Nouveaux traitement du diabète de type 2. Pr : Hassan EL GHOMARI Casablanca. Juin /2015.AGADIR

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1 Nouveaux traitement du diabète de type 2 Pr : Hassan EL GHOMARI Casablanca Juin /2015.AGADIR

2 De nouveaux traitements pour le diabète de type 2 entre espoirs et désillusions..

3 Benfluorex Rimonabant Glitazones TZD Inhibiteur DPP-IV Analogue GLP1? I SGLT2 Glimépiride IAG? Glibenclamide Gliclazide Metformine

4 De nouveaux produits et dans des classes déjà commercialisées De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés De nouvelles durées d action pour les insulines De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles?

5 Inhibiteurs des DPP-4 Linagliptine : AMM en Europe 24 aout 2011 Diminution de l HbA1c de 0,7% Elimination biliaire et digestive sous forme non métabolisée Pas de modification de la posologie en cas d insuffisance rénale Prescription en monothérapie en cas d intolérance à la Met Pas d augmentation des événements cardiovasculaires dans une première étude de 12 semaines Ne sera pas commercialisée en France pour des questions de prix Alogliptine : AMM en Europe 24 septembre 2013 Modification de la posologie en cas d insuffisance rénale Etude EXAMINE D autres molécules sont en développement dont une forme hebdomadaire Omarigliptine Schlosser A et al. Abstract 242 EASD Johansen O et al. EASD 2013 Barcelone

6 Analogues «Prandiaux» du GLP1 Lixisénatide : LYXUMIA Sanofi AMM européenne février 2013 Programme Get Goal Une injection par jour, titration (10, 15 puis 20 γg/j) Amélioration du profil glycémique et des glycémies post-prandiales Réduction du poids

7 Forme hebdomadaire de l éxénatide : byduréon Forme galénique particulière : microsphères (polymère biodégradable de PLG : polylactide co-glycolide) Programme DURATION baisse de l HbA1c : -1,3 1,9% perte de poids : -2,3 à 3,7 kg rareté des hypoglycémies réactions cutanées Mais ces résultats sont un peu inférieurs à ceux du liraglutide : 1,8 mg/j dans Duration 6 donc en retrait par rapport aux 5 premières études DURATION Nouveau stylo plus pratique Buse JB et al. Abstract 75 EASD 2011

8 Forme hebdomadaire de GLP1 : Sémaglutide Analogue du GLP-1 de très longue durée d action (demi-vie 160 heures) Etude de phase II de 12 semaines, 411 patients randomisée en double aveugle contre liraglutide et placebo La baisse de l HbA1c dans le groupe traité par sémaglutide est : de 1,46 % avec la dose de 0,8 mg et de 1,69 % avec la dose 1,6 mg versus une baisse de 1,18 et 1,34 % avec le liraglutide 1,2 et 1,8 mg Les troubles digestifs augmentent avec la dose et sont modérés et améliorés par une titration progressive Le taux d arrêts de traitement pour troubles gastro-intestinaux est de : 14 et 27% sous sémaglutide 0,8 et 1,6 mg versus 2,2 et 10% sous liraglutide 1,2 et 1,8 mg Pas de pancréatite, ni de troubles thyroïdiens, ni d hypoglycémies majeures, Une forme orale est également en développement Nauck A. EASD 2012

9 Nouveaux analogues hebdomadaires du GLP1 Albiglutide : EPERZAN GSK approuvé FDA avril 2014 AMM européenne janvier 2014 Protéine de fusion recombinante : 2 copies d une séquence de 30AA d un GLP1 modifié couplées à l albumine Stylo double chambre pré rempli, reconstitution avant injection Grosse molécule qui passe mal la barrière cérébrale, moins d action sur l appétit et moins de nausées Programme Harmony Diminution de l HbA1c de 0,8% à 0,9% Perte de poids 1,2 kg Communications EASD 2013 Barcelone

10 Nouveaux analogues hebdomadaires du GLP1 Dulaglutide : TRULICITY Lilly approuvé FDA septembre 2014 Molécule liée à un fragment Fc des IgG4, anticorps la protégeant de l inactivation par la DPP-4 auto-injecteur prérempli avec aiguille masquée Diminution de l HbA1c de 1,2% à 1,5% AMM depuis Novembre Utilisable en cas d Insuffisance rénale à la même dose Programme AWARD. Award 3 : peu convaincante en monothérapie versus Metformine Communications EASD 2013 Barcelone

11 Exenatide mois?? ITCA 650 : DUROS implant SC mis en place par procédure chirurgicale Bras, abdomen mini pompe osmotique qui délivre de l exenatide pendant plusieurs mois programme freedom En attente pour 2018 Laboratoire Servier RosenstocK J. EASD 2010

12 De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés De nouvelles durées d action pour les insulines De nouvelles classes pour certaines déjà abandonnées De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles?

13 Association insuline-gliptine L intérêt de cette association déjà testée avec la sitagliptine se confirme L association saxagliptine-insuline : Efficacité prolongée sur l équilibre glycémique Bonne tolérance Pas de majoration du risque hypoglycémique Barnett AH et al. Abstract 242 EASD 2011

14 La Sitagliptine en addition à l insuline avec ou sans metformine HbA1C 0 placebo -0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 Sitagliptine HbA1C 0,6 % semaines Visboll Diabetes Obesity and Metabolism 2010 ;

15 Association insuline-analogue du GLP1 Association liraglutide-lévémir Une étude portant sur près de 1000 diabétiques Traités par une association de Liraglutide et de Metformine Comparés à des malades recevant en plus de l insuline Détémir Amélioration de l équilibre glycémique, Faible risque d hypoglycémie Persistance de l effet favorable sur le poids

16 Association insuline-analogue du GLP1 Etude GETGOAL-L Association de lixisénatide vs placebo en association à une basale ± metformine Amélioration de l équilibre glycémique Bonne tolérance Perte de 1,8 kg sous lixisénatide vs placebo 1,28 kg p < 0,0001 Diminution dose insuline basale vs placebo : - 3,69 U p = 0,01

17 Etude 4B En échec de basale (Glargine et Metformine) Exenatide 2 fois par jour comparé à Lispro 3 fois par jour Patients de 60 ans, DT2 depuis 13 ans, HbA1C 8,3%, IMC 32 Alternative au basal bolus Présentation orale Wolffenbuttel BHR : 2013 EASD de Barcelone

18 De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés De nouvelles durées d action pour les insulines De nouvelles classes pour certaines déjà abandonnées De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles?

19 TOUJEO Insuline Glargine concentrée 300 u/ml au lieu de 100 u/ml Etude Edition 1 : 807 DT2 en basal-bolus Plus longue durée d action et grande stabilité de l effet Efficacité identique à celle de la Glargine 100 : réduction d HbA1C de 0,83% à 6 mois Diminution des hypoglycémies nocturnes : 21% AMM Européenne en Avril 2015 Riddle Mc et al; Barcelone EASD 2013

20 Degludec : Analogue lent de l insuline Ajout d un acide gras sur la molécule d insuline Formation de multi-hexamères au site d injection et une liaison à l albumine Longue durée d action et grande stabilité de l effet Permet de n effectuer qu une injection tous les 2 jours Diminution du risque hypoglycémique par rapport à glargine même avec des horaires variables Diabétique de type 2 en basal bolus, essai randomisé de 52 semaines Résultats Degludec n= 744 Glargine n= 248 Delta HbA1c (%) (baseline) Delta GAJ (mmol/l) (baseline) -1,2 (8.3%) -2,4 (9.2) -1,3 (8.4%) -2,1 (9.2) Doses d insuline totale/jr (U/kg) 1,46 1,42 risque d hypoglycémie - totales de 18% - nocturnes de 25%. Hypoglycémies< 3,1 mmol/l (épisodes/an/patient) Hypoglycémies nocturnes (épisodes/an/patient) 11,1 13,6* (p=0,036) 1,4 1,8* (p=0,04)

21 Intérêt d une association fixe : Dégludec-Liraglutide 1663 DT2 mal équilibrés par Met ou Pio répartis en 3 bras Par rapport au bras Dégludec Poids : - 0,5 kgs Hypo : - 32% Par rapport au bras Lira 2 fois moins de nausées et vomissements Présentation orale Gough SCL : 2013 EASD de Barcelone

22 Insulines Ultrarapides HinsBet : Association Biochaperone-Insuline humaine Aussi rapide que les analogues rapides Accélération de l action des analogues rapide par Biochaperone En phase 1 chez Lilly Association Analogue rapide Acide hyaluronique Insuline inhalée commercialisée début 2015 aux USA par Sanofi

23 De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés De nouvelles durées d action pour les insulines De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles?

24 De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés De nouvelles durées d action pour des classes connues De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles?

25 K K L L Agonistes des récepteurs couplés aux protéines G GLP1-R GIP-R G αs G αs GPR11 9 AGL GPR40 Agonistes PSN-821 TAK-875 G αs AMPc GDP G q DPP-IV PKA Réticulum IP 3 G q PLC GTP Ca ++ DAG Insulinosécrétion Cellule β PKC Chu ZL et al. Endocrinology 2007 Madiraju et al. Endocrinology 2007 Lauffer et al. Endocrinology 2008

26 AGONISTES DES RCPG : QUID CHEZ L HOMME? Goodman et al CO 306 Congrès de l ADA PSN821 : agonistes sélectif du GPR119 PSN821 (250mg) [n=7] N = 25 patients DT2 (tout venant) Obèse ou en surpoids arrêt de tous ADO sauf MET PSN821 (250mg) + MET [n=6] PSN821 (500mg) + MET [n=7] Placebo [=5] 2 semaines PSN 250 PSN Met PSN Met Placebo Δ Glycémie mmol/l -2,0-2,3-2,1-0,7 Δpoids Kgs -2,4-1,8-2,1-1,1 Absence d effet secondaire sérieux Bonne tolérance digestive Diminution des prises alimentaires augmentation du peptide Y (anorexigène) Goodman ML et al. Abstract 306 ADA 2011 Goodman ML et al. Abstract 188 EASD 2011

27 Inhibiteurs de la réabsorption rénale du glucose les gliflozines La phloridzine présente dans l écorce d arbres fruitiers

28 Réabsorption rénale du glucose : tube proximal Glomérule S1 Tubule Proximal S2 Filtration du glucose S3 ~90% ~10% S1+S2 Réabsorption S3 Tube collecteur Absence de glycosurie Le Glucose est librement filtré au niveau du glomérule et est réabsorbé grâce à des mécanismes de transport actif au niveau du tube contourné proximal Plus de 180 g glucose est filtré par 24h Adapté de Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25: Wright EM, et al. J Int Med. 2007;261:32-43.

29 Rôles des transporteurs de SGLT2 et GLUT2 dans le transport du glucose Majoration de de la réabsorption du glucose au cours du DT2 Lumière tubulaire Na+ Augmentation du glucose filtré au cours du DT2 SGLT2 Glucose urinaire Membrane basolatérale Glucose Diabète de type 2 Augmentation de l expression de SGLT2 et de GLUT2 Espace interstitiel GLUT2 Majoration de la réabsorption du glucose et donc de la glycémie Glucose sanguin Na+ Na+ K+ K+ Pompe Na+/K+ Espace latéral intercellulaire

30 Au delà d un seuil de la glycémie, la saturation des transporteurs du glucose entraîne une glycosurie Taux de Filtration Réabsorption Excrétion du glucose mg/mn 600 Seuil d excrétion urinaire du glucose Sujet avec tolérance glucidique normale La glycosurie apparaît lorsque la glycémie dépasse 1,80/l et augmente avec elle de façon proportionnelle 400 Le taux de filtration du glucose est proportionnel à la glycémie Réabsorption du glucose 200 Capacité maximale de réabsorption du glucose 0 0 1,80 4 Glycémie g/l Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9: ; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:

31 Mécanisme d action des inhibiteurs SGLT2 chez les DT2 Majoration de la glycosurie Taux de Filtration Réabsorption Excrétion du glucose mg/mn 600 Seuil d excrétion urinaire du glucose Diminution de la Glycémie 400 Taux de filtration du glucose Diminution de la rééabsorption du glucose qui est majorée chez les DT2 200 Inhibiteurs SGLT ,80 4 Glycémie g/l Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9: ; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:

32 Canagliflozine : invokana 100 et 300 mg Diminution de l HbA1c de 0,6 à 1,1% Durabilité de la réponse Inhibition modeste du SGLT1 intestinal Amélioration des Glycémies à jeun et post-prandiale Perte moyenne de 2 à 4 Kg La perte de poids concerne la masse grasse pour les 2/3 La réponse est homogène chez l ensemble des sujets

33 Durabilité de l effet Modification de l HbA1c par rapport à la valeur initiale Glimépiride CANA 100 mg CANA 300 mg HbA1c initiale identique dans les 3 groupes : 7,8% GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg LS mean change ,55% - 0,65% - 0,74% - 0,18% Semaines

34 Dapagliflozine comparée au glipizide chez des malades insuffisamment contrôlés Met + DAPA ( N= 400) DT2 Age > 18 ans HbA1c : 6,6 10 % Traitement : Met ou Met + 1 ADO Etude randomisée sur 52 semaines Double aveugle avec période de 18 semaines de titration Met + Glipizide ( N= 401) MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011

35 HbA1c (%) Ces résultats se maintiennent à 4 ans Moins de remontée de l HbA1c avec la Dapaglifozine Langkilde A. EASD 2013 Poids (Kgs) kg kg

36 Empagliflozine au cours du diabète de type 1 40 DT1 âge = 24 ± 5 ans HbA1c : 8 ± 0,9% Après 8 semaines de traitement par empaglifozine : 25 mg/j vs placebo Diminution de l HbA1c de 0,4% Augmentation de la Glycosurie de 19 à 134 g/24h Perte de poids de 2,7 Kgs Diminution des doses d insuline et des hypoglycémies Effets secondaires : soif et polyurie chez 3 malades sur 4 2 cas d acidocétose Perkins BA et al EASD de Barcelone

37 Intérêt et limites des inhibiteurs du SGLT2 Intérêt Diminution de l HbA1c d environ 0,5% à 0,8% Pas d hypoglycémie Effet favorable sur le poids pouvant aller jusqu à 3 kg Baisse de la PA Association possible aux autres ADO et à l insuline Possibilité de l associer à tous les autres traitements Durabilité de l effet Seule limite à l efficacité : la fonction rénale Association possible au DPP4 permettant de normaliser l élévation du glucagon induit par les SGLT2 Limites Bonne tolérance mais mycoses génitales notamment chez la femme MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011

38 Comment insérer ces nouvelles classes dans les arbres décisionnels

39 En conclusion Les prévisions sont difficiles surtout lorsqu elles concernent l avenir