fonctionnement d'une pompe à insuline sur un patient atteint de DT1. Il a fait 2 heures de sport et son déjeuner a été long et copieux. Sa glycémie est restée normale toute la journée. Les injections manuelles classiques peuvent être remplacées par une pompe à insuline. Celle-ci, reliée à un cathéter implanté sous la peau, délivre en continu de l'insuline ; le patient déclenche manuellement une libération plus forte au moment des repas. L'intérêt de la pompe est que le patient peut régler très finement débit de base et injections pour les faire correspondre au plus près à son activité.

12 Plus de 75 % des diabétiques français sont traités uniquement par des médicaments oraux hypoglycémiants. Ces médicaments peuvent être pris en plus des injections d'insuline. Pour comprendre l'effet de l'un d'entre eux, la metformine, des chercheurs ont cultivé des cellules dans des milieux de compositions différentes et mesuré en parallèle le prélèvement de glucose par les cellules. Les résultats sont présentés ci-dessous. Mener un mode de vie adapté : Pour évaluer l'impact respectif des médicaments et du mode de vie dans le traitement des diabétiques DT2, on a recherché parmi sujets ceux possédant une variation génétique associée à un risque très élevé de DT2. Ils ont ensuite été répartis en trois groupes : l'un reçoit un médicament hypoglycémiant, un deuxième un placebo et le troisième doit suivre un régime et augmenter l'activité physique. L étude suit le nombre de DT2 qui apparaissent dans les trois groupes. Stopper la réaction auto-immune : Premiers travaux chez l'animal Des études menées chez la souris ont montré qu'il était possible d'empêcher la destruction des îlots de Langerhans lors du déclenchement du diabète de type 1. Par exemple, les anticorps anti CD3 et CD4, dirigés contre les lymphocytes T responsables de l'auto-immunité, permettent le maintien d'une production d'insuline chez la souris comme le montre la photographie ci-contre. Essais cliniques chez l'homme Des essais ont été menés sur deux groupes de patients débutant un diabète de type 1 et traités au début de l'essai par des doses similaires d'insuline. Un groupe a reçu des injections d'anticorps anti-cd3, l'autre un placebo. On a ensuite suivi les doses d'insuline nécessaires dans les deux groupes pour maintenir une glycémie normale. Les résultats du traitement n'ont pas été jugés suffisants pour poursuivre les tests avec cette molécule. Néanmoins, la piste du rétablissement de la tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules des îlots de Langerhans continue à être creusée. Expliquez le principe de fonctionnement de la pompe en montrant qu'il essaie de se rapprocher du fonctionnement naturel du pancréas. Expliquez comment la metformine peut permettre de traiter efficacement des sujets atteints de DT2. Comment est-il possible de prévenir l'apparition d'un diabète de type 2? Expliquez l'objectif visé par ce traitement. Montrez-en les limites. Conseils aux patients diabétiques insulino-dépendants pour prévenir et traiter l hypoglycémie (Univ. Jussieu Paris VI) Pour éviter l hypoglycémie : adapter les doses d insuline rapide, non seulement en fonction de la glycémie instantanée mais aussi en fonction de l alimentation et de l activité prévues connaître les apports glucidiques des différents aliments ne pas retarder un repas ou prendre une collation glucidique (biscottes) en attendant le repas diminuer les doses d insuline non seulement avant l effort physique, mais aussi après l effort car le muscle continue à «pomper le glucose» prendre une collation au milieu de la matinée s il existe une tendance hypoglycémique en fin de matinée prendre une collation au coucher si la glycémie au coucher est inférieure à 1,60 g/l (yaourt aux fruits, chocolat, pain - fromage, pomme) faire l injection d insuline rapide du midi après le repas et non avant, s il existe un risque d hypoglycémie au cours du trajet ou de la file d attente à la cantine ou au self

13 avoir toujours sur soi 3 sucres dans la poche contrôler sa glycémie au bout du doigt avant de conduire un véhicule en cas de malaise hypoglycémique, prendre immédiatement sans délai 3 morceaux de sucre ou un jus de fruit ou 3 cuillerées à café de confiture. On conseillera au diabétique de ne mesurer sa glycémie au bout du doigt qu après ce premier resucrage. Si la glycémie est inférieure à 0,40 g/l, il prendra une deuxième dose de resucrage identique à la première, puis il recontrôlera sa glycémie au bout du doigt 10 à 15 minutes après le second resucrage. analyser après correction du malaise, les causes de l hypoglycémie et éventuellement adapter les doses d insuline correspondantes pour éviter la récidive de l hypoglycémie le lendemain à la même heure avoir chez soi, sur son lieu de travail, sur son lieu de résidence secondaire ou de loisirs, du Glucagon gardé au frais au bas du réfrigérateur, non périmé former une tierce personne à l injection de Glucagon à faire immédiatement en cas de coma ou d impossibilité de resucrage per os. pour les personnes seules la nuit, s assurer qu un tiers s enquerra de leur réveil (et pourra, si nécessaire, intervenir). LES EQUIVALENCES GLUCIDIQUES : 50 g de pain apportent 25 à 30 g de glucides 150 g de féculents (cuits) apportent également 25 à 30 g de glucides 3 pommes de terre (de la taille d un œuf) 5 c. à soupe de pâtes ou de semoule (couscous et taboulé) ou de haricots secs 7 c. à soupe de riz ou de lentilles 200 g de purée (4 c. à soupe) LE TRAITEMENT DES HYPOGLYCEMIES : En cas d hypoglycémie, prendre immédiatement un sucre «rapide» (très hyperglycémiant) : 3 carrés de sucre (n 4) 2 c. à soupe de miel ou de confiture 1 verre de soda ou de jus de fruit (15 cl) 3 à 4 tablettes de dextrose (glucose) : vitagermine, nergisport 1 pâte de fruit (30 g) Le risque des hypoglycémies répétées est moins une altération discutée des fonctions cognitives, qu une désensibilisation hypothalamohypophysaire avec abaissement du seuil de contre-régulation hormonale et précession des signes neuroglycopéniques (ralentissement intellectuel, somnolence, incapacité de l action, troubles du langage, ataxie, confusion...) sur les signes neuro-végétatifs d alerte (tremblements, palpitations, sueurs, fringales, anxiété). Très souvent alors le malade (25 % des diabétiques insulino-dépendants) ne perçoit plus les symptômes d alerte et/ou est incapable de se resucrer seul. Il existe alors un risque important de neuroglycopénies sévères répétées (comas, convulsions...). Néanmoins le risque de séquelles cérébrales provoquées par des hypoglycémies sévères répétées est faible chez un adulte jeune diabétique insulino-dépendant, en dehors d un alcoolisme associé ou d un état de mal convulsif déclenché par l hypoglycémie. Le principal risque est en fait celui de traumatismes pouvant être très graves (chute avec fracture, accident de voiture...). Par contre, il existe un risque important de séquelles cérébrales chez le petit enfant de moins de 7 ans et chez la personne âgée de plus de 70 ans. Il est donc essentiel que le malade diabétique insulino-dépendant ait une parfaite éducation pour la prévention et le traitement des hypoglycémies. Des traitements au quotidien pour limiter l'hyperglycémie Tous les diabétiques doivent contrôler très régulièrement leur glycémie pour connaître leur état et ajuster leur traitement. Les diabétiques de type 1 doivent s'administrer quotidiennement de l'insuline pour compenser la non sécrétion de cette hormone par l'organisme. Ces apports se font par injections ou grâce à des pompes plus ou moins automatisées. L'objectif de ces traitements est de reproduire au plus près le fonctionnement normal du pancréas : les lecteurs de glycémie représentent le système de détection des écarts de la glycémie par rapport à la normale et c'est le patient qui doit jouer le rôle du système de commande en décidant des doses d'insuline à injecter. Les diabétiques de type 2 peuvent également avoir besoin d'injections d'insuline quand leurs cellules (3 en produisent trop peu. La plupart d'entre eux peuvent cependant se contenter de médicaments oraux destinés à augmenter l'efficacité de l'insuline ou à limiter l'absorption intestinale du glucose. Il leur est conseillé de plus de pratiquer régulièrement une activité physique et de contrôler leur alimentation (limiter graisses et sucres rapides). - Des perspectives de traitements pour l'avenir Les traitements du diabète sont de plus en plus efficaces, mais présentent deux inconvénients majeurs : - ils nécessitent une bonne connaissance de sa maladie par le patient qui doit remplacer le système de régulation de sa glycémie : - ils sont à mettre en œuvre tout au long de la vie. Les pompes à insuline devraient bientôt être complètement automatisées en étant couplées à un appareil mesurant la glycémie en continu. Si cette technique est prometteuse, elle n'apporte pas pour autant une guérison. Les recherches actuelles portent donc sur des pistes visant à soigner de façon définitive ces maladies. On envisage par exemple des greffes d'îlots, une suppression de la réaction auto-immune pour les diabétiques de type 1 ou la transformation de cellules de l'organisme en cellules insulaires p sensibles au glucose et capables de produire de l'insuline. Dans le cas du diabète de type 2, cas le plus préoccupant en terme de santé publique, la lutte contre l'obésité et la sédentarité reste la méthode la plus efficace à mettre en œuvre.

14 Synthèse Diabète: Introduction : Selon l organisation mondiale de la santé, le nombre de diabétiques à travers le monde est estimé à 250 millions en Il est probable qu il y en aura plus du double en Dans les pays occidentaux, aujourd hui, 2 à 4 de la population pour le type 1 et environ 5% pour le type 2, sont touchés. Le phénomène est universel et touche tous les continents: les continents africains et asiatiques rattrapent les USA et l Europe. I - Les phénotypes diabétiques Le diabète se caractérise par un excès chronique de glucose dans le sang. Il est dû à des anomalies de la régulation de la glycémie liées à une sécrétion insuffisante ou une action défaillante de l insuline. On distingue deux types de diabète : le diabète de type 1 dont l origine est une combinaison d un facteur génétique (réaction d auto-immunité) et d un facteur déclenchant (virus, stress, facteur alimentaire ) le diabète de type 2 qui est une maladie multifactorielle (facteurs environnementaux, prise de poids, sédentarité, alimentation) et une prédisposition génétique. 1. Le diabète au niveau métabolique: Document 1 : test de l hyperglycémie orale Analyse du document 1 : Le diabète est diagnostiqué quand la glycémie (mesurée à jeun) dépasse le seuil de 1,26 g/l. C est cette hyperglycémie chronique qui peut entraîner de graves complications chez les diabétiques : maladies cardio-vasculaires, atteinte de la rétine et des reins. 2. Sur le plan clinique, on distingue deux phénotypes diabétiques : Document 2 : Au cours de l hyperglycémie orale (doc.1), on réalise un dosage sanguin de l insuline Analyse du document 2 : Il existe deux types de diabète. La personne 1 souffre du diabète de type 1 et la personne 2 souffre du diabète de type 2. a) Le diabète de type 1 ou diabète insulinodépendant (DID) : Il survient principalement au moment de la petite enfance ou de de l'adolescence Il est caractérisé par la destruction totale des cellules β sécrétrices d'insuline par certains anticorps (maladie autoimmune). Des anticorps (appelés auto-anticorps) reconnaissent et se fixent sur les cellules β qui sont alors détruites par les lymphocytes T (cytotoxiques). Il en résulte la disparition de la sécrétion d'insuline. Les symptômes sont notamment une polyurie (urine abondante), d où une soif importante, une faim permanente, une perte de poids, la fatigue, et plus tard une altération de la vision. Ils peuvent apparaître subitement.

15 Ce diabète doit être traité par des injections d'insuline à vie et par un régime alimentaire adapté. b) Le diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant (DNID) : Il se déclare généralement à un âge plus avancé. Il est souvent lié à une prise de poids et un mode de vie sédentaire. Le phénotype tissulaire pancréatique est normal : il n y a aucune destruction des cellules β. Cette forme de diabète est due à une diminution de la sensibilité des cellules cibles (muscle, foie, tissu adipeux) à l insuline. On parle d insulino-résistance. Lorsque les cellules du foie deviennent insensibles à l'insuline, on parle d insulino-résistance. Lors de l évolution du diabète, l hyperinsulinisme (grande sécrétion de l insuline) ne suffit pas à compenser l insulinorésistance. Cette dernière peut entraîner sur le long terme une destruction des cellules β du pancréas, et de ce fait, une chute de la sécrétion d insuline. Les symptômes peuvent être les mêmes que ceux du diabète de type 1, mais ils sont souvent moins prononcés. Ce diabète peut être traité par voie médicamenteuse et par un régime alimentaire adapté visant à une perte de poids. A un stade avancé, les injections d'insuline sont nécessaires. II. Les causes génétiques et environnementale: Etude de documents : Document 3 : Diabète de type 2 chez les indiens Pimas Les indiens Pimas sont séparées en 2 populations : Les Pimas mexicains ont une nourriture pauvre en graisses et mènent une vie de paysans. Les Pimas habitant aux Etats-Unis ont un régime alimentaire calorique et sont sédentaires. Questions élèves : a) Analysez précisément les données statistiques concernant le diabète de type 2 chez les indiens PIMA immigrés aux USA, les indiens PIMA restés au Mexique et les Mexicains non PIMA. b) Exploitez les autres données chiffrées pour tenter de trouver des explications aux conclusions du a) c) Le diabète de type 2 chez les PIMA est-il d origine génétique, comportementale ou les deux à la fois? Document 4 : Diabètes et Génotype Lien de parenté avec un sujet atteint de diabète Risque d être soi-même atteint de diabète Si le sujet avec lequel on a un lien de Si le sujet avec lequel on a un lien parenté souffre de diabète de type 1 de parenté souffre de diabète de type 2 Jumeau vrai 40 à 50 % 50 à 100 % Frère ou sœur 5 à 10 % Supérieur à 40 % Pas de diabète connu dans la famille 0,2 % 2 à 4 % Questions élèves : a) D'après ce tableau, que peut-on dire de l'origine génétique du diabète de type 1? b) D'après ce tableau, que peut-on dire de l'origine génétique du diabète de type 2? Analyse des documents 3 et 4 : De nombreux gènes sont impliqués dans le développement des diabètes. On peut avoir une prédisposition génétique à un phénotype diabétique. Les diabètes résultent de l'interaction entre ces gènes et des facteurs de l'environnement, en particulier l'alimentation, la prise de poids et la sédentarité.

16 La connaissance précise des gènes de susceptibilité aux diabètes et de leur polymorphisme est un sujet d'études médicales poussées. 1. Les facteurs génétiques : a) Le diabète de type 1 Il existe une prédisposition génétique au diabète de type 1. Ces gènes ont été principalement identifiés parmi ceux du CMH (complexe majeur d histocompatibilité) ou HLA chez l Homme (Human Leukocyte (associated) Antigenes) localisé sur le bras court du chromosome 6. le système HLA comporte 6 gènes principaux : A, B, C, DR, DQ, DP. Les sujets porteurs des allèles DR3 et DR4 sont fortement prédisposés. dans le cas de jumeaux vrais (monozygotes), si l un est atteint, l autre n a que entre 40 % et 50 % de risque d être atteint. On parle de susceptibilité génétique. b) Le diabète de type 2 De nombreux arguments laissent penser que les facteurs génétiques ont un rôle important dans l apparition du diabète non insulino-dépendant. Chez les jumeaux monozygotes, le risque pour le second jumeau d être atteint est de 50 à 90 %. Les gènes impliqués sont très nombreux et mal identifiés. Ce sont des gènes dits diabétogènes. Aucun des gènes trouvés ne suffit à expliquer le développement de la maladie à lui seul. Parmi les gènes candidats, on note les gènes suivants : glucokinase, GLUT-2 (transporteur au glucose), le récepteur du glucagon, GLIP-1 (Glucagon Like Protein 1), Hexokinase-1, PPARgamma, etc. 2. Les facteurs environnementaux : a) Le diabète de type 1 Certains virus pourraient être les éléments déclenchants en raison de la similitude de certaines de leurs protéines antigéniques avec celles des cellules β du pancréas. D autres facteurs environnementaux sont probables : molécules d origine alimentaire, stress b) Le diabète de type 2 Les causes environnementales sont très importantes dans l apparition de la maladie : Les principales causes sont une alimentation en excès et l'absence d activité physique : 80 % des diabétiques de type 2 sont obèses Le risque d être atteint par ce type de diabète augmente avec l âge du patient : la fréquence est multipliée par 8 à 9 chez les personnes âgées de plus de 70 ans par rapport à celles âgées de 30 à 40 ans. De nos jours, on voit de plus en plus apparaître des diabètes de type 2 chez de jeunes adultes. Conclusion : Les diabètes de type 1 ou 2 ont une origine multifactorielle : Des facteurs génétiques sont en cause mais ne peuvent à eux seuls expliquer l apparition du diabète. Des facteurs environnementaux interagissent avec les gènes en cause.

17