Master : Santé publique et Environnement Optionnel de Recherche Clinique et Epidémiologique UE : RCE1 LA RECHERCHE CLINIQUE

Transcription

1 Master : Santé publique et Environnement Optionnel de Recherche Clinique et Epidémiologique UE : RCE1 LA RECHERCHE CLINIQUE Professeur M. MERCIER Faculté de Médecine et de Pharmacie Laboratoire de Biostatistiques Février 2007

2 Plan du cours LA RECHERCHE CLINIQUE I. Introduction et généralités sur la recherche clinique II. Les différentes phases des essais thérapeutiques : Phase I, Phase II, Phase III et Phase IV III. La phase I Méthodologie et patients concernés Exemple IV. La phase II Méthodologie et patients concernés Exemple

3 Les objectifs de la recherche clinique Avoir une meilleure connaissance des pathologies (facteurs étiologiques, facteurs de risque, facteurs pronostics, évolution...) Améliorer la prévention, le dépistage, le diagnostic et la thérapeutique Adapter les connaissances à l individu pour soigner des malades et non des maladies

4 Qui est concerné par la Recherche Clinique? La Recherche Clinique est l affaire de tous : cliniciens, biologistes, méthodologistes, statisticiens... mais Le transfert des informations n importe comment car ne doit pas se faire Ces informations (publications, communications...) sont à la base de la mise à jour des connaissances et de la Pratique Quotidienne donc Ces informations doivent être performantes et utiles (Pb. des résultats contradictoires)

5 La recherche clinique concerne les différents problèmes associés au sujet malade Diagnostic Pronostic Traitement (essais thérapeutiques) Prévention - Dépistage (facteurs de risque) Ceci nécessite une démarche scientifique Observations Hypothèses Protocole Réponse à la question posée Toute démarche scientifique et médicale doit être éthique, car toute innovation n est pas bonne

6 Evolution des concepts en recherche clinique Efficacité scientifique (raisonnement) Qualité de la vie (humanisation) Evidence-based medecine (justification) Expertise-based medicine (applicabilité) Bonnes pratiques cliniques Comité d éthique Recommandations RMO Coût-efficacité Coûtqualité Sciences fondamentales Sciences humaines Evidence-based learning Expertise-based learning Rédaction Résolution de problèmes Etude de cas Gestion, Evaluation des connaissances Acquisition médicale critique Niveau de crédibilité

7 LES 5 NIVEAUX DE PREUVE I : II-1: II-2: II-3: III: Information fournie par des essais contrôlés randomisés avec des effectifs suffisants et des résultats méthodologiques indiscutables Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus Résultats obtenus dans le cadre de cohortes ou études analytiques cas témoins bien conçus Information fournie par une étude prospective par des essais ouverts sans témoins, non randomisés Opinion d experts, expérience personnelle Expérimentation Conclusion causale Observation Conclusion relationnelle

8 Les Phases d un essai thérapeutique Nécessité des études (ou essais) cliniques pour l évaluation et la comparaison des traitements Plusieurs phases dans le développement d un médicament (ou d une thérapeutique) Avec des objectifs et des méthodologies spécifiques réalisées sur des populations sélectionnées de malades Phase I Phase II Phase III Paramètres d évaluation fondamentaux : paramètres cliniques d efficacité et de toxicité Analyse des données et interprétation des résultats d une phase avant de passer à la suivante

9 Phase I Essai réalisé chez quelques sujets sains ou malades (pour certaines pathologies: cancer par exemple) sous surveillance médicale Etude pharmacocinétique Recherche par palier progressif de la dose maximale tolérée (DMT) et étude du «steady state» Réglementée depuis la loi Huriet ( ) Directive Européenne d Août 2004 et décrets 2006

10 Phase II Essai réalisé chez des sujets malades, en nombre restreint, sous surveillance médicale (groupe aussi homogène que possible Evaluation de l efficacité et de la tolérance à court terme Recherche de la dose optimale Méthodologie rigoureuse tant pour le nombre de malades sélectionnés que pour les malades participants à ces essais

11 Phase III Essai thérapeutique contrôlés et randomisés portant sur un grand nombre de patients Confirmer l efficacité observée en phase II Etudier la tolérance à moyen terme Pour une thérapeutique médicamenteuse, cette phase précède la demande d A.M.M.

12 Phase IV Essai post A.M.M. généralement sur un grand nombre de patients Etude de la tolérance à long terme (pharmacovigilance) Meilleure connaissance du médicament et de sa prescription par les cliniciens Recherche d efficacité pour d autres pathologie (extension de prescription)

13 Méthodologie aspects généraux Plan expérimental (ou Design) Un seul échantillon de patients avec : - plan en une ou plusieurs étapes - analyse séquentielle groupée (test triangulaire) Essai randomisé possible : nouvelle(s) drogue(s) vs standard - Suivi similaire de plusieurs traitements prometteurs - Comparaison directe non envisagée - Réalisation d une phase II / III possible - Inclusion simultané et équilibrée des patients Hypothèses à tester si p < P O (H 0 ) : efficacité insuffisante stop si p > P A (H 1 ) : efficacité intéressante Phase III

14 Risques d erreur et nombre de malades Il est aussi important de : Ne pas rejeter un médicament efficace Risque α Rejeter un médicament inefficace Risque β Calcul du nombre de sujets à inclure (N) et du nombre seuil de réponses objectives (S)

15 Variabilité des résultats Les résultats des phases II (taux de réponse) sont très variables et fonction des patients inclus Evolution de la maladie : locale ou à distance, nombre de cibles... Traitements antérieurs Etat général du malade Toxicité et durée du traitement administré Biais à éviter Surestimation du taux de réponse Exclusion des décès précoces et des perdus de vue Inclusion des patients après observation de la réponse Conclusion et conséquence Les résultats de la phase II ne constituent pas une preuve d efficacité mais permettent d envisager la réalisation d une phase III