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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 2001, XXII, 4 SOMMAIRE ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux 2001, XXII, 4 Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 2001Tome XXII, 3 Échos du CNHIM Évaluation thérapeutique Jean-Marie Kaiser 2 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOS- SIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédactrice en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), I. Jolivet, (Paris), N. Rizzo, B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, N. Filomin COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), M. Samama (Bobigny), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). IMPRESSION : Express Service Est - Zone industrielle, 2 rue Émile Zola Montry - Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire : CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc - B.P Le Kremlin Bicêtre cedex Tél : Fax : Mél : Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot Directrice : M.C. Husson Promotion-Communication : N. Guillon Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, N. Filomin Conseil d'administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), Barreteau H (St Cloud), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), M.C. Bongrand (Marseille), E. Boury (Lomme), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), C. Guérin (Paris), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), C. Penot-Ragon (Marseille), S Raspaud (Le Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier (Marseille), P. Sado (Rennes), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux Éditorial Le diabète de type 2 André Grimaldi Introduction Les différents diabètes Diabète de type 1 - Diabète de type 2 - Diabètes secondaires Régulation physiologique de la glycémie Généralités - Absorption digestive du glucose - Transport du glucose - Production du glucose - Métabolisme du glucose - Interaction glucose et acides gras - Utilisation du glucose - Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles - Sécrétion d insuline Étiologie du diabète de type 2 Physiopathologie du diabète de type 2 Généralités - Anomalies de la sécrétion du pancréas exocrine Traitements du diabète de type 2 Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) - Traitement non pharmacologique Stratégie Prise en charge pharmacologique de l hyperglycémie - Mesures hygiéno-diététiques - Éducation du patient - Prise en charge des facteurs de risque associés au diabète Surveillance du patient diabétique de type 2 Suivi biologique - Suivi clinique Le diabète et ses complications Description - Dépistage - Nécessité d'une prise en charge intensive précoce Nécessité d'une prise en charge intensive précoce : les enseignements de l UKPDS Monographies et stratégie thérapeutique Répaglinide Rosiglitazone Acarbose Miglitol Perspectives thérapeutiques Natéglinide et pioglitazone - Autres médicaments en développement Conclusion Bulletin d abonnement Dossier du CNHIM participe à l ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique

3 É chos du CNHIM PROPRIETE DE L INFORMATION : UNE PROTECTION S IMPOSE La dématérialisation des supports modifie-t-elle les règles sociales, éthiques, culturelles que se sont données au fil des siècles les sociétés dites évoluées? Le possible est-il souhaitable, acceptable, justifiable? Nous voyons tous les limites du droit s effilocher sous nos yeux, avec ou sans l accord du législateur, dans des domaines tels que la propriété littéraire, musicale, ou intellectuelle. Que deviendront les droits d auteur dans la société du " p to p ", c est-à-dire de la communication d ordinateur à ordinateur, sans intervention humaine entre le point de départ et le résultat final? Cette hypothèse n est pas du tout un scénario futuriste destiné à se faire peur, c est une question que tout créateur et auteur de bases de données doit se poser. Nous devons anticiper sur l utilisation qui va être faite qui est peut-être déjà faite à notre insu de nos ordinateurs et des connaissances que nous y avons placées. Pouvons-nous ignorer ces risques, ou, les connaissant, laisser faire? Non. Nous devons protéger nos données, et ce pour plusieurs raisons. Tout d abord pour une raison d ordre économique, qui est que l auteur du travail doit être rémunéré. L un des mythes de l internet est de laisser croire que toute information est gratuite, ou devrait l être. Or, si nous sommes dépositaires d un savoir, celui de nos pairs, nous en sommes comptables. Ceci ne signifie pas que nous devions en tirer bénéfice, ceci signifie simplement que ceux qui ont travaillé à mettre en forme ce savoir (les salariés du CNHIM par exemple) seront justement rémunérés, et que les organismes qui financent le système ne verront pas le produit de leur investissement détourné par des intérêts contradictoires. Si un courant de pensée défend actuellement la gratuité de l information administrative, il ne s agit pas de mettre cette information à la disposition d intérêts privés mais directement à la disposition du public. Il est donc très différent de faire un site gratuit ouvert au public, et d alimenter en données gratuites une société qui développerait des prestations payantes à partir de ces données. L autre raison de garder un œil jaloux sur le produit du travail intellectuel, c est la responsabilité de l auteur. Nous devons contrôler et valider les utilisations dérivées de notre base de connaissance, nous devons être informés en permanence des logiciels qui intègrent nos données, et nous devons nous assurer de la qualité du résultat pour l utilisateur. Il existe à ce titre un énorme travail à venir pour une association telle que le CNHIM, de manière à rester au cœur d un système de connaissances en tant qu acteur responsable, et non le jouet de " récupérateurs ", qui se comporteraient comme des " prédateurs ". Une jurisprudence récente nous a montré que les poursuites judiciaires n étaient pas toujours efficaces, car le point de vue du juge ne peut se résumer à celui du moraliste. Il existe donc un espace légal pour le pillage des données informatisées, mais nous sommes résolus à traquer l usage illégal de nos données et à sécuriser les produits qui les intègrent. Jean-Marie KAISER Président du CNHIM Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 2

4 Évaluation thérapeutique Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux Jean-Paul Fagot* et la participation du comité de rédaction * Pharmacien, INSERM U 444, Faculté de médecine Saint-Antoine, Paris Remerciements : B Estour (Saint-Étienne), A Grimaldi (Paris), L Perlemuter (Créteil), A Salle (Angers), C Verny (Bicêtre). Résumé. Le diabète de type 2 ou diabète non-insulino-dépendant constitue un important problème de santé publique en raison des nombreuses complications qu il entraîne. Son étiologie est diverse. C'est l'activité endocrine du pancréas, celle-ci impliquant l'insuline surtout (cellules ß) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glucose par la cellule musculaire. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un détecteur de glucose, situé sur la membrane des cellules ß, qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmol/l. La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se traduisant par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline s expliquerait par une glucotoxicité (effets délétères de l hyperglycémie) et une lipotoxicité chez le patient obèse. L hyperglucagonémie résulterait de la glucotoxicité. Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques, représentent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spécifique de la cellule β, stimulent la sécrétion d'insuline. La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi l'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants et améliore la captation du glucose. Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) retardent l'hydrolyse des glucides en monosaccharides et donc leur absorption ; ils ont essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l insulino-résistance. La prise en charge du diabète doit être globale, intensive et précoce, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc). L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées. Aucun hypoglycémiant n est nécessaire si l'hba1c est 6,5 % avec régime seul. Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime et d HbAlc > 6,5 %. En cas d échec, une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée. En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, l administration d'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé. L'arrêt d un éventuel tabagisme est impératif. La pression artérielle recherchée est de mmhg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée. Répaglinide, rosiglitazone, acarbose, miglitol, natéglinide et pioglitazone font l objet de monographies détaillées. Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermination de l HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois. D'autres dosages sont éventuellement utiles : fructosamine, peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'état d'insulinorésistance. Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en charge des complications du diabète. Les complications du diabète de type 2 peuvent être : 1) d ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) ; coma par acidose lactique ; coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique ; hypoglycémie, 2) d ordre dégénérative : microangiopathie (néphropathie, rétinopathie, neuropathie périphérique) et macro-angiopathie ( maladie coronaire, artériopathies des membres inférieurs), 3) d ordre infectieux (appareil urinaire). Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen clinique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression artérielle et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénal et neurologique régulier est recommandé. Mots clés : acarbose, diabète type 2, antidiabétique oral, hémoglobine glyquée, hyperglycémie, insuline, metformine, miglitol, natéglinide, pioglitazone, régime, répaglinide, revue, rosiglitazone. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 3

5 É d i t o r i a l Diabète de type 2 : quelle stratégie thérapeutique? Alors que nous allons disposer de 5 classes pharmacologiques d hypoglycémiants oraux, se pose avec acuité la question de la stratégie thérapeutique optimale du diabète de type 2. En effet, si l étude du DCCT a permis de définir la stratégie optimale du traitement du diabète de type 1, il n en a pas été de même de l étude UKPDS (United Kingdom perspective diabetes study) pour le diabète de type 2. Cette étude avait été à l origine conçue pour comparer des monothérapies, à la suite de l ancestrale UGDP, qui avait jeté la suspicion sur le risque cardio-vasculaire induit par les sulfamides hypoglycémiants. Il faut donc d abord s interroger sur les grandes leçons de l UKPDS, qui à notre avis, sont au nombre de trois. 1 ) abaisser la glycémie est efficace pour réduire les complications de micro et de macroangiopathie. Plus précisément, abaisser de un point l hémoglobine glyquée (HbA1c) permet de diminuer sur 5 à 10 ans de 30 % les complications de microangiopathie et de 10 à 15 % les complications de macroangiopathie. En la matière, il n y a pas de seuil mais un continuum à partir des valeurs normales, si bien que l objectif théorique idéal est la normalisation de l HbA1c. 2 ) le diabète est une maladie silencieuse, diagnostiquée souvent trop tardivement, si bien que dans 30 % des cas, il existe déjà des complications de micro et de macroangiopathie lors du diagnostic. 3 ) le diabète est une maladie évolutive avec une détérioration progressive de l insulino-sécrétion expliquant que chaque année, 5 % environ des patients ne répondent plus aux sulfamides hypoglycémiants. La cause de cette défaillance insulino-sécrétoire, la part de l inné et de l acquis, restent inconnues : s agit-il d une altération fonctionnelle ou d une réduction du nombre de cellules ß? quel est l origine de cet " épuisement " : l hyper-insulinisme lui même, l hyperglycémie ou l hyperlipidémie? Ces leçons, à défaut d apporter des preuves, entraînent les convictions et suscitent les interrogations du clinicien : - il faut traiter tôt, dès que l HbA1c dépasse la normale, - il faut recourir rapidement à des associations de médicaments insulino-sécréteurs et insulino-sensibilisateurs au lieu d attendre l échec de la monothérapie à posologie maximale, - dans la mesure où aucune trithérapie n a démontré à ce jour son bénéfice, il ne faut pas retarder l heure de l insulinothérapie en commençant par une injection d insuline retard au coucher, associée aux hypoglycémiants oraux dans la journée. Dès que la glycémie à jeun dépasse 1,60 ou 1,80 g/l, en tout cas dès que l HbA1c dépasse 8 % selon les recommandations de l ANAES. Quelle sera la place des glinides, ces " sulfamides like " de durée d action courte, à risque hypoglycémique diminué mais à puissance inférieure au glibenclamide? Sûrement la trouveront-ils au début de la maladie, vraisemblablement en association précoce à la metformine, peut être préférentiellement chez le sujet âgé, ou encore chez l insuffisant rénal à haut risque hypoglycémique. Quelle pourra être la place des glitazones, seule vraie nouveauté pharmacologique, dont le bénéfice thérapeutique à long terme n est pas encore évalué? Vraisemblablement, leur indication élective sera le diabète avec insulino-résistance prédominante, en association avec la metformine, en raison de leur synergie d action. De plus, les glitazones apportent l espoir d une protection de la cellule ß. En attendant les résultats des études de morbi-mortalité et de stratégie thérapeutique Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 4 Pr. André Grimaldi Service de diabétologie et métabolisme Groupe hospitalier La Pitié-La Salpétrière Paris cedex 13

6 Le diabète de type 2 Introduction Les différents diabètes (31) Le diabète de type 2 se caractérise par une diminution de la sécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion du glucagon, et surtout par une diminution des effets de l'insuline sur ses tissus cibles, ou insulino-résistance, représentée essentiellement par un défaut de captage musculaire du glucose (26). Celui-ci concerne au moins 90 % des patients diabétiques. Le diabète de type 2 toucherait près de 2,6 % de la population en France, soit 1,6 millions de sujets (30), et plus de 21 millions en Europe. Une augmentation importante de cette population est attendue, non seulement du fait du vieillissement de la population générale mais également en raison de l'augmentation de la prévalence de l'obésité qui favorise la venue du diabète de type 2 chez des sujets de plus en plus jeunes. Il s agit d un important problème de santé publique en raison des nombreuses complications qu il entraîne. Le risque de mortalité est multiplié par 1,5 à 2 chez l'homme et par 3 à 4 chez la femme (31). Après échec des mesures diététiques seules, les antidiabétiques oraux constituent le traitement essentiel du diabète de type 2, et s'adressent donc à la grande majorité de ces patients. L insuline est utilisée en cas d échec. L'arsenal thérapeutique s'est enrichi depuis peu en France d'un nouvel inhibiteur des alpha-glucosidases, le miglitol proche de l'acarbose, d'un glinide, dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque, le répaglinide, dont le mécanisme d'action est à rapprocher des sulfamides, et, prochainement la mise sur le marché d'une thiazolidinedione ou glitazone, la rosiglitazone, qui augmente indirectement la captation périphérique du glucose. En 2001, un autre glinide, le natéglinide et une autre thiazolidinedione, la pioglitazone, ont également obtenu une AMM européenne. Seules les trois familles représentées par ces médicaments récents seront abordées ici dans le cadre de l'évaluation thérapeutique. La prise en charge du patient diabétique de type 2 doit être globale - faisant appel à des moyens pharmacologiques et à des mesures hygiéno-diététiques -, inscrite dans la durée, avec l objectif de prévenir les complications micro et macrovasculaires de la maladie et d'assurer une bonne qualité de vie. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 5 Adoptées en 1997 par l'oms, les nouvelles dénominations diabète de type 1 et diabète de type 2, remplacent dorénavant, les appellations "diabète insulinodépendant" et "diabète non-insulinodépendant". Les définitions ont également évolué pour les valeurs de la glycémie considérées comme pathologiques : le seuil définissant le diabète est désormais pour la glycémie à jeun de 7 mmol/l (1,26 g/l) contre 7,8 auparavant (1,40 g/l). En fait, 3 types de diabète peuvent être différenciés. Diabète de type 1 Le diabète de type 1 est caractérisé par la destruction plus ou moins rapide des cellules β des îlots de Langherans. Il est distingué : le diabète insulinoprive cétosique non autoimmun et le diabète auto-immun, plus ou moins insulinoprive, avec présence d'anticorps responsables d'une insulite (inflammation des îlots de Langherans) : anticorps anti-îlots (ICA), anti-glutamic acid decarboxylase, anti-tyrosine phosphatase (IA2) et anti-insuline. Diabète de type 2 Le diabète de type 2 est un ensemble de maladies ayant pour dénominateur commun une hyperglycémie chronique et les complications qui en résultent, d origine non immunologique et relevant de mécanismes hétérogènes d ordre génétique et environnemental. Il se manifeste par une hyperglycémie chronique pathologique, essentiellement après 40 ans, le plus souvent chez des sujets obèses. Les principaux facteurs de risque d'insulino-résistance (31) dans le diabète de type 2 sont représentés par la surcharge pondérale (IMC* > 27), la sédentarité, et surtout la répartition androïde des graisses (abdominale, sous-cutanée et surtout viscérale), appréciée grossièrement par un rapport taille/hanches > 0,8 chez la femme et > 0,95 chez l'homme. Son début est insidieux, et il est souvent diagnostiqué avec un retard moyen de 5 ans, lors d'un dépistage systématique ou d'une complication. * IMC : indice de masse corporelle : rapport poids sur surface corporelle (kg/m 2 ).

7 La nouvelle norme de la glycémie maximale à jeun de 7 mmol/l doit permettre de remplacer le dosage de la glycémie à la 2 ème heure de l'hyperglycémie provoquée orale (HGPO) - test diagnostic le plus sensible - par le dosage plus simple de la glycémie à jeun. En effet, cette valeur apparaît la mieux corrélée à la valeur de 2 g/l (11,1 mmol/l) à la 2 ème heure de l'hgpo qui représente le seuil à risque de rétinopathie. Le dépistage du diabète de type 2 devrait ainsi être moins tardif et la prise en charge plus précoce. Diabètes secondaires Les diabètes secondaires sont identifiés à une cause connue : - pancréatique (pancréatite chronique calcifiante, hémochromatose, mucoviscidose, cancer...), - endocrinienne (phéochromocytome, acromégalie, syndrome de Cushing, hyperaldostéronisme primitif, somatostatinome, glucagonome, hyperthyroïdie...), - monogénique (transmission par un gène), syndromes génétiques (trisomie 21, Turner...), - iatrogène (corticoïdes). Remarque. Certains auteurs distinguent les diabètes de type 2 primitifs où sont intégrés les MODY (maturity onset type of diabete in the youth, de transmission autosomique dominante), ainsi que les autres formes dues à une anomalie génétique, d une part, et les diabètes de type 2 secondaires, d autre part. Généralités (12, 13, 26, 27) La stabilité de la glycémie est fondamentale pour les tissus pour lesquels le glucose est la source d'énergie quasi-exclusive, c est à dire les tissus non insulino-sensibles. Il s'agit surtout du cerveau, mais aussi de la rétine, de la muqueuse intestinale, de la médullaire rénale et de certaines cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes). Muscles et tissu adipeux, eux, ne dépendent pas du seul glucose pour leur énergie. Le glucose est stocké sous forme de glycogène au niveau hépatique et musculaire, et de triglycérides dans le tissu adipeux. L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose dans les cellules musculaires et adipeuses et donc à son utilisation ou à son stockage. C'est l'activité endocrine du pancréas, par l'insuline surtout (cellules β) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production et la consommation de glucose. Absorption digestive du glucose (Cf figure 1) Régulation physiologique de la glycémie En bref.. Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre les transporteurs ubiquitaires GLUT1, possèdent un grand nombre de transporteurs très spécifiques les GLUT4, cibles de l'insuline et principaux transporteurs du glucose. L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose et donc à son utilisation ou à son stockage. GLUT1 et GLUT2 assurent le transport du glucose dans les tissus non insulino-sensibles (en premier lieu le cerveau), dont il est la seule source d énergie. Le glucose est stocké sous forme de glycogène au niveau hépatique et musculaire, et sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. C'est l'activité endocrine du pancréas, celle impliquant surtout l'insuline (cellules ß) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glucose par la cellule musculaire. L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogénèse. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un détecteur de glucose (GLUT2-glucokinase), situé sur la memnrane des cellules des cellules ß qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmole/l. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 6 Figure 1 : Absorption digestive du glucose (12) GLUT : transporteur du glucose Transport du glucose 1. Muscles, tissu adipeux Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre les transporteurs ubiquitaires GLUT1, un grand nombre de transporteurs très spécifiques, les GLUT4, cibles de l'insuline et principaux transporteurs du glucose (67).

8 Les GLUT4 se caractérisent principalement par leur localisation dans la cellule (cf figure 2). Au lieu d être insérés dans la membrane plasmique comme c est le cas pour les autres transporteurs, ils sont majoritairement présents sur la membrane de vésicules intracellulaires spécifiques possédant des protéines spécialisées dans les phénomènes de routage intacellulaire. Dans les conditions basales, en absence d insuline, seuls quelques transporteurs GLUT1, présents sur la membrane plasmique, assurent le transport de glucose dans les muscles et le tissu adipeux. C est l insuline qui, par ses mécanismes de signalisation post-récepteur, va spécifiquement permettre aux vésicules contenant les GLUT4 d être intégrées dans la membrane plasmique (7, 14). Des substrats spécifiques du récepteur de l insuline, des protéines appelées IRS (insuline responsive substrat), sont phosphorylés sur des tyrosines présentes sur ce récepteur (m). Ils activent alors une enzyme cytosolique, la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). Les complexes activés IRS-PI3K s associent spécifiquement aux vésicules contenant les GLUT4 déclenchant leur routage vers la membrane plasmique. Il y a alors libération des GLUT4 permettant une entrée massive de glucose dans la cellule musculaire ou adipeuse. La désactivation du récepteur de l insuline et du complexe IRS-PI3K entraîne la ré-internalisation des vésicules contenant les GLUT4. 2. Tissus non insulino-sensibles Contrairement aux muscles et au tissu adipeux, les cellules des tissus non insulino-dépendants ne possèdent pas la protéine de transport GLUT4 mais des protéines de transport membranaires du glucose, non insulino-sensibles. Il s agit de : - la GLUT1, particulièrement abondante au niveau de la barrière hémato-encéphalique, - et de la GLUT3, présente dans la membrane des neurones, possédant une grande affinité pour le glucose. Ces protéines sont insérées dans la membrane plasmique pour y équilibrer de part et d'autre les concentrations en glucose. Production du glucose Figure 2 : Entrée du glucose dans les muscles et le tissu adipeux (d après 12) A : état basal B : état stimulé par l insuline IRS : protéines substrats du récepteur de l insuline PI3K : enzyme phosphatidyl-inositol-3-kinase L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogénèse. En cas de jeûne prolongé (plusieurs jours), l'état d'acidose va conduire le rein à synthétiser du glucose à partir de la glutamine d'origine musculaire. A B À jeun, la production de glucose est assurée au niveau du foie à 75 % par l'utilisation des réserves de glycogène (glycogénolyse) mais aussi à 25 % par la synthèse hépatique de glucose (néoglucogénèse) (17, 42). La néoglucogénèse a pour substrats des composés à 3 atomes de carbone - lactates, alanine et glycérol - fournis par les tissus périphériques. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 7 La baisse importante de l'insulinémie a pour conséquence l'activation de la cétogénèse, par augmentation de l'activité de la lipase adipocytaire et de la pénétration des acides gras libres dans les mitochondries. Les corps cétoniques produits ont une action antilipolytique et stimulent la sécrétion d'insuline, ce qui limite leur propre production. Le coma acido-cétosique apparaît lorsque la sécrétion d'insuline n'est plus possible.

9 Métabolisme du glucose Cf figures 2, 3 et 4. Le glucose entre dans les cellules bêta du pancréas grâce à un transporteur spécifique du glucose, le GLUT2. La concentration de glucose intracellulaire s équilibre alors rapidement avec celle du milieu extérieur. Le glucose est ensuite phosphorylé en glucose-6-phosphate par la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, une hexokinase à haut Km* qui contrôle le flux glycolytique et génère de l adénosine triphosphate (ATP). * Le Km est la concentration de glucose pour laquelle la moitié de la vitesse maximale de phosphorylation de glucose est observée. Interaction glucose et acides gras (26, 45, 53) Cf figure 3 L'oxydation musculaire du glucose est contrôlée par la pyruvate déshydrogénase (PDH) mitochondriale. L'activation de cette enzyme est freinée par l'acétyl-coa et le NADH produits par l'oxydation des acides gras. Les effets hypoglycémiants de l'insuline seraient secondaires à l'inhibition de la lipolyse et de l'oxydation des acides gras au niveau du tissu adipeux : la diminution de la concentration de l'acétyl-coa et du NADH conduirait à une augmentation de l'oxydation du glucose et à une baisse de la glycémie (cycle de Randle, cf figure 4). Utilisation du glucose À jeun, la consommation de glucose se fait à 75 % par les tissus non insulino-dépendants, dont la moitié par le cerveau, et à 25 % par les tissus insulino-dépendants (22,5 % par le muscle, 2,5 % par le tissu adipeux) (17, 42). Après plus de 12 heures de jeûne, le muscle ne consomme plus du tout de glucose, mais uniquement des acides gras libres (cétogénèse). En cas de jeune prolongé, les corps cétoniques peuvent être consommés par le cerveau, mais pas les acides gras libres. Figure 3 : métabolisme du glucose (d après 31) G -P : glucose 6-phosphate G 1-P : glucose 1-phosphate UDPG : uridine diphosphoglucose UFPGA : uridine diphosphogluconique acide 6-PG : 6-phosphogluconate F 6-P : fructose 6 diphosphate F1, 6-DP : fructose 1,6-diphosphate GA 3-P : glycéraldéhyde 3-phosphate a-gp : a-glycérol phosphate OAA : acide oxaloacétique PEP : phosphoénolpyruvate Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 8

10 En période post-prandiale, 70 % du glucose apporté par l'alimentation est capté par les tissus périphériques, et ce sont les muscles qui sont responsables de l'augmentation de la consommation périphérique de glucose (dont la majorité est stockée sous forme de glycogène). L'insuline exerce son effet hypoglycémiant principalement en stimulant l'utilisation du glucose par la cellule musculaire, et dans une moindre mesure en diminuant d'environ 50 % la production hépatique de glucose. Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles Cf figure 2 Le récepteur de l insuline sur les cellules cibles (muscle, adipocyte, foie) appartient à la famille des récepteurs membranaires constitués de 4 sous-unités (7, 14). Il possède une activité tyrosine kinase qui est portée par les 2 sous-unités intra-cellulaires, les 2 autres sous-unités extra-cellulaires assurant la fixation de l'insuline. ATP + CO2 Figure 4 : interaction du métabolisme lipidique sur le métabolisme glucidique (cycle de Randle) (d après 31) HK : hexokinase G6Pase : glucose 6 phosphatase PFK : phosphofructo 1 kinase FDPase : fructose diphosphate PH : pyruvate déshydrogénase PC : pyruvate carboxylase Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 9

11 L'activation de ce récepteur par l'insuline provoque la phosphorylation d une protéine phosphatase qui a pour substrats 2 enzymes clés de la glycogénèse : la glycogène syntase et la glycogène phosphorylase. La phosporylation de cette protéine phosphatase se traduit par : - une stimulation de la production de glycogène par activation de la glycogène synthétase, - une inhibition de la glycogénolyse par inactivation de la glycogène phosphorylase. Sécrétion d insuline ( détecteur de glucose ) Cf figure 5. Le transporteur GLUT2 présent au niveau de la membrane des cellules ß du pancréas intervient dans la régulation de la sécrétion de l'insuline en conjonction avec la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, exprimée également par ces cellules. Ces 2 protéines forment au niveau des cellules ß un ensemble appelé détecteur de glucose qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmol/l. Elles ne sont, en effet, activées qu à partir de cette concentration de glucose, et permettent d'augmenter la dégradation du glucose par la glycolyse et la synthèse d'atp (adénosine triphosphate) correspondante, proportionnellement à l'augmentation de la glycémie. L augmentation du rapport ATP/ADP (adénosine diphosphate) conduit à la fermeture du canal potassique ATPdépendant puis à une dépolarisation membranaire et à l ouverture du canal calcique voltage-dépendant. L augmentation du calcium dans le cytosol qui en résulte stimule l exocytose des granules d insuline. Étiologie du diabète de type 2 (26) Le diabète de type 2 ou diabète non insulinodépendant est une maladie très hétérogène qui ne peut s'expliquer par une physiopathologie unique (25) (cf figure 6). Le diabète de type 2 débuterait par une insulinorésistance qui pourrait être génétique, acquise ou les deux à la fois (17, 42). Chez le sujet prédiabétique dont la tolérance au glucose est normale, tant que le fonctionnement des cellules ß du pancréas est normal, une hyperinsulinémie compensant l insulinorésistance se met en place et permet le maintien d'une homéostasie glucidique normale. Chez le sujet diabétique de type 2, il y a : - une diminution de la fonction des cellules ß et de l insulino-sécrétion compensatrice, dont l origine serait génétique ou acquise (glucotoxicité ou lipotoxicité), - une augmentation de la production de glucose, probablement consécutive à l anomalie de sécrétion du glucagon et à l excès d acides gras circulants, Figure 5 : Sécrétion d insuline en réponse au glucose par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine (d après 27). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 10

12 - une augmentation de l insulino-résistance, souvent liée à une obésité et à un excès de glucose et d acides gras circulants (b). Le diabète de type 2 apparaît lorsque l'insulinosécrétion compensatrice diminue. Une augmentation de la sécrétion du glucagon est également constatée. Génétique Acquis Génétique Insulinorésistance Compensation de l insulinorésistance Tolérance normale au glucose Déficience des cellules ß Diabète de type 2 Insulinorésistance Hyperproduction hépatique de glucose Diminution de l insulinosécrétion Hyperinsulinémie Acquis Glucotoxicité Lipotoxicité Figure 6 : Étiologie du diabète de type 2 (d après 27) Généralités (26, 27) La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par deux anomalies majeures : - une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques, une diminution quantitative et qualitative de la sécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion de glucagon ; - une diminution de la réponse à l'un des effets physiologiques de l'insuline, principalement sur le métabolisme du glucose ou des lipides : l insulino-résistance. L'insulino-résistance se traduit par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Ces anomalies sont liées à des défauts multiples de la signalisation postrécepteur de l'insuline, et dans des étapes régulatrices du métabolisme du glucose (14, 28, 61). Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses par une concentration augmentée d'acides gras libres (cycle de Randle). L augmentation de la production hépatique de glucose est due à une stimulation de la néoglucogénèse secondaire à l'augmentation de la sécrétion de glucagon et à la présence d'une concentration élevée d'acides gras libres chez les diabétiques obèses (apport de co-facteurs obligatoires comme l acétyl-coa). Physiopathologie du diabète de type 2 Anomalies de la sécrétion du pancréas exocrine Cf figure 5 En bref. La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se traduisant par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Il n est pas établi à quel niveau se situe cette anomalie : altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindre effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation métabolique glucose-acides gras? Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline est lié à une mauvaise reconnaissance du signal que représente le glucose par le détecteur de glucose des cellules ß. Il s expliquerait par une glucotoxicité (effets délétères de l hyperglycémie) et une lipotoxicité chez le patient obèse. L hyperglucagonémie résulterait de la glucotoxicité. Dossier du CNHIM 2001, XXII, Anomalies de l'insulino-sécrétion 1.1. Défaut de reconnaissance du glucose par les cellules ß Le défaut de la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2 est lié à une mauvaise reconnaissance du signal que représente le glucose par le détecteur de glucose des cellules ß. Il n'a pas été établi si ce défaut fonctionnel est d'origine génétique - défaut portant notamment sur un des facteurs régulant le flux entrant du glucose, ou portant sur la glucokinase - ou s'il est acquis Glucotoxicité (47, 56, 66) La glucotoxicité est l'hypothèse qui prévaut pour expliquer le défaut acquis de l'insulino-sécrétion. L'hyperglycémie chronique aurait, selon cette hypothèse, des effets délétères sur l'insulino-sécrétion.

13 Il a été montré que si la phase précoce de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose disparaît quand la glycémie dépasse 6,7 mmol/l, elle est restaurée quand la glycémie est normalisée (66). Les mécanismes de cette toxicité restent hypothétiques (43). En particulier, une diminution de 90 % du nombre de protéines GLUT2 a été observée chez des diabétiques de type 2, mais cette constatation ne rend sans doute pas compte du défaut d'insulino-sécrétion car le transport du glucose dans la cellule ß n'influence le métabolisme que s'il est diminué de 99 % Lipotoxicité (62) L hypothèse d une lipotoxicité chez le patient obèse a été avancée. L augmentation chronique des concentrations des acides gras et des triglycérides dans le sang conduit à une accumulation lipidique dans les cellules ß du pancréas. Il en résulterait la formation de monoxyde d azote et de céramide provoquant l apoptose des cellules ß (63). Il y aurait ainsi déficit de l insulino-sécrétion en réponse au glucose. 2. Anomalies de la sécrétion de glucagon La sécrétion de glucagon est anormale chez le sujet diabétique, ce qui reflète un mauvais fonctionnement des cellules α du pancréas (26, 27). L inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l hyperglycémie est inférieure à la normale, aussi bien chez le sujet prédiabétique intolérant au glucose, que chez le sujet diabétique. L altération de la sécrétion de glucagon serait donc liée à une lésion précoce du pancréas endocrine, prélude à l apparition d un diabète de type 2. Le mauvais fonctionnement des cellules α serait lié à leur non reconnaissance du glucose en cas d hyperglycémie chronique (glucotoxicité). Il en résulte une hyperglucagonémie. Insulino-résistance Cependant, il n est pas établi à quel niveau se situe cette anomalie : altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindre effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation métabolique glucose-acides gras? 1. Récepteurs de l insuline Dans le diabète de type 2, le nombre de récepteurs de l'insuline est globalement inchangé au niveau des cellules cibles, ou légèrement diminué sur la membrane des adipocytes (17, 42). Il a été montré, de plus, que la diminution de la liaison de l'insuline à son récepteur ne pouvait expliquer la résistance à l'insuline. C'est donc une étape post-récepteur (ou plusieurs) qui serait concernée pour expliquer l insulino-résistance en cas de diabète de type 2 (17, 42). L'activité tyrosine kinase du récepteur de l'insuline est diminuée chez le diabétique mince de type 2, dans les cellules cibles, par diminution de la population des récepteurs aptes à être phosphorylés (28, 37, 42, 61). Il semble que ce défaut ne soit pas héréditaire mais acquis. Par ailleurs, il existerait des molécules naturelles qui pourraient diminuer cette activité tyrosine kinase : une glycoprotéine membranaire appelée PC-1 surexprimée chez le diabétique de type 2, ainsi que le TNF-α et la leptine qui sont surexprimés chez l'obèse (42). 2. Myocyte Chez le diabétique, il y a diminution de la synthèse du glycogène et de l oxydation du glucose dans le muscle Transport du glucose (67) Des études sur des biopsies musculaires ont montré, in vitro, que la stimulation du transport de glucose par l'insuline est diminuée de 50 % chez le diabétique de type 2. De plus, cette diminution est corrélée à l'intensité du diabète. Cette anomalie pourrait être en partie d'origine génétique. La quantité de protéine GLUT4 n'apparaît pas diminuée, mais une telle éventualuté ne peut être exclue (24, 42). Chez le diabétique de type 2, la réponse à l'insuline est perturbée par rapport au sujet normal : - la production hépatique de glucose est moins freinée, - l'utilisation périphérique du glucose est moins stimulée. Les études réalisées in vivo ont permis d identifier les tissus (foie et muscle) et les voies métaboliques (néoglucogénèse, synthèse de glycogène, et à un moindre degré oxydation du glucose) responsables de l insulino-résistance chez le sujet diabétique (17, 42). Dossier du CNHIM 2001, XXII, Métabolisme du glucose Le métabolisme du glucose est perturbé. - La phosphorylation du glucose (en G-6-P) par l'hexokinase II est diminuée de 60 % in vivo dans le muscle des diabétiques de type 2 (26, 27, 41, 55). - L'activation de la glycogénèse est également diminuée, en raison d un défaut d activation de la glycogène synthétase, peut-être en raison d un défaut de phosphorylation de la protéine phosphatase (26, 27, 33).

14 - L'oxydation du glucose, associée à une baisse de l'activation de la pyruvate déshydrogénase (PDH), est diminuée (26, 27) Lipolyse L'augmentation de la masse grasse s'accompagne d'un accroissement de la lipolyse qui conduit à une élévation des acides gras libres plasmatiques. Le cycle de Randle rend compte alors de la compétition entre ces acides gras et le glucose, avec une diminution de l'oxydation de ce dernier. Chez le diabétique de type 2 obèse, la lipolyse est moins sensible à l'action de l'insuline et le taux sanguin ainsi que l'oxydation des acides gras libres sont toujours élevés, maintenant une oxydation du glucose réduite (29). 3. Adipocyte Le tissu adipeux ne contribue que de façon quantitativementmineure à l'utilisation globale du glucose. L'action de l'insuline sur le transport du glucose est, comme au niveau musculaire, diminuée (d'environ 80 %) dans les adipocytes isolés des diabétiques de type 2. Contrairement au myocyte, le nombre de transporteurs GLUT4 est dans l'adipocyte diminué de 50 %, et leur activité fonctionnelle serait également modifiée. 4. Hépatocyte La production de glucose hépatique est augmentée en période postprandiale chez le diabétique de type 2 par augmentation de la néoglucogénèse et non de la glycogénolyse (20). Deux facteurs peuvent contribuer à l augmentation de la néoglucogénèse : - une hyperglucagonémie chronique qui augmente la synthèse des enzymes responsables de la néoglugénèse, - des concentrations élevées d'acides gras dont l oxydation fournit les cofacteurs (ATP, acétyl CoA, NADH...) nécessaires à la néoglucogénèse. Remarque La normalisation de la glycémie chez les sujets diabétiques améliore l insulino-résistance, quel que soit le traitement utilisé (régime alimentaire, insulinothérapie, hypoglycémiants oraux). Il existerait donc chez ces sujets, en plus d une insulino-résistance d origine génétique, une insulinorésistance acquise dont l hyperglycémie serait responsable. Traitement du diabète de type 2 En bref. Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques représentent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spéfique de la cellule β stimulent la sécrétion d'insuline. La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi l'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants et améliore la captation du glucose. Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) inhibent la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardant l'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption ; ils ont essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l insulino-résistance. Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) (9, 10, 68) Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques constituent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. En cas d'échec thérapeutique témoignant d'un déficit majeur de l'insulino-sécrétion, l'insuline doit être envisagée (l insulinothérapie ne sera pas développée ici). Les antidiabétiques oraux peuvent être classés en cinq familles pharmacologiques selon leur site d'action : - les sulfamides et les glinides stimulent la sécrétion d'insuline par la cellule β, - la metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi l'action de l'insuline au niveau musculaire, - les glitazones augmenteraient la captation musculaire du glucose par la baisse des triglycérides et acides gras libres circulants, - les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) diminuent l'absorption par la muqueuse intestinale des sucres apportés par l'alimentation, et ont donc essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazones et metformine diminuent l insulino-résistance. 1. Sulfamides hypoglycémiants (11, 15, 65) Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées ont été découverts en 1942 et leur utilisation a débuté avec le carbutamide en Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 13

15 Le dérivé le plus récent est le glimépiride (1996), efficace avec une seule prise quotidienne Pharmacocinétique Les sulfamides sont rapidement absorbés, leur biodisponibilité est d'au moins 90 %, et ils sont fortement liés aux protéines plasmatiques (seule la fraction libre est active). À l'exception du glibenclamide et du glimépiride, leur élimination est essentiellement rénale Pharmacodynamie Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules ß des îlots de Langérhans pancréatiques. Cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique qu'est le glucose. Ils se lient à une protéine membranaire qui est leur récepteur spécifique, provoquant la fermeture des canaux potassiques dépendants de l'atp au niveau de la membrane de la cellule ß. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques) (32). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose des granules d insuline. De plus, les sulfonylurées semblent exercer des effets extrapancréatiques par amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline et diminution de la captation d'insuline par le foie Effets indésirables (40) - Des malaises hypoglycémiques peuvent être observés. Ils surviennent le plus souvent de façon brutale et peuvent être sévères, prolongés et difficiles à corriger. - Des troubles digestifs (nausées, vomissement, diarrhées, pesanteur épigastrique, douleur abdominale) sont rarement observés mais peuvent conduire exceptionnellement à l'arrêt du traitement. - Des réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire ou éruption cutanée), de photosensibilisation, de vascularite peuvent parfois survenir. Une allergie croisée avec les autres sulfamides et leurs dérivés est possible, ainsi qu'un trouble hématologique en général réversible après arrêt du traitement (thrombopénie, leucopénie, anémie, agranulocytose et, rarement, aplasie médullaire). - Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques, de cholestase avec ictère ou d'hépatite ont été rapportés en cours du traitement ; les symptômes disparaissent généralement après arrêt du traitement mais une hépatite sévère peut évoluer vers une insuffisance hépatique. Tableau : Caractéristiques pharmacocinétiques des sulfamides hypoglycémiants (68) DCI Spécialités Demie-vie (h) Elimination* Carbutamide GLUCIDORAL 45 U Chlorpropamide DIABINÈSE 36 U NSFP Glibenclamide DAONIL, EUGLICAN, 5 U, B (ou glyburide) MIGLICAN, HÉMI DAONIL Glibornuride GLUTRIL 8 U, b Gliclazide DIAMICRON, génériques 12 U,b Glipizide GLIBÉNÈSE, MINIDIAB, 2,5-4 U, b OZIDIA 2,5-4 U Tolbutamide DOLIPOL 4-6 U, b NSFP Glimépiride AMAREL 5-8 U, B * U : urinaire B : biliaire b : biliaire faible (d'après fiches de transparence 1999) NSFP : ne se fait plus Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 14

16 1.4. Contre-indications Les contre-indications des sulfamides sont les suivantes : hypersensibilité aux sulfamides, diabète insulinodépendant, diabète de type 1, diabète acido-cétosique, précoma diabétique, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, grossesse Allaitement En l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ces sulfamides Interactions Les sulfamides sont contre-indiqués avec le miconazole (voie générale, gel buccal) et déconseillés avec la phénylbutazone (voie générale), le danazol (majoration possible de l'hypoglycémie et augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides) et l'alcool. Ils nécessitent des précautions d'emploi avec de nombreux médicaments dont les AINS, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et le fluconazole Relais d'un autre antidiabétique oral Le relais d'un autre antidiabétique oral par un sulfamide peut généralement être envisagé. Pour le passage à un sulfamide, le dosage et la demi-vie de l antidiabétique oral (sulfamide ou non) précédent doivent être pris en compte. Dans certains cas, particulièrement avec les sulfamides à demi-vie longue (tel le chlorpropamide), il peut être nécessaire de pratiquer une fenêtre thérapeutique de quelques jours afin d'éviter l'addition des effets des deux médicaments, qui risquerait d'entraîner une hypoglycémie. Lorsqu'un sulfamide doit prendre le relais d'un autre antidiabétique oral (sulfamide ou non), il est recommandé de suivre la même procédure que pour l'instauration du traitement par un sulfamide, c'est-à-dire de commencer par la posologie initiale recommandée et d'augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des résultats métaboliques. 2. Glinides (11, 50, 64) Le mécanisme d'action des glinides est identique à celui des sulfamides, mais ils ne se lient pas au même récepteur membranaire de la cellule ß. Leur efficacité semble glucodépendante, et est d'autant meilleure que la glycémie est élevée avant le traitement. Comme pour les sulfamides, l'association à la metformine améliore le contrôle glycémique Répaglinide Cf monographie du répaglinide, page Natéglinide Cf chapitre Médicaments en développement, page Biguanides (metformine) Commercialisées depuis les années 50, les biguanides n'ont aujourd hui pour seul représentant que la metformine, depuis le retrait vers la fin des années 1970 de la phenformine et de la buformine en raison d un risque important d'acidose lactique (11, 18, 15, 21, 40, 58) Pharmacocinétique La metformine est absorbée principalement dans l'iléon, avec une biodisponibilité de 50 %. Elle circule à l'état libre. Elle est éliminée intacte par voie rénale. La demi-vie d'élimination varie de 9 à 12 heures. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformine est augmentée, exposant à un risque d'accumulation Pharmacodynamie Contrairement aux sulfamides, la metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline : elle n'a pas d'effet hypoglycémiant chez le sujet non diabétique ; chez le diabétique, elle permet de réduire l'hyperglycémie sans entraîner d'accident hypoglycémique (sauf en cas de jeûne ou d'association synergique). Le mode d'action périphérique de la metformine est une diminution de la production hépatique de glucose (néoglucogénèse) à partir du lactate et du pyruvate, ainsi qu'une augmentation de la sensibilité périphérique à l'insuline et de l'utilisation cellulaire du glucose par une action sur les substrats IRS du récepteur de l'insuline. Elle entraîne également un ralentissement de l'absorption intestinale du glucose. Elle aurait des effets favorables sur le métabolisme lipidique, en réduisant le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides totaux Effets indésirables - La metformine peut entraîner des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) en début de traitement. Ces troubles sont réduits par une introduction à dose progressivement croissante du traitement et par la prise de metformine à la fin du repas. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 15

17 Il est possible d'atténuer ces troubles par l absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d'antispasmodiques. Leur persistance impose l'arrêt du traitement. - Elle peut entraîner ou favoriser la survenue d'un état d'acidose lactique (1 cas pour années/malade) entraînant une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce. Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque (insuffisance rénale aiguë, organique ou fonctionnelle, cétose, jeûne prolongé, éthylisme, insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d'hypoxémie), et par l'arrêt de la metformine 48 heures avant une anesthésie générale ou l injection de produit de contraste iodé. Les signes prémonitoires sont des crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales et d'une grande asthénie Contre-indications La metformine est contre-indiquée en cas : d'insuffisance rénale (contre-indication relative pour certains auteurs), même modérée, organique ou fonctionnelle ; de déshydratation (diarrhées, vomissements) ; de pathologie aiguë comportant un risque d'altération de la fonction rénale (fièvre, état de choc, infection aiguë) ; d'insuffisance hépatocellulaire ; d intoxication alcoolique aiguë ; d acidocétose ; de précoma diabétique ; de risque d'hypoxie tissulaire sévère (insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent) ; d exploration par des produits de contraste iodés Généralités 4. Thiazolidinediones ou glitazones (11, 15, 19, 40, 57) Le premier représentant des thiazolidinediones, la troglitazone, a été mis sur le marché japonais puis américain et anglais en La demande d'amm européenne de la troglitazone a été abandonnée à la suite de divers cas d'hépatites sévères suivies de plusieurs décès qui ont conduit à son retrait du marché américain en mars Le métabolisme des nouvelles thiazolidinediones - rosiglitazone et pioglitazone - permet d'espérer une bien meilleure tolérance. Contrairement à la troglitazone, elles n'augmentent pas le cytochrome P450 3A4 et n'interagissent pas avec les contraceptifs oraux, la metformine, la digoxine et la ranitidine. Elles semblent améliorer la sensibilité périphérique à l'insuline au niveau des tissus adipeux, du muscle et du foie. Elles stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants. La captation du glucose est ainsi amélioré. Elles diminueraient l'insulino-résistance par action sur les récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes dénommés peroxisomal proliferator actifated gamma (PPAR-γ) qui appartiennent à la famille des récepteurs hormonaux nucléaires, et qui contrôlent la synthèse des lipides et le métabolisme des hydrates de carbone. Les thiazolidinediones se fixent sur un hétérodimère formé par le PPAR-γ et un récepteur nucléaire qui est le récepteur de l'acide rétinoïque. L'hétérodimère ainsi activé peut alors se fixer sur une séquence spécifique de l'adn, la "thiazolidinedione-responsive element" (ThRE), gène qui module l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4. Il n est pas établi dans quelle mesure cette liaison est à l'origine de l'action sur la glycémie, mais l'affinité pour ce récepteur semble bien corrélée à leur action métabolique in vivo. D'autres mécanismes sont possibles, comme une stimulation directe de la quantité de glucose disponible dans les adipocytes et les myocytes, ou restent à explorer telles que diminution du TNFα ou de la leptine. Remarque : Les PPAR régulent l'expression des gènes en se liant à des séquences d'adn appelées éléments de réponse aux PPAR. Ces éléments ont été identifiés dans des régions régulières de gènes codant pour des enzymes modulant le métabolisme des lipides, montrant un rôle physiologique des PPAR dans la régulation de l'homéostasie lipidique. Les PPAR-α sont activés par des concentrations micromolaires d'acides gras à longue chaîne et les PPAR-δ par des composés appelés "peroxisome proliferators" parmi lesquels les fibrates. Les thiazolidinediones sont des ligands des PPAR-γ. L'activation de ces récepteurs exprimés surtout au niveau du tissu adipeux induisait la différenciation des adipocytes. Leur liaison aux autres PPAR semble négligeable Rosiglitazone Cf monographie, page Pioglitazone Cf monographie, page Inhibiteurs des alphaglucosidases Cf monographies de l acarbose et du miglitol, pages 50, 70. Les inhibiteurs des alphaglucosidases inhibent de façon compétitive et réversible la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardant l'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption (8, 16). Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 16

18 Il en résulte une réduction des glycémies post-prandiales. Remarque : digestion des glucides alimentaires. La digestion des glucides alimentaires est assurée par les alpha-amylases de la lumière intestinale (salivaire et pancréatique) et par les glucosidases de la bordure en brosse des entérocytes. - Les alpha-amylases hydrolysent la plupart des liaisons α 1-4 de l'amidon avec formation de maltose, maltotriose et α-dextrines limites, comportant 5 à 8 résidus glucose. - Les α-glucosidases hydrolysent tous les disaccharides alimentaires qui atteignent le jéjunum sans modification, ainsi que les résidus provenant de la digestion de l'amidon à l'exception du lactose, hydrolysé par une β-glucosidase. Les 3 principales enzymes impliquées sont la gluco-amylase qui hydrolyse les liaisons α 1-4 avec formation de glucose, la saccharase (sucrase) qui hydrolyse le saccharose en glucose et fructose, et l'α-dextrinase (isomaltase) qui hydrolyse les liaisons α 1-6 des dextrines limites. L'absorption des glucides se fait de façon complète dans les premiers 70 cm du jéjunum. La prise en charge doit être globale, dirigée contre tous les facteurs de risque, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires de la maladie. Elle fait appel à des moyens non pharmacologiques, - alimentation et exercice physique appropriés -, et pharmacologiques. Ces derniers ont fait l objet des recommandations de l AFSSAPS, publiées en 1999, puis de l ANAES, publiées en 1999 et en mars 2000 (3, 4, 5). Le régime et l activité physique sont indispensables à toutes les étapes de la stratégie thérapeutique. Prise en charge pharmacologique de l hyperglycémie (ANAES, mars 2000) Le diabète de type 2 est une maladie évolutive qui va généralement nécessiter au fil des années une escalade des traitements. 1. Objectifs glycémiques Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hbalc. Ils doivent être individualisés en fonction de l âge du patient, des comorbidités et du contexte psychosocial. Traitement non pharmacologique Cf chapitre Stratégie thérapeutique. Stratégie thérapeutique En bref.. La prise en charge doit être globale, dirigée contre tous les facteurs de risque, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc). L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées. Aucun hypoglycémiant n est nécessaire si l'hba1c est 6,5 avec régime seul. Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime et HbAlc > 6,5 %. En cas d échec, une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée. En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise à l'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé. L'arrêt d un éventuel tabagisme est impératif. La pression artérielle recherchée est de mmhg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 17 Les valeurs de référence sont les suivantes : - HbAlc 6,5 % : objectif optimal à atteindre ; - HbA1c 6,5 % : une modification de traitement n est pas nécessaire (sauf effets indésirables sévères) ; - HbA1c entre 6,6 et 8 % (sur deux contrôles successifs) : une modification du traitement peut être envisagée, en fonction de l appréciation par le clinicien du rapport avantages/inconvénients, - HbA1c > 8 % (sur deux contrôles successifs) : une modification du traitement est recommandée. 2. Première étape : non pharmacologique Il est d abord recommandé de donner des conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique appropriées, sans médications hypoglycémiantes associées, si l'hba1c est 6,5 sous régime seul. 3. Deuxième étape : monothérapie orale * Quand la prescrire? Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime seul : HbAlc sous régime seul > 6,5 % sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle.

19 La place éventuelle d une bithérapie initiale, associant deux classes d hypoglycémiants oraux, chacune prescrite à faibles doses, n a pas été évaluée. * Quelle attitude en cas de surpoids? Surpoids important avec un IMC > 28 et fonction rénale normale ou peu perturbée (clairance de la créatinine calculée par la formule de Cockcroft > 60 ml/min) : la metformine est généralement recommandée du fait d un avantage dans cette éventualité pour prévenir les différents événements liés au diabète. Surpoids modéré (IMC < 28) et patients de poids normal : le choix de la monothérapie initiale est laissé à l'appréciation du clinicien, à la lumière du rapport avantages/risques des médications disponibles : metformine, sulfamides hypoglycémiants ou autres insulinosécrétagogues (répaglinide), inhibiteurs des alpha-glucosidases. * Quand remplacer une monothérapie insuffisamment efficace par une autre monothérapie? Avant de s'orienter vers une bithérapie, le remplacement d une monothérapie insuffisamment efficace par une autre monothérapie est conseillé dans deux circonstances : le remplacement de la metformine par un sulfamide ou vice versa, lorsque des effets indésirables empêchent d'atteindre la dose maximale de l'amm, la prescription d un sulfamide hypoglycémiant ou de la metformine en monothérapie, en remplacement d un inhibiteur des alpha-glucosidases inefficace. Remarques - À l intérieur de chaque classe thérapeutique, des différences, notamment de pharmacocinétique pour les sulfamides et autres insulinosécrétagogues, peuvent orienter la prescription. - Chez le sujet âgé, les sulfamides hypoglycémiants à demivie longue et ceux à forme galénique de type libération prolongée doivent être évités en raison du risque hypoglycémique. - La posologie d'un sulfamide hypoglycémiant doit être lentement progressive. 4. Troisième étape : bithérapie orale En cas d échec primaire ou secondaire de la monothérapie orale initiale, il est recommandé de prescrire une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes d'hypoglycémiants différentes. * Quand la prescrire? Une bithérapie est conseillée lorsque l HbAlc est > 6,5 % sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle sous monothérapie orale à posologie optimale. Elle est recommandée lorsque l'hba1c est > 8 %, sous monothérapie orale à posologie optimale. * Quelle bithérapie? Le choix de la bithérapie orale est laissé à l'appréciation du clinicien à la lumière des rapports bénéfices/risques des différentes médications : - sulfamides/metformine, - sulfamides/inhibiteurs des alpha-glucosidases, - metformine/inhibiteurs des alpha-glucosidases. La bithérapie sulfamides/metformine, - chaque médication étant donné à posologie optimale -, représente le traitement oral maxima. Remarque La place éventuelle d'une trithérapie associant sulfamide, metformine et inhibiteur des alpha-glucosidases n'a pas été évaluée. 5. Quatrième étape : insulinothérapie * Quand la prescrire? En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise à l'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. L'indication d une insulinothérapie est recommandée lorsque l'hba1c est > 8 % sur deux contrôles successifs sous l'association sulfamide/metformine à posologie optimale. Elle est laissée à l'appréciation par le clinicien du rapport bénéfices/inconvénients de l'insulinothérapie lorsque l'hba1c est comprise entre 6,6 et 8 % sous la même association. Dans les deux cas, la diététique aura au préalable été réévaluée et un facteur intercurrent de décompensation aura été recherché. Des cures transitoires d'insuline dans le but théorique de restaurer l'efficacité du traitement oral ne sont pas recommandées, sauf en cas de facteur transitoire intercurrent de déséquilibre. * Quelle insulinothérapie? quelle association? La prescription d une insuline intermédiaire au coucher peut constituer la première étape de la mise à I'insuline du diabétique de type 2. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 18

20 L'insuline au coucher est généralement, mais pas nécessairement dans un premier temps, associée à une monothérapie orale. La metformine doit être préférée aux sulfamides en cas de surpoids. En cas d'échec de l'association hypoglycémiants oraux/insuline au coucher à atteindre ou maintenir les objectifs de l'hba1c, une insulinothérapie conventionnelle à 2 injections par jour d'insuline intermédiaire est généralement prescrite. Ce schéma d'insulinothérapie conventionnelle peut aussi être proposé d'emblée. En cas d échec d une insulinothérapie conventionnelle à 2 injections à atteindre ou maintenir les objectifs d'hbalc, une insulinothérapie intensive à 3 injections ou plus par jour est recommandée. Ce schéma d insulinothérapie intensive peut aussi être proposé d'emblée. L emploi d'un analogue rapide de l insuline avant chaque repas est une modalité efficace d'insulinothérapie intensive. L'association d'hypoglycémiants oraux à une insulinothérapie conventionnelle ou intensive peut être recommandée si les doses d'insuline nécessaires sont importantes ou pour limiter la prise de poids (metformine). La mise à l insuline nécessite pour être efficace et sûre une éducation appropriée (avis d un diabétologue recommandé). Mesures hygiéno-diététiques dans le diabète de type 2 (49) Cf Annexe 1 1. Perte de poids Les sujets diabétiques sont majoritairement obèses, et il a été montré qu'une baisse du poids corporel de l'ordre de 5 à 10 % associée à un régime entraîne une baisse de la glycémie par diminution de la production hépatique de glucose et augmentation de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline. Une perte de poids aurait une action à long terme supérieure sur la glycémie à celle de l'insuline. Il semble que la baisse de la glycémie soit due à 40 % à la restriction calorique et à 60 % à la perte de poids elle-même. Une restriction calorique modérée mais soutenue est préférable. Une perte de 4 kg en quelques jours améliore notablement la glycémie, mais l'effet est moins net pour la perte de 5 à 6 kg supplémentaires pendant les 10 jours suivants. L'objectif est une baisse du poids corporel de 2 à 4 kg par mois pour sauvegarder la masse maigre, éviter la fatigue et permettre d'atteindre un poids raisonnable. 2. Mesures qualitatives Le régime ne doit pas être seulement hypocalorique car il faut respecter un équilibre entre les différents nutriments (glucides-protides-lipides). Protéines L apport de protéines doit être de 15 % ce qui correspond à la consommation habituelle de la majorité de la population. Le problème ne se pose qu'avec les glucides et les lipides. Glucides Il existe un consensus pour la valeur "plancher" des glucides. 140 g à 180 g par jour, soit 40 à 50 % des calories totales, sont nécessaires pour les tissus gluco-dépendants dont le SNC, afin de ne pas stimuler excessivement la néoglucogénèse à partir des protides du foie. Si cette valeur maximum est supérieure à 55 %, la glycémie est mieux contrôlée mais au détriment de la valeur gustative et de la palatabilité par manque de lipides. Le meilleur équilibre se situe plutôt entre 40 % et 55 % de glucides, les lipides représentant alors 30 % à 45 % des calories totales. La combinaison la plus fréquente associe 45 % de glucides et 20 % d'acides gras (AG) mono-insaturés. Lipides Le rapport des AG mono-insaturés/poly-insaturés/saturés doit être individualisé selon le patient. La formule 55 % de glucides et 30 % de lipides (rapport des AG égal à 1/1/1) est proposée en cas de poids normal et d'absence de dyslipidémie, alors que la formule 40 % et 45 % convient mieux en cas d'obésité androïde (répartition abdominale et viscérale des graisses) avec hypertriglycéridémie et HDL bas. Dans ce dernier cas, le régime doit être enrichi en AG mono-insaturés (rapport des AG égal à 2,5/1/1). L'index glycémique des aliments devrait toujours être utilisé, mais il est en fait difficilement applicable en pratique. Il est souvent préférable de formuler des recommandations simples, qui restent un moyen très efficace de prévenir des hyperglycémies, par exemple de consommer des aliments amylacés en privilégiant ceux à faible indice glycémique (pâtes, riz, légumes secs plutôt que pain et pommes de terre), les sucres rapides ne devant être consommés qu'à la fin des repas et ne devant pas dépasser 10% de l'apport en hydrates de carbone et le moins possible de sucreries et pâtisseries. 3. Exercice physique (5, 49) L exercice physique doit être précédé d'un examen cardiovasculaire minutieux. Il permet chez les sujets diabétiques de type 2 une diminution des triglycérides plasmatiques et une augmentation du cholestérol HDL. Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4 19

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