Dr Lucy Chaillous Institut du Thorax CHU Nantes

Transcription

1 Dr Lucy Chaillous Institut du Thorax CHU Nantes

2 Déclaration de conflits d intérêts Abbott Aliseo Astra-Zeneca BMS Genzyme Johnson & Johnson Lifescan Lilly Medtronic Menarini Novartis Merck Serono Novo-Nordisk Roche Roche Diagnostics Sanofi-Aventis Servier Schering Plough Vitalaire

3 Objectifs glycémiques Un bénéfice démontré du traitement intensif sur les complications microvasculaires (UKPDS) Une controverse sur les effets positifs ou négatifs de la normalisation glycémique sur la mortalité et les complications cardiovasculaires (ACCORD, ADVANCE, VADT)

4 ACCORD : Surmortalité dans gpe intensif HbA1c 6,4 vs 7,5% 92% glitazone, 77% insuline Majorité de trithérapies +/- insuline Hypos sévères x3 (10%) Prise de poids >10 kgs 28% Mais moins d évènements cardiovasculaires (fatals ou non) dans sous-groupe en prévention primaire, ou si HbA1c < 8% N Engl J Med ;358:

5 ADVANCE : Pas de surmortalité Pas d effet sur les évènements CV Evènements microvasculaires -14% HbA1c 6,5 vs 7,3% 17% glitazone, 40% insuline Moins d hypos et de prise de poids NEJM 2008, 358

6 VADT : Pas d effet sur les évènements cardiovasculaires ni la mortalité HbA1c 6,9 vs 8,4% 72% glitazone, 90% insuline Mais l effet dépend de l ancienneté du diabète ADA N Engl J Med. 2009;360:129-39

7 UKPDS : L «Héritage glycémique» Intensifier tôt l équilibre glycémique protège durablement des complications chez le DT2 Suivi des patients inclus dans l UKPDS en ouvert de 1997 à 2007 Durée moyenne de suivi = 17 ans au total Suivi habituel par leur médecin traitant à partir de 1997 Holman RR et al, N Engl J Med 2008, 359:

8 LES LEÇONS DE CES ÉTUDES «TRAITER TOT ET JUSTE» Importance de l équilibre glycémique pour la prévention des complications microvasculaires, notamment la néphropathie Au début du diabète, traiter intensivement diminue à long terme les complications cardiovasculaires («mémoire glycémique») Objectif < 6,5-7% quand risque cardiovasculaire faible ou pas de risque hypoglycémique Quand le diabète est ancien, un objectif trop strict (objectif < 6-6.5%) peut augmenter la mortalité Objectif à 7,5% quand risque cardiovasculaire élevé et risque hypoglycémique (sulfamides, insuline)

9 CHEZ LES SUJETS AGES «Le mieux est l ennemi du bien» Les objectifs doivent être adaptés à l âge, aux comorbidités et au traitement Sujet agé en bonne santé Objectif HbA1c 6,5 à 7,5% Glycémie à jeun 0,90 à 1,26 g/l Sujet agé avec comorbidités (surtout si traitement exposant aux hypoglycémies) Objectif HbA1c 7,5 à 8,5% Glycémie à jeun 1,26 à 1,60 g/l Intergroupe Francophone Diabéto-Gériatrique 2009

10 Les recommandations actuelles : une stratégie de prise en charge réactive HbA1C 7 RHD Monothérapie Bithérapie Trithérapie Insulinothérapie précoces

11 Le critère d adaptation du traitement, c est l HbA1c Recommandations 2006 Mesures hygiénodiététiques (3 à 6 mois) si > 6% Monothérapie (Metformine +++) si > 6,5% Bithérapie orale si > 7% Trithérapie orale (si HbA1c < 8-9%) ou Insuline + ADO (Metformine +++) Objectif < 7%

12 Les mesures hygiénodiététiques" Une perte de poids de 10 kg est associée à PAS 10 mmhg et PAD 20 mmhg de l hyperglycémie à jeun de 50 % LDL 15 %, TG 30%, HDL 8 % Dans la majorité des cas, une perte de poids de 5 à 15 % par rapport au poids maximal constitue un objectif réaliste, entraînant des bénéfices pour la santé" ANAES 2000

13 Diabetes Prevention Program DPP Research Group NEJM 2002;346: patients surpoids + intolérance aux HDC Lifestyle vs Metformine vs contrôle Suivi 2,8 ans Groupe Lifestyle objectif poids 7% Apports Caloriques Matières grasses 150 min exercice / sem Séances d éducation (16 en 6 mois puis 1/mois) Groupe Metformine : 850 mg x 2

14 -31% -58%

15 Da Qing Diabetes Prevention Study Pan Diab Care 1997;20: patients intolérants aux HDC Incidence cumulée du diabète à 6 ans Control Diet Exercise Diet + Exercise 68% 44% 41% 46% Effet identique si IMC < ou > 25 Après ajustement sur IMC et Glycémie AJ Diet -31% Ex -46% Diet+Ex -42%

16 Diététique et exercice physique Les recommandations dans le diabète de type 2 «La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type 2» HAS novembre 2006

17 Carence en insuline + Résistance à l action de l insuline Equilibre alimentaire Biguanides Metformine GLUCOSE Exercice physique

18 Proportion of patients with events overweight patients Any diabetes related endpoint from randomisation Years La metformine est le traitement de première intention des DT2 en surpoids La metformine est contre-indiquée en cas d insuffisance rénale M v C p= Certaines contre-indications sont transitoires : syndrome coronarien aigu, décompensation cardiaque, chirurgie, examen avec injection d iode 0.4 (342) Les principaux effets secondaires sont les troubles M v I Metformin digestifs (diarrhée) p= Intensive (951) 0.6 Conventional (411)

19 Carence en insuline + Résistance à l action de l insuline Glitazones? Pioglitazone Biguanides Metformine GLUCOSE

20 Des effets cardiovasculaires plutôt positifs pour la pioglitazone Mais les glitazones sont contre-indiquées en cas d insuffisance cardiaque Les principaux effets secondaires sont prise de poids rétention hydrosodée décompensation cardiaque

21 Carence en insuline + Résistance à l action de l insuline Glitazones Dans l UKPDS, un traitement intensif avec sulfamide (Glibenclamide) ou insuline diminue les complications microvasculaires. Et pourrait diminuer à très long terme INSULINE Sulfamides Glibenclamide Gliclazide Glimepiride Glipizide Glinides Repaglinide Biguanides les complications macrovasculaires et la mortalité GLUCOSE Dans ADVANCE, un traitement intensif avec sulfamide (Gliclazide) diminue les complications microvasculaires. Les principaux effets secondaires sont Hypoglycémie, prise de poids

22 Incrétines Analogues GLP1 Exenatide Liraglutide Inh DPP4 Sitagliptine Vildagliptine Saxagliptine INSULINE Carence en insuline Biguanides + Glitazones Résistance à l action de l insuline GLUCOSE Sulfamides Incrétines Analogues GLP1 Inh DPP4 Glinides

23 Principaux effets du GLP-1 Agonistes GLP-1 (s/c) + DPP-IV inhibiteurs (per.os) Foie Diminue la synthèse hépatique du glucose (1) Agonistes GLP-1 (s/c) Cerveau Satieté (2) Prise alimentaire (2) Pancréas Sécrétion d insuline glucose-dépendante (3) Coeur Amélioration de bio marqueurs vasculaires (3) Synthèse insuline (4) Sécrétion glucagon Glucose-dépendante (3) Masse des cellules β (5) Estomac Vidange gastrique (3) Sensibilité des cellules β au glucose (5) 1. Toft-Nielsen MB. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Flint A. et al. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest. 1998; 101(3): Nystrom T. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999; 20(6): Farilla L. et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003 ;144(12):

24 Exendin-4 ( Exenatide) Les analogues du GLP-1 résistants à la DPP IV HbA1c de 1 % Protection vis-à-vis prise de poids (-2 à 4 kgs) Nausées-vomissements - Diarrhées Venin de lézard (Monstre de Gila) SC x 2/j min avant repas - min 6h entre 2 inj 5 ug x2/j pdt 1 mois puis 10 ug x2/j Action préférentielle sur les glycémies post-prandiales Liraglutide Analogue synthétique (analogie 97%) SC x 1/j - Horaire au choix du patient 0,6 mg/j min 1 sem puis 1,2 mg/j (puis éventuellement 1,8 mg/j) A l introduction dose de sulfamide de 50%

25 Les inhibiteurs de la Dipeptidyl peptidase IV Sitagliptine 1cp à 100 mg/jour Association fixe à Metformine 2/j Vildagliptine 2cp/j. Surveillance bilan hépatique Association fixe à Metformine 2/j Saxagliptine 1cp/j. Prise per-os : 1 (Sitagliptine, Saxagliptine) à 2 (Vildagliptine) /j Pas d hypoglycémies Pas de perte de poids (effet neutre) Bonne tolérance

26 Incrétines INSULINE Sulfamides Glinides Carence en insuline Biguanides Glitazones + Pas d étude de morbi-mortalité Analogues GLP1 Inh DPP4 Résistance à l action de l insuline GLUCOSE Inh -glucosidases Acarbose Miglitol Dans l étude STOP-NIDDM, prévention du diabète. Diminution des évènements cardiovasculaires dans le groupe Acarbose Les principaux effets secondaires sont Flatulences, diarrhée Incrétines Analogues GLP1 Inh DPP4

27 Conclusion : Quelle stratégie proposer en 2011? Les objectifs doivent être adaptés à l âge, aux DT2 Stade précoce HbA1C > 6% Metformine HbA1C > 6% comorbidités et au traitement Sujet agé en bonne santé Mesures Hygiéno-diététiques HbA1C > 6.5% Objectif HbA1c 6,5 à 7,5% Monothérapie : Metformine +++, Sulfamides, IAG, InhDPP4 Glycémie à jeun 0,90 à 1,26 g/l HbA1C > 6.5% Sujet agé avec comorbidités (surtout si traitement Bithérapie : Met / SU ; Met/TZD ; TZD/SU ; Met/ InhDPP4 ; Met/IAG exposant aux hypoglycémies) HbA1C > 7% Objectif HbA1c 7,5 à 8,5% Trithérapie: Met / SU / TZD Met / SU / InhDPP4 INSULINE / Met +/- autre ADO Glycémie à jeun 1,26 à 1,60 g/l GLP-1/ MET +/- SU INSULINE MULTI-INJECTIONS / Met Intergroupe Francophone de Diabéto-Gériatrie

28 Evenements cardio-casculaires The Steno type 2 study : Une intervention agressive multiparamètrique diminue de 50% les complications macro et microvasculaires

29 Traiter le diabète (objectif HbA1c inférieure à 6,5-7%) Traiter la tension (objectif inférieur à 13/8) Traiter la dyslipidémie (objectif LDL cholestérol inférieur à 1 g/l chez les diabétiques à haut risque) Utilisation large des anti-agrégants plaquettaires Etude STENO-2 Gaede NEJM 2003;348:383-93

30