Quelles perspectives pour la fabrication hospitalière en Suisse? Prof. Pascal BONNABRY

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1 Quelles perspectives pour la fabrication hospitalière en Suisse? Séminaire du MAS en pharmacie hospitalière La belle époque Fabrication en série semi-industrielle (non stérile et stérile) Substitut aux fabricants externes Savoir-faire typiquement pharmaceutique Exigences légales tolérables Rentabilité 1

2 Métronidazole injectable Prix industriel 1980: : 3.- Production interne Négociation 2000: 1.90 Pressions d évolution Environnement légal Coûts réels de production Coûts d acquisition Rationalisation Nécessité d apporter une plus-value 2

3 Bases légales Hier OICM Directives concernant la fabrication de médicaments prêts à l emploi dans les hôpitaux, 1982 Aujourd hui PIC (ou BPF CEE) Guide to good manufacturing practice for medicinal products, 2000 Pharmacopée Helvétique Règles de bonnes pratiques de fabrication en petites quantités, 2002 Coûts réels de production Prix des matières premières Prix du conditionnement Salaire horaire du personnel Analyse (chimique, bactériologique) Coût de développement Amortissement et entretien des installations Electricité, eau,... Maintien aux normes (Coûts d enregistrement) 3

4 Révision de la stratégie Acheter dans le commerce tout ce qu on y trouve Transférer des fabrications internes vers l industrie Fabriquer ce qui est utile et introuvable (plus-value) soins recherche clinique Stratégie du futur Quoi? Produire ce qui est utile et introuvable Comment? Mettre en place des hauts standards de qualité Qui? Optimiser les capacités de production en série au niveau national 4

5 Stratégie du futur Quoi? Produire ce qui est utile et introuvable Besoins Fabrication de médicaments retirés du marché Fabrication de formes pharmaceutiques et de présentations spécifiques Contribution à l hygiène et à la sécurité (fabrications personnalisées) Développement de nouveaux médicaments (essais cliniques) ex. pédiatrie ex. CIVAS 5

6 Erreurs d administration des médicaments injectables Simulation de situations d urgence 14 % d erreurs de conversion mg ml (déviation moyenne 12%, maximum 400%) 7% de sélection du mauvais médicament 33% d imprécision/erreur de prélèvement (déviation moyenne 8%, maximum 146%) La conversion et la préparation peuvent prendre plusieurs minutes (1 5) Morgan N, Qual Saf Health Care 2006;15: Erreurs de préparation de seringues Taux moyen d erreur de préparation: 6.5% (n=28) 20% 28% 52% Erreur de sélection Erreur de dilution Erreur de quantité Garnerin Ph, Eur J Clin Pharmacol 2007;63:769 6

7 Erreurs de calculs Taux moyen d erreur Médecins anesthésistes: 10.4% (n=28) Infirmières: 26.7% (n=30) Garnerin Ph, Eur J Clin Pharmacol 2007;63:769 Erreur de précision Perfusion d acétylcystéine (surdosage en paracétamol) ± 10%: 37% des perfusions (n=184) ± 20%: 61% ± 50%: 91% Ferner RE, Br J Clib Pharmacol 2001;52:

8 Erreurs d asepsie Contamination de seringues (préparation à partir d ampoules) soins intensifs de 6 hôpitaux (A-F) unité aseptique en pharmacie (Ph(A)) Van Garfhorst J, Crit Care Med 2002;30:833-6 CIVAS Le 3 ème étage de la pyramide CIVAS «sens large» CIVAS «sens restreint» Cytostatiques APT 8

9 Les CIVAS: une réponse à des problèmes de sécurité pour le patient risque d erreur: sous- ou surdosage, mauvais médicament (calcul, étiquetage) risque infectieux (administration prolongée) voie d administration à haut risque (intrathécal, intra-oculaire) pour le soignant toxicité aiguë ou chronique de coût CIVAS et gain de sécurité Structure d assurance-qualité (BPF) locaux (salles blanches avec flux laminaires/isolateurs) formation du personnel (entraînement spécifique) méthodes de travail (validation, informatisation) documentation (protocoles de fabrication standardisés) traçabilité (n de lot) contrôle de qualité (locaux, méthodes de travail, ) 9

10 CIVAS aux HUG: historique 1970 APT 1990 Cytostatiques pédiatriques Cytostatiques HUG 2001 Projet CIVAS validé COMED 2002 Enquête au sein des HUG 2003 Premier produit (vancomycine néonatale) > produits/an CIVAS aux HUG: méthode Récolte des besoins: identifier les principaux partenaires intéressés, puis les médicaments concernés Evaluation du risque (conséquences potentielles x probabilité d occurrence) Evaluation de la faisabilité (stabilité) Recherche de partenariat industriel Essai de stabilité Mise en production en fonction des ressources 10

11 La vancomycine Problèmes Traitement de choix de suspicions d infections sévère en néonatologie, mais Pas de forme pharmaceutique pédiatrique Nécessite une double dilution A effectuer dans une situation de stress clinique La vancomycine Solutions possibles Mise à disposition d une forme adaptée à la pédiatrie (industrie) Avoir un protocole standardisé de dilution (abaque) Fabriquer une forme «prête à l emploi» 11

12 CIVAS HUG: seringues Stabilité Qté/an Ephedrine 20mg=2ml 1 an (T amb) Insuline 50UI=50ml 6 mois (4 C) Phényléphrine 1mg=10ml 1 an (T amb) Atropine 1mg=10ml 1 an (T amb) Kétamine 10mg=10ml 1 an (T amb) Injectable ophtalmique faible 1 an (4 C) Vancomycine néonat 50mg=10ml 6 mois (4 C) 800 Isoprénaline 5mg=50ml 1 an (4 C) injectables ophtalmiques 6 mois (-18 C) 150 Ceftazidine 22.5mg=1ml Dexamethasone 4mg=1ml Vancomycine 10mg=1ml TOTAL: (série) (individuelles) CIVAS HUG: présentation Emballages individuels Code-couleur ISO de l anesthésiologie Atropine Phénylephrine Kétamine Ephédrine 12

13 Partenariat avec l industrie Pharmacie (peu stable et/ou petite série) Industrie sous contrat (stable, intérêt limité) Industrie enregistré (stable, intérêt large) Industrie sous contrat Exemples fioles d héparine (Bichsel) seringues d éphedrine (Sintetica) 13

14 Industrie enregistré Exemples flex de bupivacaïne pour l anesthésie péridurale flex de morphine pour la PCA (patient controlled analgesia) fioles de KCl CIVAS aux HUG: Etude de stabilité Ephédrine Grifftihs W, EJHP-S 2005;11:

15 Stabilité après congélation Préparation de seringues ophtalmiques (ceftazidime, vancomycine, dexaméthasone) Congélation à -20 C pendant 6 mois Décongélation à T ambiante Dobrinas M, Ophtalmology 2007;114:2095 Nombreux produits étudiés Décongélation au micro-ondes (cycle validé) Hecq JD, EAHP Congress, abstracts, 2008 Evolution de la production en série aux HUG Nbre d'emballages

16 Evolution de la production personnalisée aux HUG Nbre d'emballages Nutrition enfant Cytostatiques CIVAS séries Total aseptique But final Production semi-industrielle Savoir-faire galénique Production personnalisée Soutien aux activités cliniques 16

17 Evolution future Nouveaux agents thérapeutiques Produits biologiques Produits biopharmaceutiques Ciblage thérapeutique (vectorisation, thérapie cellulaire, thérapie génique) Nouveaux besoins Formulation galénique Locaux Formation Procédures et mesures de sécurité Stratégie du futur Comment? Mettre en place des hauts standards de qualité 17

18 Evolution du risque Série Individualisé Stérilisation finale Maintien de stérilité Contrôle de qualité Assurance-qualité Population Individu Peu d opportunités Risque très fréquent un travail sans filet... L assurance-qualité en production Sécurité = Aviation Production Structure L avion Les salles blanches Organisation Les procédures de vol Les SOP, protocoles,... Formation Permis de voler «Permis» de produire Attention Concentration Concentration 18

19 Locaux Conception Ergonomie Nettoyage Contrôles par prélèvements systématiques: particulaires et microbiologiques = un nouveau rôle pour le contrôle de qualité Nettoyage Exemple de fiche de prestation Mois : Année : Désinfectants utilisés : N Local Vérification mensuelle R Zone de propreté HUG : 5 : Désignagion : Préparations Aseptiques Classe BPF : B Visa : Date : PRESTATIONS Prestations Journalières Essuyage humide désinfectant des surfaces, particulièrement des surfaces touchées par contact manuel (poignées, interrupteurs, etc.) Elimination du contenu des poubelles en sac plastique fermé Balayage humide désinfectant du sol Prestations Hebdomadaires Lavage, raclage, rinçage et désinfection de contact des sols Balayage humide désinfectant des surfaces verticales (à hauteur d'homme) Nettoyage et désinfection des chaises et tabourets Nettoyage et désinfection des parois extérieures et hottes à flux laminaires d'air (hauteur d'homme) Prestations Mensuelles Nettoyage et désinfection des parois extérieures des hottes à flux laminaires d'air (dessus et dessous yc roues) Balayage humide et désinfection de contact des surfaces hautes (verticales jusqu'au plafond) Essuyage humide du plafond Prestations Semestrielles Remise à blanc de l'ensemble de la zone par lavage, élimination de la solution souillée, puis désinfection de contact de l'ensemble des surfaces internes et accessibles de la zone 19

20 Contrôle de la propreté Validation de procédés aseptiques Définir des procédés standardisés Vérifier en conditions réelles que la stérilité initiale demeure effective lors des différentes manipulations Simuler les opérations avec des milieux de culture 20

21 Documentation Documentation 21

22 Traçabilité électronique des productions Sécurité et traçabilité électronique CATO 22

23 Formation à la fabrication aseptique Besoins internes formation de base et continue Besoins externes fort développement de la fabrication aseptique faible possibilité de se former spécifiquement Formation d un formateur interne Création d un programme de cours Dossier de formation 23

24 Validation des opérateurs Microbiologique Suivi quotidien Test de media-fill Chimique Test à la quinine Suivi quotidien des opérateurs 24

25 Robotisation APT (Baxa) Cytos (CytoCare) CIVAS (IntelliFill) Stratégie du futur Qui? Optimiser les capacités de production en série au niveau national 25

26 Tendances légales BPF Augmentation des exigences LPTh Meilleure compréhension de la situation hospitalière par les autorités Possibilité d échanges entre hôpitaux Evolution LPTh Sont dispensés de l autorisation: LPTh, projet de révision partielle,

27 Stratégie Cytostatiques et préparations individualisées Dans tous les hôpitaux Production en série Fabricants en sous-traitance Quelques hôpitaux (5-6?) avec autorisation Swissmedic Elaboration d un catalogue / consensus Partage des activités Spécialisation par types de production (ex. ampoules, lyophilisats, seringues ) Conclusion en quelques mots Plus-value Personnalisation Orientation clinique Sécurité d administration Assurance-qualité 27