Thé vert : étude rétrospective des cas recensés dans les CAPTV entre 2000 et 2010
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- Denis Joseph Brosseau
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1 COMITE DE COORDINATION DE TOXICOVIGILANCE Président : Dr Rbert GARNIER (CAPTV Paris) ; Vice-président : Dr Philippe SAVIUC (CTV Grenble) Secrétariat scientifique : Dr Sandra SINNO-TELLIER CAPTV Angers, CAPTV Brdeaux, CTV Grenble, CAPTV Lille, CAPTV Lyn, CAPTV Marseille, CAPTV Nancy, CAPTV Paris, CTV Reims, CAPTV Rennes, CTV Ruen, CAPTV Strasburg, CAPTV Tuluse, MSA, Afssaps, Anses, InVS, DGS Thé vert : étude rétrspective des cas recensés dans les CAPTV entre 2000 et 2010 Rapprt réalisé en répnse à une saisine de l Afssa demandant d btenir l ensemble des signalements d effets indésirables assciés à la cnsmmatin de thé vert, Septembre 2010 Rapprteurs : Sylvain Ktzki, Philippe Saviuc, CTV de Grenble Grupe de travail «Médicament» Crdinatin : Dr Philippe Saviuc (CTV Grenble) / Dr Anne Castt (Afssaps) Crdinatin technique : Vincent Gazin Experts : Samy Babai (CRPV Henri Mndr), Irène Bidault (Afssaps), Alexandra Bucher (CEIP-A Lyn), Claudine Cabt (CAPTV Tuluse), Luc De Har (CAPTV Marseille), Luc errari (CAPTV Nancy), Valérie Gibaja (CEIP-A Nancy), Laurence Lagarce (CRPV Angers), Crine Pulce (CAPTV Lyn), Antine Villa (CAPTV ernand Widal).
2 Cntributins Ce travail a été rendu pssible du fait de l enregistrement par les centres antipisn et de txicvigilance (CAPTV) des dnnées de l activité qutidienne de répnse aux demandes de prises en charge et de suivi de dssiers. L interrgatin de la Base Natinale de Prduits et Cmpsitins (BNPC) du Sicap a été réalisée par Jacques Manel, celle de la Base Natinale de Cas d'intxicatin (BNCI) par Ingrid Blanc-Brisset. Les dssiers de Ciguë, base de dnnées prpre au CAPTV de Lille, nt été transmis par Patrick Nisse. Une interrgatin cup de snde de la Base natinale de pharmacvigilance a été réalisée par Irène Bidault. Validatin Ce rapprt a été : relu par : Nathalie uilhé Sam-Laï, Laurence Lagarce, Irène Bidault, Vincent Gazin, Anne-Marie illet, Crine Pulce, rédéric De Bels, Rbert Garnier validé par le GT médicament du CCTV le : 14 juin 2010 validé par la cellule pératinnelle du CCTV le : 1 er septembre 2010 validé par le CCTV le : 9 juillet 2010 Diffusin CAPTVs, Afssa, Afsset, Afssaps, MSA, DGS Sites des CAPTVs - 2 -
3 Table des matières PRINCIPALES ABREVIATIONS... 4 RESUME CONTEXTE MATERIEL ET METHODES SOURCES DES DONNEES DEINITION DE CAS RECUEIL D INORMATION ANALYSE COMPLEMENT D INORMATION RESULTATS AGENTS IDENTIIES DANS LA BASE DE PRODUITS ET COMPOSITIONS DOSSIERS ET CAS RECENSES DANS LA BASE DE CAS D INTOXICATION ANALYSE DES CAS SYMPTOMATIQUES AVEC DU THE VERT COMME UNIQUE AGENT D EXPOSITION ANALYSE DES CAS AVEC D AUTRES AGENTS ASSOCIES AU THE VERT Mésusage Effet indésirable INTERROGATION DE LA BASE DE CAS DE PHARMACOVIGILANCE DISCUSSION HEPATITE ET THE VERT Revue de la littérature Etudes expérimentales EETS NON HEPATIQUES ET THE VERT CONCLUSION RECOMMANDATIONS BIBLIOGRAPHIE ANNEXES ANNEXE 1. SYSTEME D INORMATION DES CAPTV : DATE DE DISPONIBILITE DES DONNEES ANNEXE 2. SAISINE ASSA ANNEXE 3. SYSTEME D INORMATION DES CAPTV : DATE DE DISPONIBILITE DES DONNEES ANNEXE 4. CRITERES DE GRAVITE
4 Principales abréviatins ASSA : Agence française de sécurité sanitaire des aliments ASSAPS : Agence française de sécurité des prduits de santé ALAT : Alanine amintransférase AMM : Autrisatin de mise sur le marché ASAT : Aspartate amintransférase BNPV : Base Natinale de pharmacvigilance CA : Cmplément alimentaire CAPTV : Centre antipisn et de txicvigilance CCTV : Cmité de crdinatin de txicvigilance CLHP : Chrmatgraphie liquide haute perfrmance CNPV : Cmmissin natinale de pharmacvigilance CRPV : Centres réginaux de pharmacvigilance DGCCR : Directin générale de la cnsmmatin, cncurrence et répressin des fraudes EGC : (-)-épigallcatéchine EGCG : (-)-épigallcatéchine 3-gallate HPST : Li Hôpital Patient Santé Territires RCP : Résumé des caractéristiques du prduit - 4 -
5 Résumé Cntexte. En 2003, les médicaments à base de thé vert nt fait l bjet d une enquête de pharmacvigilance mettant en évidence 17 cas d hépatite, et certains médicaments nt été retirés du marché. L Afssa, pur sa part, avait en 2004 prduit une évaluatin relative à l empli d un cmplément alimentaire à base d extrait de thé vert. L Afssa ayant adressé une requête au Cmité de crdinatin de txicvigilance pur btenir l ensemble des signalements d effets indésirables assciés à la cnsmmatin de thé vert, c est une étude rétrspective qui a été cnduite. Matériel et méthdes. Une étude rétrspective des cas d expsitin recensés entre 2000 et 2010 par les centres antipisn et de txicvigilance (CAPTV) a été cnduite après identificatin directe u indirecte des spécialités cntenant du thé vert dans la base des prduits et cmpsitins du système d infrmatin des CAPTV. L interrgatin de la base des cas d intxicatin a été cnduite à partir des substances et spécialités identifiées. Ont été analysées la présence de symptômes, les circnstances d expsitin (accidentelle, mésusage, erreur de prduits, et effet indésirable), la gravité et l imputabilité. Les cas crrespndant à une vie d expsitin autre que la vie rale, un cntexte suicidaire et les cas dans lesquels la certitude de la présence de thé vert n a pas pu être cnfirmée après cnsultatin du dssier sélectinné nt été exclus. Résultats. Ont été pris en cmpte cmme agents : Camellia sinensis, thé de chine et les spécialités incluant du thé vert identifiées par analyse de leur cmpsitin sit un ttal d une quarantaine d agents. Cent-seize (116) cas nt été rassemblés et 77 nt été inclus (exclusin de 2 cas avec une expsitin autre que rale, de 23 cas d expsitin vlntaire et de 14 cas avec une cmpsitin indéterminée u une identificatin errnée de l agent. Une recrudescence des cas en 2008 et 2009 est suggérée. Quarante-tris (43) cas présentaient des symptômes. Les circnstances des cas symptmatiques regrupaient une expsitin accidentelle dans 1 cas, un mésusage dans 8 cas et un effet indésirable dans 34 cas. Les expsitins étaient principalement multi-agents (36 cas) : thé vert inclus dans la cmpsitin d une spécialité u asscié à une autre spécialité. Il s agissait d une femme dans 41 cas. L âge médian des cas avec effet indésirable était de 33 ans (min 1 mis ; 1 e quartile 27 ans ; 3 e quartile 41,5 ans ; max 68 ans). Les symptômes étaient principalement digestifs (n=27), neurlgiques (n=19, le plus suvent excitatin, agitatin, tremblements en relatin avec la présence de caféine dans le thé u avec la prise cncmitante de maté u guarana), cardivasculaires (n=13, tachycardie, palpitatins le plus suvent, en relatin avec l actin des mêmes substances), cutanés (n=13, rash cutané le plus suvent) u une altératin de l état général (n=12). Quatre cas nt été cnsidérés cmme graves (2 cas d atteinte hépatique, 1 cas avec insuffisance rénale aiguë et le dernier avec une ischémie clique), tus d imputabilité duteuse. Discussin. Les thés snt différenciés par leur degré de fermentatin (actin des plyphénlxydases : le thé vert est cnstitué par la feuille jeune nn fermentée ; le thé nir est cnstitué par la feuille jeune fermentée et le thé lng est btenu à partir de feuilles jeunes partiellement fermentées). Le thé vert est cnsmmé traditinnellement sus frme d infusin à l eau buillante. Dans les spécialités de médicaments u de cmpléments alimentaires, ce snt des pudres de feuilles séchées u des extraits qui snt utilisés. L extractin peut être aqueuse u hydr-alclique. La survenue de cas d hépatite a été préférentiellement reliée à l extractin hydr-alclique. Les feuilles de thés cntiennent des catéchines en particulier le gallate du (-)épigallcatéchl (EGCG) et de la caféine. Les teneurs en EGCG varient en fnctin du climat, de la saisn, des pratiques hrticles, de la variété, de la maturité et de l rigine gégraphique du théier, de la péride de réclte, de l'âge de la feuille, du degré de fermentatin et du type d'extractin réalisée. Elles snt plus imprtantes dans le thé vert et lrsqu une extractin hydr-alclique a été mise en œuvre. Les effets hépattxiques nt été expérimentalement reliés à la présence de l EGCG. Malgré sa faible bidispnibilité par vie rale, des cnditins cmme la répétitin des dses et surtut le jeûne peuvent multiplier cette bidispnibilité par un facteur de 5 à 10. Deux revues de la littérature nt permis de recenser une quarantaine de cas d hépatite reliés avec une imputabilité plus u mins frte à la cnsmmatin de thé vert présent dans des médicaments et des cmpléments alimentaires, parmi lesquels deux nt nécessité une transplantatin hépatique. L une de ces revues recense les effets indésirables nn hépatiques de telles expsitins. Ces effets recupent par leur diversité ceux rassemblés dans ntre étude. Les difficultés d établir une relatin causale entre la cnsmmatin de thé vert (u de n imprte quel cmplément alimentaire) et la survenue d un effet snt rappelées. Elles tiennent à la mécnnaissance - 5 -
6 de la dénminatin précise des spécialités en cause, au défaut de caractérisatin de la cmpsitin (cnnaissance, stabilité, cncrdance entre cmpsitin affichée et cmpsitin réelle), au manque de précisin sur le dsage, la pslgie et la durée de la prise (ntamment dans les régimes déviés) et à la multiplicité des prduits / médicaments cnsmmés de manière cncmitante. Une autre difficulté de ce type d évaluatin est celle de dispser d une liste de cmpléments alimentaires et d une hiérarchie structurée permettant la caractérisatin des agents et la recherche à cup sûr des cas d expsitin : il n est pas sûr que les cnditins actuelles aient permis d accéder à tus les cas enregistrés. Cnclusin. Cette interrgatin des dnnées des centres antipisn et de txicvigilance a permis de recenser (hrs cntexte suicidaire) 77 cas d expsitin par vie rale, parmi lesquels 43 étaient symptmatiques. Aucun prfil particulier de txicité n a pu être identifié, mais les cnditins de l interrgatin, en particulier l absence de référentiel en matière de cmpléments alimentaires, ne permettent pas d être plus affirmatif. Pur permettre la réalisatin d études pertinentes sur les effets indésirables lié à l utilisatin de cmpléments alimentaires, il cnviendrait de dispser d un référentiel d agents (substances, prduits cmmerciaux), ces agents devant être rganisés seln une hiérarchie qui permette leur recherche
7 1. Cntexte Les thés (Camellia sinensis (L.) Kuntze) snt différenciés par leur degré de fermentatin. Le thé vert est cnstitué par la feuille jeune, nn fermentée, sumise à une dessiccatin rapide à chaud (annexe 1). En 2003, le thé vert a été sur la sellette à la suite de l apparitin de cas d hépattxicité rapprtés en rance et en Espagne 1,2. Une enquête de pharmacvigilance avait alrs été réalisée mettant en évidence 17 cas d hépatite assciés à la cnsmmatin de médicaments à base de thé vert ; certains de ces derniers avaient fait l bjet d un retrait du marché (rapprt de la cmmissin natinale de pharmacvigilance CNPV) 3. L Afssa, saisie par la Directin générale de la cnsmmatin, cncurrence et répressin des fraudes (DGCCR), avait pur sa part prduit en 2004 une évaluatin relative à l empli d un cmplément alimentaire à base d extrait de thé vert 4. Dans le cntexte de la mise en place du système de vigilance sanitaire sur les cmpléments alimentaires (CA), vulue par la li HPST de juillet 2009, l Afssa, dans sn currier du 2 février 2010 adressé au président du CCTV, a adressé une requête pur btenir l ensemble des signalements d effets indésirables assciés à la cnsmmatin de thé vert (cf. saisine en annexe 2). Ainsi, en répnse à la saisine, les cas d expsitin à du thé vert et/u à des spécialités en cntenant, recensés par les CAPTV, nt fait l bjet d une enquête auprès de ceux-ci. 2. Matériel et méthdes Il s agit d une étude rétrspective des cas d expsitin recensés entre 2000 et 2010 par les CAPTV Surces des dnnées L interrgatin de la base des prduits et cmpsitins du système d infrmatin cmmun des CAPTV a permis d identifier directement u indirectement (recherche de la présence de thé vert dans l ensemble des cmpsitins) les différentes entrées impliquant du thé vert. L interrgatin de la base des cas d intxicatin, qui rassemble les dnnées de l ensemble des CAPTV (cf. annexe 3) a été cnduite pur la péride janvier 2000-mai 2010 à partir des substances et spécialités identifiées. La ppulatin cible est celle puvant recurir directement u par l interventin d un prche u d un prfessinnel de santé à un CAPTV Définitin de cas Le dssier cas est un dssier enregistré durant la péride dans l une des structures cidessus mentinnées, qui implique un agent crrespndant à l une des entrées sélectinnées dans la base prduits et cmpsitin. Ce dssier cas peut cntenir un u plusieurs cas d expsitin, définis par tute persnne expsée à l un des agents sélectinnés. Un cas d expsitin symptmatique cmprend un u plusieurs symptômes Recueil d infrmatin Cmpte tenu du faible nmbre prévisible de cas, aucune feuille de recueil spécifique n a été créée. L éliminatin des éventuels dublns a été réalisée après lecture des dssiers sélectinnés, à partir de l âge et du sexe des expsés et de la date d expsitin Analyse Les circnstances cdées dans les dssiers nt été systématiquement revues ; après lecture du dssier, le cdage a été le cas échéant mdifié en : - mésusage : utilisatin vlntaire hrs précnisatin (RCP, mde d empli ) ; - erreur de prduits, de vie, de frmulatin ; - expsitin accidentelle, en particulier de l enfant ; - effet indésirable. Ont été exclus de l analyse les cas crrespndant à : - une vie autre que la vie rale ; - 7 -
8 - un cntexte suicidaire ; - les cas dans lesquels la certitude de la présence de thé vert n a pas pu être cnfirmée après cnsultatin du dssier sélectinné. Les dssiers avec cas d expsitin symptmatique nt fait l bjet d une analyse seln le caractère unique u nn de l agent impliqué et par circnstance d expsitin. Pur des raisns de cnfidentialité, les cmpsitins rapprtées dans ce rapprt snt celles accessibles au public. Ont été recueillis l année et la circnstance de l expsitin, l âge et le sexe de l expsé et les signes cliniques qu il a présentés. L imputabilité symptôme / expsitin au thé vert a été déterminée cmme : - nulle, en présence d un tableau clinique et/u paraclinique frmellement incmpatible avec l expsitin et/u sa chrnlgie ; - duteuse, en présence d un tableau clinique et/u paraclinique difficilement cmpatible avec l expsitin et/u sa chrnlgie ; - au mins plausible (plausible, prbable u certaine) dans les autres cas. La gravité a été établie à partir des travaux du CCTV (cf. annexe 4) 2.5. Cmplément d infrmatin Une interrgatin «cup de snde» de la base natinale de cas de pharmacvigilance (BNPV, qui regrupe les cas ntifiés aux centres réginaux de pharmacvigilance), a été réalisée dans l bjectif de cmparer l infrmatin prvenant de différentes surces de dnnées. 3. Résultats 3.1. Agents identifiés dans la base de prduits et cmpsitins L entrée «thé vert» n était pas dispnible dans la base des prduits et cmpsitins. Ont été pris en cmpte dans la BNPC cmme entrées : - Camellia sinensis ; - «Thé de chine, extraits» ; - les agents dnt la cmpsitin incluait du «thé vert» (recherche de chaine de caractères) ; - les demandes de créatin de prduit en curs de traitement dnt la cmpsitin incluait du «thé vert» (recherche de chaine de caractères). Ainsi, 38 agents cntenant du thé vert nt été recensés, dnt : - 1 médicament humain : MINCIIT (Arkpharma) - 16 spécialités de phytthérapie : ARKOGELULES CAMILINE (Arkpharma) BIOTONIC CONCENTRE MINCEUR (Bitnic) BIOTONIC THE VERT GELULES (Bitnic) CHRISTIAN DENEUVE THE VERT GELULES (Christian Deneuve) DRAINEUR MINCEUR SOLUTION A DILUER (Phytcncept) ELIXIR 19 PLANTES NUMERO 2 UCUS THE VERT BOULEAU BLANC (GELULELLES) LIPODRAINE BRULE GRAISSES (Les 3 chênes) MENOPHYTEA VENTRE PLAT (Phytéa) NOTRE VIE THE VERT GELULES (Ntre vie) PHYSIOXID (Hlistica) PHYTENERGIE THE VERT MINCEUR (Phyténergie) TOTAL 4 MINCEUR MATIN GELULE (Physcience) VOTRE ESTHETIQUE THE VERT GELULES WATERPILL CONCENTRE (Physcience) 804 STARTER MINCEUR GELULES (Les 3 chênes) - 3 prduits csmétiques : SCULPTURE DU CORPS MINCEUR (Binatural) SERUM VEGETAL TENSEUR (Binatural) GREEN TEA SLIMMING DROPS - 18 prduits alimentaires et diététiques : - 8 -
9 AINEX OBJECTI VENTRE PLAT (Affinex) PHOTODERME ORAL CAPSULE (Biderma) BURNERMAX 3000 (IST) DIETINE THE VERT GELULES THERMOJETICS BOISSON INSTANTANEE THE ET HERBES (Herbalife) KILOKILLER COMPRIME EERVESCENT A VISE MINCEUR (Nutrisanté) GELULES UCUS THE VERT (Kine-cure) CURE MINCEUR (Medispa) MINCIACIL BUVABLE XTRA MINCEUR CONCENTREE (LT Lab) BOISSON MINCEUR EXPRESS (Oenbil) OLIGODRAIN' (Oligcaps) PHYT AIN REGIME OPTIM GELULES ULTRA SLIM BURNER QUADRUPLE ACTION MINCEUR X ELLE S XEAD ARTICULATIONS XL S DRAINEUR EXPRESS MINCEUR THE CITRON BOISSON MINCEUR. A ces prduits s ajute une liste de cmpléments alimentaires nn recensés par la BNPC (liste nn exhaustive), parfis cités en cmmentaires des cas d expsitin : NEP MINCEUR (Nepenthes) 3J DETOX MINCEUR EXPRESS (Les 3 chênes) DEXASTATINE (Phytstatine) ITRUM 3.2. Dssiers et cas recensés dans la base de cas d intxicatin Les cas d expsitin nt été clligés dans la base des cas d intxicatin à partir des agents sélectinnés. Une recherche de la chaine de caractères «thé vert» a été aussi réalisée à partir des cmmentaires de l ensemble des dssiers. Au ttal, 116 cas nt été recensés (Tableau 1) et 78 nt été inclus dans cette étude : Tableau 1. Surces de dnnées des agents cas recensés. Mde de sélectin Ttal (n) Inclus (n) BNPC / Ciguë Thé vert / Thé vert (huile essentielle) 17 / 2 11 / 2 Camellia sinensis 3 1 Agents incluant «thé vert» «Thé de chine, extraits» 15 3 Créatin de prduit en curs 2 1 BNCI / Ciguë Cas avec «thé vert» en cmmentaire Ttal Les 38 cas exclus l nt été pur les raisns suivantes : - vie d administratin autre que la vie rale (n=2) ; - cntexte suicidaire (n=23) ; - cmpsitin indéterminée u identificatin errnée de l agent en cause (n=14). La répartitin par circnstances des cas inclus figure dans le tableau
10 Tableau 2. Répartitin par circnstances des cas inclus (n=78) et des cas symptmatiques (n=44). Circnstances Cas Cas avec symptômes Accident de la vie curante 25* 0 Expsitin accidentelle 3 1 Effet inattendu Erreur 2 0 Mésusage 10 8 Accident prfessinnel 1 1 Ttal * Les cas nn symptmatiques n ayant pas été analysés, il s agit ici de l infrmatin brute, sans cntrôle ni validatin des circnstances de ces cas. L évlutin annuelle du nmbre de cas d expsitin et celle des cas d expsitin symptmatiques snt rapprtées dans la figure 1. igure 1. Evlutin annuelle du nmbre de cas d expsitin et celle des cas d expsitin symptmatiques. 16 effectif (n) cas avec symptômes année Une augmentatin sensible du nmbre de cas peut être ntée en 2008 et en 2009, en partie seulement expliquée par l intégratin récente des dnnées des CAPTV de Brdeaux et de Strasburg dans le système d infrmatin à partir de 2007 et par les fluctuatins annuelles d activité (+25% après 2007 en cmparaisn à avant 2007). L apparente diminutin du nmbre de cas ntifiés en 2010 dit être pndérée par le fait que seuls les 5 premiers mis de l année nt été inclus dans cette étude. Parmi les 77 cas inclus, 43 nt présenté des symptômes (56%). Trente-huit (38) symptômes différents nt été décrits. L ensemble des 96 mentins de symptômes est résumé par circnstances dans le tableau
11 Tableau 3. Répartitin par circnstances des symptômes présentés par les 43 cas symptmatiques. Symptômes Expsitin accidentelle Mésusage Effet indésirable Ttal Agitatin / excitatin Altératin de l'état général Anémie Angisse / anxiété Asthénie Céphalées Clite ischémique Cnvulsins / crises clniques Dépressin Diarrhée Duleur abdminale Duleur rétrsternale Ecchymses Eruptin nn précisée Erythème / rash Excitatin Hépatite Hypertensin artérielle Hyperthermie Hyptensin artérielle Insuffisance rénale aiguë Irritatin rpharyngée Leucpénie Malaise Myalgies Nausées / vmissements Palpitatins Paresthésie Prurit Tachycardie sinusale Tachypnée Trubles hépatdigestifs nn précisés Thrmbpénie Tremblement Urticaire, œdème de Quincke Vertiges Autre truble cardi-vasculaire Autre symptôme Ttal symptômes L examen de ce tableau mntre : - le nmbre réduit de cas d hépatite (n=2) ; - la distributin très variée des symptômes ne permettant pas de dégager un schéma particulier d effets txiques. Ces symptômes étaient digestifs (n=27), neurlgiques (n=19), cutanés (n=13) et cardivasculaires (n=13), une altératin de l état général (n=12), u une atteinte d une lignée sanguine (n=4). Les 43 cas d expsitin avec symptômes snt résumés dans les tableaux suivants : dans le tableau 4, lrsque le thé vert était le seul agent impliqué, et par circnstances dans les tableaux 5 à 7, lrsque plusieurs agents étaient impliqués
12 3.3. Analyse des cas symptmatiques avec du thé vert cmme unique agent d expsitin Dans 7 cas d expsitin symptmatiques, un seul agent a été recensé (Tableau 4). Tableau 4. Résumé des cas d expsitin symptmatiques avec un seul agent (n=8). Année Age Sexe Circnstance Libellé agent Quantité Délai Symptômes Imputabilité a Thé vert 1 tasse 10 min Duleur abdminale Plausible a Thé vert 1 tasse instant. Malaise Plausible Effet a indésirable Camellia sinensis 6 L 36 h Hallucinatins visuelles a Thé vert 1 bl 1 h Eruptin nn précisée, prurit Plausible a Thé vert 1 tasse? Duleur abdminale j Thé vert?? Erythème généralisé Mésusage j Thé vert 20 ml 30 min Vmissements Plausible Le cas de mésusage de 2009 a pu être précisé : le thé vert étant dnné dans un bibern par les parents. Dans ces cas d expsitin par le seul thé vert, des trubles digestifs dans 3 cas, des signes cutanés dans 2 cas et des signes neurlgiques dans 1 cas étaient présents. L imputabilité est apparue plausible dans tus les cas. Aucun signe de gravité n était présent Analyse des cas avec d autres agents assciés au thé vert Pur ces expsitins à du thé vert asscié à une autre spécialité, u bien à du thé vert inclus dans une spécialité, l analyse a été cnduite successivement pur les différentes circnstances : mésusage, expsitin accidentelle et effet indésirable. Aucun cas symptmatique n a été rapprté à la suite d une erreur d expsitin (cnfusin d agent le plus suvent) Mésusage Six cas d expsitin cncernaient un mésusage (Tableau 5). Année Age Sexe Tableau 5. Résumé des cas d expsitin symptmatiques par mésusage avec agents multiples (n=6). 67 a 29 a 22 a 1 m M 22 a 60 a Libellé agents Quantité Délai Symptômes Imputabilité Cmmentaires Herbalife Thermjetics, bissn instantanée thé et herbes Herbalife Thermjetics, bissn instantanée thé et herbes + Herbalife Thermjetics prduit diététique Phytcncept draineur minceur slutin à diluer Thé vert Réglisse Xénadrine (médicament humain d Allemagne) Biderma Phtderme ral capsule 1 e prise instant. 4 unités 3 unités 7 L/j dilué instant. 100 ml/j 8 j. Tremblement angisse / anxiété agitatin / excitatin Plausible instant. Tachycardie sinusale Plausible en curs Thrmbpénie leucpénie hépatite Tachypnée, autre truble cardi-vasculaire 4 unités instant. Agitatin / excitatin Plausible duble dse durant 8 j 4 j après la Nausées / vmissements dernière Cmpsitin nn cnnue a Prend «trp» d Herbalife Cmpsitin nn cnnue a. Prise simultanée des 2 bissns malgré les recmmandatins d usage Cmpsitin : eau purifiée, extraits d rthsiphn, glycérine végétale, thé vert, reine des prés Dnnés par les parents durant 8 j pur traiter des duleurs digestives mal étiquetées Cntient ntamment : vitamine B, caféine, plyphénls, extraits de thé vert Cmpsitin : huile de pissn, vitamine C et E, extrait de thé vert, cartène naturel, xyde de Cu, extrait de tmate (Slanum lycpersicum), huile de clza, cire d'abeille jaune, lécithine de sja a Les prduits de la gamme Herbalife snt nmbreux et leur cmpsitin est variable d un prduit à l autre ; dans la plupart des cas, la cmpsitin exacte des prduits dispnibles est mal u nn cnnue. En 2009, le rapprt du CCTV avait recensé une duzaine de gammes et une cinquantaine de prduits Herbalife différents [5]
13 Les trubles digestifs, l excitatin du système nerveux central cmme la tachycardie peuvent être liés à la caféine cntenue dans le thé vert u présente dans la préparatin Expsitin accidentelle Un cas cncernait une expsitin accidentelle (Tableau 6), et les signes puvaient être mis en relatin avec la prise cncmitante de Mir dilué. Tableau 6. Résumé du cas symptmatique, à la suite d une expsitin accidentelle à plusieurs agents. Année Age Sexe Libellé agents Quantité Délai Symptômes Imputabilité Cmmentaires Bissn minceur MIR dilué 300 ml/j 8 j 150 ml en curs 20 min Diarrhée depuis 4 j Irritatin rpharyngée nausées / vmissements Plausible Certaine Cmpsitin : mélange de thé vert, puerh et nir, de maté, fenuil, chicrée, rtie piquante, guarana et smmités fleuries de reine des prés. A cnfndu un verre de MIR dilué avec la Bissn Minceur, avant de bire la bissn Année Age Sexe Effet indésirable Vingt neuf (29) cas d expsitin cncernaient un effet indésirable (Tableau 7), dnt 13 durant les 2 dernières années pleines de recueil (2008 et 2009) M Tableau 7. Résumé des cas d expsitin symptmatiques à agents multiples, à la suite d un effet indésirable (n=29). Libellé agents Quantité Délai Symptômes Imputabilité Cmmentaires 804 Starter minceur gélules prastérne (DHEA) Ntre vie thé vert gélules 8 unités 1 cp / j 1 mis 2 cp/j depuis 3 j prises en curs Mincifit slutin buvable 1 unité 1 h Bissn minceur Bissn minceur Herbalife Thermjetics, bissn instantanée thé et herbes Bissn minceur Bissn minceur a : cf. nte page 12 2 cures de 15 j espacées de 15 j prise depuis 4 j depuis 15 j 4 unités/j depuis 4 j 3L/j durant 20 j 2 mis depuis l arrêt Duleur abdminale brutale atteinte hépatique Tremblement diarrhée duleur abdminale Diarrhée, nausées / vmissements malaise, hyptensin artérielle, éruptin nn précisée Myalgies baisse état général asthénie insuffisance rénale aiguë Diarrhée, hyperthermie malaise Excitatin Cnvulsins / crises clniques Hyptensin artérielle, malaise Plausible Cmpsitin : thé vert, tilleul, verveine, caca, fenuil, vitamine B6. Le prastérne peut dnner des duleurs digestives. ASAT/ALAT à 200/194 UI/L, à 1,5N à la 3 e et 5 e semaine Cmpsitin nn publiable (principalement du thé vert) Cmpsitin : extraits hydr-alcliques de thé vert et de cassis, glycérl (susceptible de dnner diarrhée, nausée et malaise), de sude et d'éthanl. Antécédent d allergie : suspicin de réactin allergique Cmpsitin : mélange de thé vert, thé puerh, thé nir, de maté, fenuil, chicrée, rtie piquante, guarana et smmités fleuries de reine des prés. Perte de pids de 15 kg depuis la prise de CA Cmpsitin : mélange de thé vert, puerh et nir, de maté, fenuil, chicrée, rtie piquante, guarana et smmités fleuries de reine des prés. Prbable gastr-entérite Cmpsitin nn cnnue a. Suspicin par le demandeur de présence de «substance dpante» dans le prduit Cmpsitin : mélange de thé vert, puerh et nir, de maté, fenuil, chicrée, rtie piquante, guarana et smmités fleuries de reine des prés. Cnvulsins à J4 ; bilan nrmal (EEG, scanner, bilgie) Cmpsitin : mélange d: thé vert, puerh et nir, de maté, fenuil, chicrée, rtie piquante, guarana et smmités fleuries de reine des prés. Hyptensin rthstatique et malaise depuis l arrêt
14 Année Age Sexe ? Tableau 7 (suite). Résumé des cas d expsitin symptmatiques à agents multiples, à la suite d un effet indésirable (n=29). Libellé agents Quantité Délai Symptômes Imputabilité Cmmentaires Lipxyl HP Thé vert + cétirizine, diltiazem, pravastatine, prduit de cntraste idé Herbalife Thermjetics bissn instantanée thé et herbes Zantrex 3 Arkgélules Camiline + ananas, pilselle, hamamélis, mélilt 1 gélule 2 unités /j depuis 7 j 1 h 1 L instant. 2 unités /j depuis 7 j 3 gélules/j depuis 10 j H12 de la dernière prise Zantrex 3 2 cp? Leptpril?? Zantrex 3 Affinex bjectif ventre plat Burnermax 3000 Ultra Slim Burner quadruple actin minceur Ménphytea ventre plat + Ménphytea rétentin d eau Leptpril XL S Draineur express minceur thé citrn a : cf. nte page 12 2 cp 3/j min 2 cp/j 5 j 1 puis 0,5 gélule 10 j après l arrêt H14 après la dernière prise Angisse / anxiété tachycardie sinusale Myalgies Nausées / vmissements duleur abdminale asthénie Céphalées nausées / vmissements vertiges Hématme, asthénie anémie, thrmbpénie Eruptin nn précisée Céphalées tachycardie sinusale trubles hépatdigestifs nn précisés Tachycardie sinusale tremblement urticaire, edème de Quincke Duleur abdminale Tachycardie sinusale angisse / anxiété 4 gélules instant. Tachycardie sinusale des 2 : 1 gélule/j 4 j 2 cp/j depuis 3 j 30 ml/j 2j après la dernière prise 3 j après l arrêt Vertiges, asthénie malaise, nausées / vmissements Diarrhée, duleur abdminale, nausées / vmissements, palpitatin Prurit éruptin nn précisée Cmpsitin : nix de kla, caféine puvant expliquer la tachycardie, L-acide aspartique, Citrus aurantium, ginseng, chlrhydrate de bétaïne, dixyde de silicium, bitartrate de chline Plusieurs agents peuvent dnner des trubles musculaires. Apparitin à J1 d un scanner injecté Cmpsitin nn cnnue a Cmpsitin : farine de riz, feuille de yerba mate et de damiane, graine de guarana, thé vert, nix de kla et de caca, Schiznepeta, fruit de pivrier nir, racine de ginseng, de maca et caféine, certains puvant dnner céphalée et nausée Cmpsitin Arkgélule Camiline : thé vert Le mélilt cntient du dicumarl, susceptible d avir un effet anticagulant Cmpsitin : farine de riz, feuille de yerba mate et de damiane, graine de guarana, thé vert, nix de kla et de caca, Schiznepeta, fruit de pivrier nir, racine de ginseng, de maca et caféine, certains puvant dnner une réactin cutanée Cmpsitin : vitamine B3, yerba mate, guarana, Damiana, L-tyrsine, aspirine, thé vert, nix de kla, farine de riz, et caféine, certains puvant dnner céphalées et tachycardie Cmpsitin : farine de riz, feuille de yerba mate et de damiane, graine de guarana, thé vert, nix de kla et de caca, Schiznepeta, fruit de pivrier nir, racine de ginseng, de maca et caféine, certains susceptibles de dnner une tachycardie Cmpsitin : thé vert, argile verte, Lactbacillus acidphilus, Bifidbacterium lactis Cmpsitin : L-carnitine, L-tyrsine, glucrn-lactne, guggul lipide, thébrmine, vinpcetine, Citrus aurantium et caféine, susceptibles de dnner une tachycardie sinusale Cmpsitin : thé vert, guarana, pilselle, Garcinia cambgia, jus de pmme, vitamine B6, Cr et caféine, certains susceptibles de dnner une tachycardie Cmpsitin : carvi, igname, thé vert et stéarate de magnésium Cmpsitin : vitamine B3, yerba mate, guarana, Damiana, L-tyrsine, aspirine, thé vert, nix de kla, farine de riz et caféine, certains susceptibles de dnner des nausées et palpitatins Cmpsitin : extrait de thé vert, rmarin, cassis pissenlit, café vert, fenuil, guarana, chicrée, diluant glycérine + arôme thécitrn ; cnservateurs srbate de K et benzate de Na, édulcrant acésulfame de K, excipients, puvant dnner prurit et éruptin cutanée
15 Tableau 7 (suite). Résumé des cas d expsitin symptmatiques à agents multiples, Année Age Sexe M Libellé agents Quantité Délai Symptômes Imputabilité Cmmentaires Herbalife Thermjetics (HT), bissn thé et herbes HT prduit diététique Herbalife cmplément alimentaire à base de fibre Herbalife VegetACE? au lng curs Dexastatine? instant. Thé de chine, extraits gmme agar-agar Chitsan gélule extrait figuier de barbarie Herbalife Thermjetics bissn instantanée thé et herbes 1 unité 2 unités 240 mg 2 unités frtes quantités depuis 5 ans 45 min rmincil Chrme plus 2 unités 5 min Gerimax adulte cmprimés 1 cp 20 min Herbalife Thermjetics bissn instantanée thé et herbes a : cf. nte page j 2 j après l arrêt Dépressin Cmpsitin nn cnnue a. Pas de relatin Angisse / anxiété malaise Tachycardie sinusale angisse / anxiété érythème / rash Clite ischémique décès Prurit, érythème malaise, nausées tremblement tachycardie Nausées / vmissements malaise, érythème / rash Paresthésie duleur rétrsternale hypertensin artérielle Nulle Cmpsitin : nix de kla, range amère, chline bitartrate, gélatine, thé vert Antécédent psychiatrique Cmpsitin nn cnnue a. Clique ischémique ; clectmie. Présence d éphédrine suspectée par le clinicien Cmpsitin : guarana, frskline, stéarate de Mg, thé vert, range amère et Cr, certains puvant dnner malaise, prurit et érythème. Cmpsitin : extrait de ginseng, extrait de thé vert, vitamine A B1 B2 B6 B12 D C E, nictinamide, acide pantthénique, acide flique, Mg, Zn, e, Mn, Cu, Se, M, Ca, Na, Cl Cmpsitin nn cnnue a. Survenue, à la suite de la cnsultatin d un site Internet. Crise d angisse Ces 29 expsés étaient des femmes dans 27 cas. L âge médian était de 33 ans (min 13 ; 1 e quartile 27 ; 3 e quartile 41,5 ; max 68). De la caféine (en dehrs de celle cntenue dans le thé vert) était présente (directement u par l intermédiaire d autres agents) dans 15 cas. Quatre cas étaient cnsidérés graves (hépatite, cnvulsins, clite ischémique, insuffisance rénale aiguë), d imputabilité duteuse, sauf le cas d atteinte hépatique, d imputabilité plausible Interrgatin de la base de cas de pharmacvigilance Cette interrgatin «cur de snde» a permis durant la même péride d identifier 73 cas d expsitin symptmatiques avec du thé vert (les cas d atteinte hépatique de l enquête de 2003 n nt pas été cmptabilisés) en rapprt avec : - un médicament dans 2 cas : anxiété, atteinte hépatique ; - un cmplément alimentaire u du «thé vert» sans précisin sur sa présentatin dans 71 cas, asscié à d autre(s) médicament(s) dans 48 cas et/u à d autres CA dans 19 cas. Il s agit d effets hépatiques (29 cas), cardi-vasculaires (8), généraux (6), digestifs (5), neurlgiques/ neurpsychiatriques (5), hématlgiques (4), rénaux (4), musculaires (3), allergiques (2) u cutané (1). Ont été aussi ntés la présence d un état de chc fatal (prbable emblie pulmnaire), d une hypkaliémie, d une gynécmastie et d une augmentatin de l INR. 4. Discussin L interrgatin des dnnées des CAPTV a permis de recensés 43 cas d expsitin symptmatiques en lien avec la cnsmmatin de thé vert nt été relevés ; ils ne permettaient pas, en dehrs de quelques regrupements symptmatiques, de dégager un prfil particulier d effets txiques. Des effets hépatiques nt été identifiés à deux reprises ; sinn il s agissait principalement d effets en lien avec une excitatin du système nerveux central u du système cardicirculatire
16 4.1. Hépatite et thé vert Les deux cas d hépatite étaient peu dcumentés, tus deux d imputabilité duteuse, l un asscié à une thrmbpénie et une leucpénie, après la cnsmmatin à raisn de 7 litres par jur d une bissn assciant d autres substances, et l autre asscié à la prise de DHEA (une hrmne stérïdienne) le mis précédent. Cette infrmatin est cmplétée par une revue des cas publiés dans la littérature / dans des dcuments d agence, et par une brève revues des études de txicité expérimentale Revue de la littérature A la suite de la ntificatin en 2000 d un cas d atteinte hépatique grave chez une patiente ayant cnsmmée de l Exlise 6, une enquête a été réalisée à partir des dnnées ntifiées aux Centres réginaux de pharmacvigilance (CRPV) par le CRPV de Besançn, les résultats de cette enquête nt été présentées à la CNPV 3. Ce rapprt mentinnait un ttal de 25 cas d atteinte hépatique (17 cas en rance, 7 cas en Espagne et 1 cas en Suède) impliquant Exlise, Tealine, Mincifit slutin buvable, Elusanes Thé Vert, Camiline u d autres préparatins (extraits hydr-alcliques, pudre de feuilles de thé vert, préparatin magistrale) : - 9 cas de cytlyse hépatique avec Exlise (extrait hydr-alclique), chez des femmes âgées de 27 à 69 ans, avec un délai d apparitin cmpris entre 9 jurs et 5 mis. L évlutin a été favrable dans tus les cas sauf un dans lequel une transplantatin hépatique a été nécessaire ; - 4 bservatins d atteinte hépatique nt été signalées avec Tealine gélules (pudre de feuilles séchées), chez des femmes âgées de 38 à 76 ans ; - 1 cas d'aggravatin du bilan hépatique a été bservé chez une femme de 26 ans avec Mincifit + Equilibrance (cntenant du thé vert). La patiente avait déjà un bilan perturbé cnnu et était traitée par Di-Antalvic. L'évlutin a été favrable à l'arrêt du traitement. Les atteintes hépatiques étaient majritairement des cas d hépatite cytlytique parfis graves, d évlutin favrable après l arrêt du thé vert, sauf dans un cas u une transplantatin hépatique a été nécessaire 7. Dans 3 cas, une réintrductin psitive avait été rapprtée. Ce rapprt cncluait que la txicité hépatique des spécialités cntenant du thé vert était prbable et cncernait majritairement celles préparées à partir d une extractin hydr-alclique de thé vert, et quelques spécialités cmpsées de pudre de feuille de thé vert. Plusieurs publicatins nt par la suite rapprté des cas analgues 6-24, et deux revues de la littérature snt parues récemment. La première, parue en 2008 dans Drug Safety 25, a recherché dans la littérature et différents registres de recueil d effets indésirables (USA, UK, Canada, rance, Australie) des cas reliés à la prise de thé vert. Au ttal, entre les années 1966 et 2007 (la durée de la péride d étude variait seln les surces de dnnées), 216 signalements / publicatins de cas d effets indésirables nt été rassemblés dans cette revue ; 37 cas avaient été exclus du fait de la présence cncmitante d éphédrine, substance hépattxique recnnue. Trente-quatre (34) impliquaient une atteinte hépatique (27 avec une imputabilité pssible du thé vert et 7 une imputabilité prbable). Les cas impliquant du thé vert incluaient ceux du rapprt de la CNPV. La secnde est parue en , réalisée à partir d une recherche Medline entre 1999 et ctbre Là, ce snt 17 cas qui nt été écartés après la cnsmmatin de Tealine, ceux-ci ayant été reliés à la présence de Germandrée 26. Ainsi, 34 cas d hépatite suspectés d être assciés à la prise de thé vert nt aussi été réunis, mais en révélant une duzaine de cas supplémentaires prvenant principalement de pays eurpéens, ces cas n ayant pas été pris en cmpte dans la première revue de la littérature. Les auteurs prpsent deux autres cas, issus d un système de surveillance italien des effets indésirables de prduits naturels, mis en place en Dans le tableau 8 snt rassemblés : - les cas de Drug Safety ; - les cas supplémentaires de la secnde revue de la littérature ; - un cas paru depuis 24 ; sauf les cas auxquels nus n avns pas pu accéder (pas d article u pas d abstract détaillé) u bien peu u pas dcumentés. Ainsi 43, cas snt résumés
17 Tableau 8. Résumé des cas d hépatite. Etude Seddik 2001 [6] Thilet 2002 [7] Pedrs 2003 [1] Vial 2003 [2] CNPV 2003 [3] Bajaj 2003 [8] Peyrin-Birulet 2004 [9] Prcel 2004 [10] Garcia Mran 2004 [11] Mathieu 2005 [12] Abu el Wafa 2005 [13] Glr 2005 [14] Age (ans) Sexe Substance impliquée Durée expsitin Diagnstic / Symptômes ALAT UI/L PAL UI/L Bilirubine tt./ cnj. µml/l Bipsie hépatique Evlutin Imputabilité 50 Exlise 41 j hépatite aiguë cytlytique : ictère, nécrse hépatcytaire périprtale, infiltrat inflammatire truble cnscience guérisn plausible 1 39 Oln tea fine tnic 15 j épigastralgie, nausée, sensibilité hypchndre drit nrmalisatin - 35 Exlise 35 j ictère, asthénie, anrexie, chlestase guérisn plausible 1 29 Exlise 45 j hépatite plausible 1 46 Exlise 75 j hépatite aiguë cytlytique, asthénie, ictère guérisn* plausible 1 47 Exlise 150 j hépatite aiguë cytlytique guérisn plausible 1 39 Exlise - hépatite aiguë cytlytique guérisn plausible 1 27 Exlise 31 j cytlyse guérisn prbable 1 46 Exlise 30 j cytlyse guérisn prbable 1 50 Exlise 30 j hépatite aiguë cytlytique guérisn plausible 1 42 Exlise 90 j hépatite aiguë cytlytique guérisn plausible 1 32 M Exlise 90 j ictère plausible 1 69 Exlise 23 j hépatite plausible 1 76 Tealine 31 j hépatite guérisn plausible 1 47 Tealine 90 j guérisn plausible 1 49 Tealine 21 j guérisn plausible 1 38 Tealine 20 j hépatite cytlytique guérisn* prbable 1 19 Camiline 30 j hépatite cytlytique guérisn* prbable 1 Mincifit, Equilibrance 26 Di-Antalvic 4 à 5 cures bilan hépatique aggravé nrmalisatin plausible 2 60 Elusanes thé vert - hépatite, insuffisance hépatique guérisn - 44 M Hydrxycut 112 j ictère fibrse périprtale, infiltratin inflammatire nrmalisatin - 56 Mincifit Dynasvelte frt** itfruit grasas 53 acumuladas 15 j 14 j hépatite aiguë, ictère, syndrme pseud grippal, duleur abdminale asthénie, vmissement, fièvre, ictère, duleur hypchndre drit 25 Camiline 60 j asthénie, ictère, prurit, urine fncée / X-elles 9 j hépatite médicamenteuse, duleur / hypchndre drit, ictère N 80 chlestase, légère nécrse nrmalisatin vraisemblable ,4 - nrmalisatin plausible 1 - nrmalisatin prbable 1 inflammatin prtale, chlestase nrmalisatin - 35 Exlise 9 j nrmalisatin - 48 Exlise 43 j asthénie, ictère, duleur épigastrique, insuffisance hépatique, truble cnscience 3570 N 473/ 405 infiltratin prtale, fibrse péricentrlbulaire transplantatin hépatique plausible 1
18 Etude Stevens 2005 [15] Bnkvsky 2006 [16] Javaid 2006 [17] Jimenez-Saenz 2006 [18] Mlinari 2006 [19] Bjrnssn 2007 [20] ederic 2007 [21] Mazzanti 2009 [22] Shim M [23] Velhelst 2009 [24] Age (ans) Sexe Substance impliquée Durée expsitin Tableau 8 (suite). Résumé des cas d hépatite. Diagnstic / Symptômes ALAT UI/L PAL UI/L Bilirubine tt./cnj. µml/l Bipsie hépatique Evlutin Imputabilité 27 M Hydrxycut 35 j asthénie, ictère nn réalisée nrmalisatin plausible 1 30 M Hydrxycut 5 j asthénie, fièvre, vmissement, ictère : scre d imputabilité de Naranj 27 2 : scre d imputabilité de Bégaud 28 Thé (Right Apprach Cmplex) 46 Thé vert chinis 210 j 120 j duleur abdminale, nausée, ictère ictère, affectin sévère hépatcellulaire 200/ 169 chlestase inflammatin prtale nécrse nrmalisatin plausible 1 chlécystectmie nrmalisatin* prbable plausible 1 45 M Infusin de thé vert 120 j asthénie, ictère, hépatite aiguë / 102 nn réalisée nrmalisatin* prbable 1 44 CA à base de thé vert 180 j malaise, ictère, duleur abdminale, 275/ nécrse hépatcellulaire >50% transplantatin encéphalpathie grade I 224 infiltrat inflammatire hépatique prbable j asthénie, nausée, ictère, duleur abdminale scre CUUR (thé vert, yerba 84 j scre mate, Betula alba, 35 j ictère, duleur hypchndre drit scre 8 3 Cleus frskhilii) anrexie, duleur hypchndre drit, j ictère scre M 140 j jaunisse scre Infusin au thé vert 5 ans asymptmatique 175 > 200 chlestase nrmalisatin j Extrait aqueux de thé chlestase, chlangite 72 vert séché 84 j ictère > granulmateuse 28 M Hydrxycut 84 j 3 : scre d imputabilité de Russel Uclaf 29 * réintrductin psitive ** substance ajutée à la réintrductin asthénie, dyspnée, ictère, urines fncées 41 Densitive 180 j ictère / infiltrat inflammatire prtal, chlestase imprtante, peu de nécrse améliratin
19 Les cas recensés snt majritairement des femmes ; les agents cncernés snt le plus suvent multiples. Les signes nt débuté entre 5 jurs et 5 ans (> 1 mis dans 25% des cas ; < 3 mis dans 75% des cas) après le début de la prise. Le tableau clinique crrespndait à une hépatite cytlytique dans 60% des cas, chlestatique dans 20% des cas u mixte dans 20% des cas 22. L améliratin a été btenue à l arrêt des substances suspectes, mais deux transplantatins hépatiques nt été rapprtées. Au regard de l ensemble des cas publiés et du nmbre de cas d effets hépatiques recensés en rance dans la base des cas de pharmacvigilance (31 nuveaux cas depuis le rapprt 2003), le faible nmbre de cas retruvé à partir des CAPTV invite à s interrger sur la pertinence en matière de CA (et à ce jur) de l interrgatin des dnnées des CAPTV. Cet «bservatire» purrait en matière de CA ne pas être suffisant, le prfessinnel de santé ayant pu dans cette étude rétrspective cntacter un CRPV par analgie aux médicaments. Une autre difficulté cncernant l interrgatin est d accéder à d éventuels cas d expsitin dument enregistrés dans la base de dnnées des CAPTV. Le thé vert peut être impliqué cmme thé d infusin (extractin aqueuse à température élevée) u cmme cnstituant d une préparatin sus frme d extrait (le plus suvent hydr-alclique). L absence de définitin claire de ce qu est un CA, l absence de liste de CA cmme d une hiérarchie structurée des CA ne permettent la caractérisatin et dnc la recherche à cup sûr des agents d intérêt (le thé vert par exemple). Ceci est à l rigine de l interrgatin cmplexe de la base de prduits et cmpsitins (cf. 3.1) et cnstitue une limite imprtante à la recherche des cas d expsitin : il n est pas sûr que les cnditins actuelles aient permis d accéder à tus les éventuels cas enregistrés d hépatite en lien avec la prise de thé vert Etudes expérimentales La cyttxicité d extraits hydr-alcliques de thé vert a été étudiée sur une culture d hépatcytes de rats. Certains extraits hydr-alcliques nt mntré, à frte cncentratin, une augmentatin de la fuite de LDH, une diminutin du métablisme (réductin) de la résazurine, reliée à l imprtance de la nécrse cellulaire. Les effets nt pu être reprduits à des cncentratins crrespndant à celles rencntrées dans le thé vert avec l EGCG, mais pas avec l EGC, ni la caféine et la théamine 30. Du fait des frtes cncentratins nécessaires à l btentin des effets et de la faible bidispnibilité de l EGCG, les auteurs dutaient de la respnsabilité de cette mlécule dans la survenue spradique de cas d hépattxicité 30. Purtant, chez l animal, les cnditins de jeûne snt susceptibles de multiplier les cncentratins plasmatiques d EGCG d un facteur de 5 à 10 ; ainsi, si une dse de 500 mg/kg/j durant 13 semaines est sans effet chez le chien, cette même dse entraîne des effets chez le chien à jeun 31. Dans une autre étude, des thés verts et nirs nt été analysés puis administrés à des rats pendant 28 jurs 32. Le thé nir ne cntenait pas de catéchines ; l extrait de thé vert en cntenait 22% (1/3 d EGCG et 1/3 d EGC). Une réductin du pids crprel (chez le rat mâle uniquement), une augmentatin discrète des ALAT (chez le rat mâle uniquement) et de la créatinine nt été mntrées à la plus frte dse de 5 g/kg/j avec le thé vert cmparativement au thé nir et au cntrôle. Ces effets purraient traduire une txicité hépatique et rénale ; cependant, le pids de ces rganes n était pas mdifié (il dit être nté qu aucune diminutin du chlestérl ttal n a été mise en évidence dans cette étude de 28 jurs). De nmbreuses publicatins mettent en relatin EGCG, frmatin d espèces réactives de l xygène, adduit à cystéine d un prbable radical quinne et effets cyttxiques Effets nn hépatiques et thé vert Dans ntre étude, 42 effets indésirables nn hépatiques nt été rapprtés, sept après un mésusage, un après une erreur, un après une expsitin accidentelle en milieu de travail et 33 après une utilisatin nrmale, le plus suvent avec du thé vert asscié à une u plusieurs autres substances (thé vert inclus dans la frmulatin d une spécialité u asscié à d autres spécialités). Ces effets puvaient être regrupés en : - tableau de stimulatin du système nerveux central (agitatin, parfis tremblements) et du système cardi-vasculaire (tachycardie) qui puvait crrespndre à une expsitin à la caféine (incluse dans le thé vert u assciée au thé vert) cmme à une expsitin à d autres substances cnnues pur exercer ces mêmes effets (guarana...) ; - trubles digestifs banals, puvant accmpagner le tableau précédent et être expliqués par la multitude des substances c-ingérées, u par un tiers facteur (cmme dans l une des bservatins : gastr-entérite) ;
20 - trubles cutanés sus la frme d érythème, de prurit, et dans un cas urticaire et œdème de Quincke, et puvant traduire une réactin cutanée txique cmme une allergie (suspectée dans un cas, jamais dcumentée, mais nn invraisemblable). Ces trubles cutanés puvaient être assciés à l un u l autre des regrupements précédents. Dans les autres cas, les symptômes présentés, hétérclites, rendent plus difficile une systématisatin. En dehrs de la caféine cntenue dans le thé, une u plusieurs substances puvant induire une stimulatin du système nerveux u cardivasculaire étaient présentes dans 15 cas parmi les 27 cas d effets indésirables de cette série. Elles cncernent essentiellement des «plantes à caféine» 33 : - Cffea arabica cntient de 0,6 à 2% de caféine, le «rbusta» - Cffea canephra - en cntient jusqu à 3% et le thé de l rdre de 2%. Du café vert était présent dans 1 cas, et de la caféine dans 8 autres ; - les «graines» de guarana (il s agit en fait d un extrait btenu après trituratin de l amande du fruit de Paullinia) cntiennent envirn 3,5% de caféine ; du guarana était présent dans 12 cas ; - la nix de kla (Cla nitida) cntient envirn 1,5% de caféine ; elle est présente dans 7 cas ; - les feuilles de maté (yerba maté, «thé paraguayen», Ilex paraguariensis) cntiennent 1% de caféine ; elles snt présentes dans 9 cas. Le caca (Thebrma caca) cntient mins de 0,3% de caféine 34 ; il était présent dans un cas. Par ailleurs, de l range amère (Citrus aurantium u bigaradier) cntenant de la synéphrine, une substance prche de l éphédrine 6, était présente dans 4 cas. Parmi les 216 cas recensés dans la revue de bibligraphie parue dans Drug Safety, 182 cncernaient des effets indésirables nn hépatiques, recensés dans plusieurs bases de dnnées internatinales. Une infrmatin qualitative, rarement quantitative, a été publiée. Seln les différentes surces, les signes et symptômes étaient : - DA Medwatch Reprts : rashs cutanés u allergies (18) ; vmissements, diarrhées, embarras gastriques, duleurs abdminales (18) ; déshydratatin, palpitatin, fièvre, céphalées, tremblements, augmentatin de la pressin artérielle, sensatin de vertiges, buffées de chaleur ; - US Pharmacpeia Medmarx Reprts : céphalée et truble de la visin (1) ; - Australian therapeutic gds administratin reprts : rashs, nausées, vmissements, céphalées, embarras gastr-intestinaux ; - UK Medicines healthcare prducts regulatry agency reprts : tachycardie sinusale, augmentatin de la pressin artérielle, myalgies, attaque de panique, tendance aux ecchymses et aux buffées de chaleur. Enfin à l ccasin d essais cliniques nt été recensés dans cette revue bibligraphique : nausées, brbrygmes intestinaux, flatulences ; insmnies, céphalées, duleurs, paresthésies, tremblements, agitatins ; palpitatins et asthénie. Les difficultés de l étude, celles d établir la relatin causale entre la cnsmmatin de thé vert et la survenue d un effet, snt celles inhérentes au cas général des cmpléments alimentaires. Un rapprt du CCTV s était penché sur ces difficultés à prps d Herbalife. Elles tiennent 3,25 : - à la mécnnaissance de la dénminatin précise des spécialités en cause ; - au défaut de caractérisatin du prduit : stabilité de la cmpsitin, cncrdance entre cmpsitin affichée et cmpsitin réelle ; - au fréquent défaut de précisin sur le dsage, la pslgie et la durée de prise, ntamment dans les régimes déviés ; - à la multiplicité des prduits / médicaments cnsmmés de manière cncmitante. L interrgatin de la base de pharmacvigilance a aussi retruvé des effets nn hépatiques en lien avec la prise de cmpléments alimentaires cntenant du thé vert puvant être assciés à d autres substances ; ce snt principalement effets cardi-vasculaires (8), généraux (6), digestifs (5), neurlgiques/ neurpsychiatriques (5)
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