Alger, 23 novembre 2013

Transcription

1 Alger, 23 novembre 2013 Les analogues de GLP-1 et prise en charge globale du diabete de type 2 Michel Marre, Paris 24/11/2013 1

2 Michel Marre : conflicts of interest Pharma Boards Lectures trials Scientific Support Abbott no yes no no Lilly yes no yes no Merck yes yes yes no Novartis no no yes no Novo-N yes yes yes Yes Roche yes no no no Sanofi yes yes yes no Servier yes yes yes no

3 GLP-1 intact (pmol/l) Limites d utilisation du GLP-1 natif en thérapeutique : La demi-vie courte DPP-IV Bolus I.V. GLP-1 (15 nmol/l) His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 7 9 Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe 37 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Clivage enzymatique Clairance élevée (4 9 l/min) Sujets sains (n=6) DT2 (n=6) Temps (min) t ½ = minutes (I.V. bolus nmol/l) Adapté de Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:

4 Structure du Liraglutide: 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp C-16 acide gras (palmitique) Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe 36 Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 97% d homologie au GLP-1 Humain

5 Concentration totale en liraglutide (nmol/l) Concentration en exénatide (pmol/l) Profil pharmacocinétique du liraglutide sur 24 h Liraglutide vs exénatide Injection Injection Injection 0 0 0* ** Temps après la 1 ère injection (h) Durée d action:24h Demi-vie : 13h 1 injection/ jour Liraglutide 1,8 mg/j Exénatide 10 µg X2/j * Heures d inj 07:00-09:00 et17:00-19:00 Rosenstock J. et al. ADA Poster 558.

6 Taux d insulino sécrétion (pmol/kg/min) Le Liraglutide induit une sécrétion d insuline glucose-dépendante (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41) Plateau de Glycémie plasmatique contrôlée en mmol/l (mg/dl) Clamps hypoglycémiques en paliers chez 11 patients DT2 après injection de liraglutide ou de placebo Minutes Liraglutide (7.5 µg/kg of body weight)(n=11) Placebo (n=11) Aux niveaux supérieurs de glycémie, la sécrétion d insuline est significativement plus élevée sous liraglutide que sous placebo Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean ± SEM

7 Glucagon (pq/ml) Le Liraglutide ne supprime pas la sécrétion de glucagon lors d une hypoglycémie (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41) Plateau de Glycémie plasmatique contrôlée en mmol/l (mg/dl) Minutes Le Liraglutide n altère pas la sécrétion de glucagon en réponse à une hypoglycémie induite1 Le débit de perfusion de Glucose est similaire sous liraglutide et sous placebo1 La réponse contre-régulatoire globale à l hypoglycémie est respectée Liraglutide (7.5 µg/kg of body weight) (n=11) Placebo (n=11) Adapté de :1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean ± SEM

8 Taux de sécrétion d insuline (pmol/min/kg) Slide No 8 Une dose unique de Liraglutide restaure la sensibilité au glucose de la cellule béta Les patients DT2 ont reçu une injection unique de liraglutide ou de placebo 9h avant l étude (crossover) Liraglutide 7,5 μg/kg Contrôles sains (n=10) Placebo La sécrétion d insuline a été mesurée 8 6 Le liraglutide restaure la fonction cellulaire bêta en réponse à uneglycémie élevée à un niveau comparable à celui des volontaires sains Glycémie mmol/l mg/dl Adapté de : Chang et al. Diabetes 2003;52: Data are mean±sem; patients atteints de diabète de type 2 (n=10).

9 La capacité insulinosécrétoire maximale augmente à ~50% de celle des sujets sains Insuline (pmol/l) Temps (min) Time (min) Healthy 1.9 mg, week mg, week 14 (n = 7) (n = 7)

10 Liraglutide et efficacité glycémique 10

11 Le Liraglutide abaisse significativement la glycémie à jeun par rapport au placebo GAJ (mmol/l) versus Placebo 0.65 mg/j mg/j 1.90 mg/j -4.5 p < p < p < Data are mean + 95% CI, p values are vs. placebo Vilsbøll et al. Diabetes 2006;55(Suppl 1):A27.

12 Le Liraglutide améliore à la fois le contrôle glycémique à jeun et post prandial Auto contrôle glycémique (mmol/l) 16 1,9 mg / T0 1,9 mg / T14 Sem , 6 4 Before Brkfast After Brkfast Before Lunch After Lunch Before Dinner After Dinner Bedtime Data are mean ± 95% CI Vilsbøll et al. Diabetes 2006;55(Suppl 1):A27.

13 Les effets des analogues de GLP-1 sur l appétit 13

14 Volume gastrique (ml) Effet du GLP-1 sur la vidange gastrique 500 Injection SC de GLP-1 Repas Liquide Placebo GLP * * * L injection S/C de GLP-1 ralentit la vidange gastrique chez le diabétique de type * 100 * Mean ± SEM; N = 7; *P < Nauck MA et al. Diabetologia. 1996;39: Temps (min)

15 Glucose (mmol/l) Effets du GLP-1 sur la glycémie pré et post prandiale chez les DT Infusion continue Patients diabétiques de type 2, sans GLP-1 Patients diabétiques de type 2, sous GLP Petit-déjeuner Déjeuner Snack Témoins, avec serum physiologique Diminution de la glycémie sous GLP-1 administré en continu chez les DT2 Heures de la journée Rachman et al. Diabetologia 1997; 40:

16 VAS (mm) VAS (mm) Effets du GLP-1 sur le contrôle de l appétit Effet du GLP-1 administré en i.v. ou du sérum physiologique sur l appétit Faim (p = 0.01) Consommation additionnelle(p = 0.01) Temps (min) Temps (min) 360 Serum physio (n=19) GLP-1 (n=19) * VAS : Visual Analogic Scale Adapted from: Flint et al. J Clin Invest 1998;101: Data are mean ± SEM.

17 Effets du GLP-1 sur la satiété Effet direct sur l activité neuronale impliquée dans la satiété Chez l homme, la réponse post-prandiale du GLP-1 est associée à une activité neuronale accrue dans les régions cérébrales impliquées dans la satiété et la prise alimentaire. augmentation satiété réduction prise alimentaire Pannacciulli et al. Neuroimage 2007;35(2):

18 Les effets des analogues de GLP-1 sur la cellule bêta

19 AUC sécrétion insuline (pmol/kg) Pente sécrétioninsuline/glucose plasmatique (pmol-l [min -1 -mmol -1kg-1 ]) Effets sur la cellule β : Restauration de la sensibilité au glucose Mesure de la sensibilité des cellules ß suite à l application d un gradient de glucose * p < 0,001 placebo GLP-1 Sujets diabétiques Témoins Placebo GLP-1 Sujets diabétiques Témoins Le GLP-1 exogène restaure la réponse à l hyperglycémie physiologique des cellules ß chez les sujets DT2 de la même manière que chez les témoins. Chang AM. Diabetes 2003 (52):

20 Liraglutide : plusieurs actions directes sur la fonction cellulaire Patients diabétiques de type 2 Fonction - cellulaire (HOMA) Sensibilité au glucose des cellules (ISR) In vitro Apoptose des cellules Capacité sécrétoire Cellules Ratio proinsuline/insuline 1 ère phase de la sécrétion d insuline Modèles animaux Masse -cellulaire Madsbad et al. Diabetologia 2006;49(Suppl 1):A004. Sturis J et al. Br J Pharmacol 2003;140: Rolin B et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(S1):A19. Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(S2):A31. Degn KB et al. Diabetes 2004;53: Chang AM et al. Diabetes 2003;52:

21 Le Liraglutide inhibe l apoptose des cellules bêta dans des modèles animaux de diabète Mean±SEM Adapted from Shimoda et al. Diabetologia 2011;54:

22 Le Liraglutide stimule la differentiation et la proliferation des cellules bêta dans des modéles animaux de diabète Mean±SEM Adapted from Shimoda et al. Diabetologia 2011;54:

23 Néogénèse de cellules ß induite par le GLP-1 dans un modèle de rats diabétiques Rats diabétiques non traités Rats diabétiques traités par GLP-1 Marquage immunohistochimique contre l insuline chez des rats âgés de 7 jours ß-cells = cellules ß ; islet = îlot ; D = canal (duct) Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51: Copyright 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; Reproduit avec l autorisation de The American Diabetes Association.

24 Effets du GLP-1 sur la préservation de la morphologie des îlots humains in vitro Les îlots pancréatiques en culture perdent leur organisation en 5 jours en l absence de GLP-1 Contrôle GLP-1 Jour 1 Au jour 5, 45% des îlots des cultures contrôles ont perdu leur structure 3-D Jour 3 Seuls 15% des îlots traités par le GLP-1ont perdu leur structure 3-D en 5 jours (p <0,01 vs contrôles) Jour 5 Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144: Reproduit avec l autorisation de The Endocrine Society.

25 Le GLP-1 stimule la régéneration beta-cellulaire et la masse cellulaire dans les modèles animaux Key effect of GLP-1 Proliferation des beta-cells Apoptose des beta-cells Beta-cell Hypertrophie des beta-cells Néogènèse des beta-cells Regeneration Beta-cellulaire et augmentation de la masse Farilla et al. Endocrinology 2003;144: ; Bulotta et al. J Mol Endocrinol 2002;29:347 60

26 Les effets cardiovasculaires du Liraglutide 26

27 Le Liraglutide diminue significativement la Pression Artérielle Systolique (PAS) Pression artérielle Evolution TO T Placebo 0.65 mg/j p < 0.01 p < 0.05 p < mg/j 1.90 mg/j -7.9 mmhg PAS PAS PAD Estimates are obtained from ANOVA with treatment and previous treatment as fixed effect and baseline value as co-variate

28 % variation vs placebo Le Liraglutide améliore les biomarqueurs du risque cardiovasculaire 0 PAI-1 BNP 1 CRP 1 Triglycérides % 20% 22% 40 38% p<0.05 p<0.01 NS p= semaines de traitement avec liraglutide 1.90 mg/jour Vilsbøll et al, Diabetes 2006;55(Suppl 1):A465; Vilsbøll et al, Diab Care 2007;30: p values vs placebo. PAI-1, plasminogen activating inhibitor; BNP, B-type natriuretic peptide; CRP, C-reactive protein

29 Liraglutide vs IDPP4 29

30 Analogues de GLP-1 vs Inhibiteurs de DPP-4 Les analogues de GLP-1 Inhibiteurs de DPP-4 Taux Pharmacologique de GLP-1 Non limité par la sécretion endogène Meilleure efficacité glycémique Perte de poids EI gastro-intestinaux Injection Moindre risque hypoglycémique GLP-1 ià ds taux physiologique Limité par la sécretion endoène Efficacité glycémique modeste Neutre sur le poids Bonne tolérance Oral Moindre risque hypoglycémique

31 Plasma GLP-1 concentration Des bénéfices physiologiques additionnels sont observés à des taux pharmacologiques de GLP-1 Pharmacological GLP-1 levels Insulin Glucagon = Plasma glucose Appetite Food intake = Weight loss GLP-1RAs Physiological GLP-1 levels DPP-4 inhibitors GLP-1 effects Adapted from Holst. Trends Mol Med 2008;14:161 8; Flint et al. Adv Ther 2011;28:213 26

32 Les études LEAD couvrent l ensemble des situations thérapeutiques du DT2 Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD 3 Liraglutide+MET vs. SU+MET LEAD 2 Liraglutide+SU vs. TZD+ SU LEAD 1 Monothérapie Ajout d un secon traitement oral Ajout d un troisième traitement oral ou insuline Liraglutide+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 Liraglutide+MET+SU vs. glargine+met+su LEAD 5 Régime/exercice Liraglutide+MET and/or SU vs. exenatide+met and/or SU LEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; /j x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2008; DOI: /S (08) (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell- Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Blonde L, et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6)

33 Caractéristiques des patients inclus Etudes LEAD LEAD-3 LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD-6 Monothérapie Association metformine Association SU Association met + roziglitazone Association met + SU Association met et/ou SU Patients randomisés (N) Âge (années) ,0 56,8 56,1 55,1 57,5 56,7 Durée diabète (années) Historique Mono/Assoc (%) 5,4 7,4 7,9 9,2 9,4 8,2 37/64 (régimeexercice/ mono) 36/64 30/70 17/83 6/94 37/63 GAJ (mm/l) 9,5 10,0 9,8 10,1 9,2 9,6 HbA1c (%) 8,3 8,4 8,4 8,49 8,2 8,3 IMC (kg/m 2 ) 33,1 31,0 30,0 33,5 30,5 32,9 Poids (kg) 98,8 88,6 81,6 96,3 85,4 93,1 Garber AJ et al. Lancet 2009;373: Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32: Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26: Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32: Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10: Buse JB et al. Lancet 2009; 374:

34 Evolution de l'hba1c (%) Efficacité du liraglutide sur l HbA1c Etudes LEAD Critère Principal LEAD 3 mono LEAD 2 Association Met LEAD 1 Association SU LEAD 4 Association Met + TZD LEAD 5 Association Met + SU LEAD 6 Association Met + SU Baseline A1c % - 0,0 8,3 8,3 8,4 8,4 8,3 8,4 8,5 8,5 8,4 8,3 8,3 8,3 8,3 8,1 8,2 8,1-0,2-0,4-0,6-0,51-0,44* -0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,14-0,84 52 semaines -1 * -0,97-0,98 * -1,1 * -1,1 * -0,5-1,5-1,5 * * -1,3 * -1* -1,12 ** -0,79 Significatif *vs. placebo; vs. rosiglitazone; vs. glimépiride; vs. glargine; ** vs. exénatide liraglutide 1,8 mg/j liraglutide 1,2 mg/j Placebo rosiglitazone glimépiride Insuline glargine exénatide Diminution de HbA1c >1% sous liraglutide 1,8 mg/j 34 Garber AJ et al. Lancet 2009;373: Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32: Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26: Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32: Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10: Buse JB et al. Lancet. 2009; 374:

35 Patients atteignant l olbjectif glycémique HbA1c < 7% (%) Patients aux objectifs glycémiques HbA1c < 7% Etudes LEAD ,9* 42,8* 42,4 35,3 36, ** ** ** , LEAD 3 mono 52 semaines LEAD 2 Association Met LEAD 1 Association SU LEAD 4 Association Met + TZD LEAD 5 Association Met + SU LEAD 6 Association Met + SU * p=0,0007 et p<0,0001 pour liraglutide 1,2mg/j et 1,8 mg/j vs glimépiride - P = 0,0005 et P < 0,0001 liraglutide 1,2mg/j et 1,8 mg/j vs rosiglitazone -** p<0,0001 vs liraglutide 1,2mg/j et placebo (LEAD 4), p = 0,014 vs insuline glargine (LEAD 5), p = 0,0015 vs exénatide (LEAD 6). liraglutide 1,8 mg/j liraglutide 1,2 mg/j Placebo glimépiride rosiglitazone Insuline glargine exénatide Garber AJ et al. Lancet 2009;373: Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32: Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26: Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32: Russell-Jones D et al. ADA Abs 536-P (et poster actualisé). Buse JB et al. Lancet 2009; 374:

36 Evolution de l'hba1c (%) Efficacité du liraglutide sur l HbA1c en fonction de l HbA1c initiale Etudes LEAD Baseline HbA1c % par catégorie 0 7,0-7,5 (n=767) 7,0-8,0 (n=605) 8,0-8,5 (n=566) 8,5-9,0 (n=431) 9,0-10,0 (n=484) 10,0-11,0 (n=187) - 0,5-1,0 * - 1,5 * - 2,0 * - 2,5 * - 3,0 *p<0,0001 vs placebo Liraglutide 1,8 mg/j (n=1363) Placebo (n=254) Diminution de HbA1c jusqu à 2,5% sous liraglutide 1,8 mg/j, 36 chez les patients insuffisamment contrôlés (HbA1c entre 10 et 11%) Nauck MA et al. IDF Abs P-1400 (et Poster). 36

37 Evolution du poids (kg) Evolution pondérale à 26 semaines sous liraglutide 1,8 mg/j Etudes LEAD p<0,001 p<0,0001 p<0,0001 2,1 p<0,0001 P=0, ,62 NS 1, , ,45 LEAD3-0,2-0,1-0,43 P<0,05-1,5-1,8-2 P<0,0001-2,8 P 0,01 LEAD2 LEAD1 LEAD4 LEAD5-2,87-3,24 LEAD6 52 semaines liraglutide 1,8 mg/j + met Placebo rosiglitazone glimépiride Insuline glargine exénatide 37 Garber AJ et al. Lancet 2009;373: Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32: Hermansen K et al. EASD Poster 895. Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26: Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32: Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10: Buse JB et al. Lancet. 2009; 374:

38 Evolution de la PAS (mmhg) Effet du liraglutide sur la Pression Artérielle Systolique (PAS) Etudes LEAD +1 LEAD 3 mono LEAD 2 Association Met +0,4 LEAD 1 Association SU LEAD 4 Association Met + TZD LEAD 5 Association Met + SU +0,5 LEAD 6 Association Met + SU ,7-2,1-2,3-2,8-0,9-1,8-2,3-2,6-2,8-1,1-1,4-2, ,6-4,0-6 -5,6* semaines -6,7* Significatif * vs. placebo ; vs. glimépiride ; vs. glargine liraglutide 1,2 mg/j liraglutide 1,8 mg/j glimépiride Placebo rosiglitazone Insuline Glargine exénatide Garber AJ et al. Lancet 2009;373: Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32: Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26: Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32: Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10: Buse JB et al. Lancet. 2009; 374:

39 Composite endpoint data from liraglutide phase 3 studies HbA 1c <7.0% + no weight gain + no hypoglycaemia 1.42 ** 2.00 * *** *** *** 7.38 *** *** Liraglutide 1.8 mg (n=1581) Liraglutide 1.2 mg (n=1117) Exenatide (n=231) Sitagliptin (n=219) SU (n=490) TZD (n=231) Insulin glargine (n=232) Placebo (n=524) Odds-ratio of achieving composite endpoint with liraglutide 1.8 mg is superior, with *p<0.01; **p<0.001, ***p< Odds-ratio of achieving composite endpoint with liraglutide 1.2 mg is superior, with p< Zinman et al. Diabetes Obes Metab 2011;in press

40 Un plus grand nombre de patients ont ayant atteint ce critère composite avec liraglutide par rapport aux thérapies conventionelles HbA 1c <7.0% + no weight gain + no hypos 40% Liraglutide 1.8 mg * 32% Liraglutide 1.2 mg * 25% Exenatide 10 µg BID *p< vs. sitagliptin; p<0.001 vs. exenatide Zinman et al. Diabetes Obes Metab 2011;14:77 82

41 The ABCD (Association of British Clinical Diabetologists) GLP-1 RA audit Collecte prospective de données sur l efficacité et la tolérance des analogues du GLP-1 en pratique quotidienne Opportunité unique d évaluer la valeur clinique d innovation thérapeutique en pratique

42 Caractéristiques à l inclusion Exenatide Audit Liraglutide Audit p value n (from 3010) Hommes (%) ns Caucasiens (%) <0.05 Age (ans) 54.9 (10.6) 55.4 (11.2) ns Durée du diabète(ans) 8 (5-13) 9 (5-13) ns HbA 1c (%) 9.47 (1.69) 9.32 (1.72) ns Poids (kg) (23.4) (23.0) ns IMC (kg/m 2 ) 39.8 (8.0) 39.1 (7.5) ns Monothérapie(%) <0.01 Bithérapie(%) ns Trithérapie orale(%) 6.5% 17.9% <0.01 Insuline(%) <0.01 Results with mean (SD) and median diabetes duration (inter-quartile range) Results for exenatide adapted from Ryder et al. Pract Diab Int 2010; 27: b

43 Evolution de l HbA1c selon le type de traitements antérieurs et l ancienneté du diabète ABCD 1 OAD 2 OAD (n = 119) (n = 209) 3 OAD (n = 67) Insulin + ADO (n = 243) 0-5 years (n = 181) 6-10 years (n = 195) > 10 years (n = 210) 0,9 1,7 1,7 1,9 1,4 1,2 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 1,7 p < 0,001 p = 0,140

44 Switch to liraglutide Switch from exenatide = 707/3010 (23.5%) Switch from DPPIV inhibitor = 317/3010 (10.5%) Not on incretin-based therapy = 1986/3010 (66.0%)

45 Mean HbA1c (%) Baseline vs 3 month HbA 1c among patients on Exenatide, DPPIV inhibitors and Non-incretin therapies starting liraglutide 10.0 (n=234) (n=100) (n=677) Exenatide 10.0 DPPIV Inhibitor 10.0 Non-incretin p<0.001 p<0.001 p< Baseline 3 month 7.5 Baseline 3 month 7.5 Baseline 3 month Mean change -0.60% -0.75% -1.10%

46 Mean Weight (kg) Baseline vs 3 month Weight among patients on Exenatide, DPPIV inhibitors and Non-incretin therapies starting liraglutide (n=222) (n=100) (n=683) Exenatide 120 DPPIV Inhibitor 120 Non-incretin p<0.001 p<0.001 p< Baseline 3 month 90 Baseline 3 month 90 Baseline 3 month Mean change -1.2 kg -2.8 kg -3.1 kg

47 Sécurité d emploi

48 Chez l homme? 1 : Faible densité de cellules C 2 : Faible densité de R-GLP-1/cellule C et absence de stimulation de la TCT par le liraglutide (in vitro) Espèces Humain C-cell Densité (no./mm thyroïde) 10 ± 26 Différence par rapport à l H. X Densité récepteur GLP- 1 (no/cell) Rongeurs 1,600-13,000 Humains Singe Souris Rat 23 ± ± ± camp generation (liraglutide EC 50, pm) Calcitonin release (liraglutide EC 50, pm) 5,800 5,300 Non detecté Non detecté Knudsen LB, Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Activate Rodent Thyroid C-Cells Causing Calcitonin Release and C-Cell Proliferation. Endocrinology, April 2010, 151(4)

49 Calcitonine (pg/ml) Absence d augmentation des taux de calcitonine dans le programme LEAD sur un suivi de 104 semaines Limite > normales - Hommes Limites > normales Femmes /28 39/ /65 76/78 91/ Semaines Liraglutide 0.6 mg Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Active comparator Placebo Une mesure de la calcitonine a été systématiquement réalisée chez tous les patients inclus dans les études LEAD (4500 patients) Mary Parks, M.D., et al. Weighing Risks and Benefits of Liraglutide The FDA s Review of a New Antidiabetic Therapy. NEJM 2010

50 Pourcentage de patients avec calcitonine > 20 ng/l dans 9 essais de phase 2 ou 3 avec le liraglutide (0,6-3 mg/j) > 5000 patients, diabétiques ou non Placebo Comparateurs actifs Liraglutide Inclusion 0,28 0,64 0,39 26 sem 0,42 0,85 0,84 52 sem 0 1,11 0, sem 0 1,88 1,67 Thyroïdectomie chez 7 patients 5 sous liraglutide = 5 hyperplasies des cellules C 2 sous comparateurs = 1 carcinome médullaire thyroïdien avéré, 1 CMT possible Hegedus L et al. J Clin Endocrinol Metab 2011 Mar;96(3):

51 Liraglutide et carcinome médullaire de la thyroïde : au final Programme pré-clinique standard Etudes mécanistiques Etudes d enregistrement Découverte d hyperplasie des cellules C & néoplasies non létales chez le rongeur 50 études conduites In vitro In vivo (primates) Mesure de la calcitonine chez > 5000 patients Tests de stimulation chez > 100 subjects Nécessité d investigations complémentaires dans le programme de développement Absence de genotoxicité in vitro ou in vivo Bien toléré et consistant avec le profil pharmacologique AMM accordée sans aucune restriction ni recommandation de suivi des taux de calcitonine ou d exploration spécifique de la thyroïde

52 Pancréatites aiguës : fréquence et FDR Pancréatite - incidence dans la population générale -EU : cas/ 1000 patients-année 1 -US : ~ 1.5 cas/ 1000 patients-année 2 Pancréatite - incidence chez le DT2-2,8 fois plus de risque que dans la population générale 2 - ~ 4.2 cas /1000 patients-année 2 Autres facteurs de risques de pancréatite - Obésité, alcool, hypertriglycéridémie, lithiases biliaires Le risque de pancréatite est 2 à 3 fois plus élevé dans la population diabétique 1: Yadav, Dhiraj, MD, MPH, Lowenfels Trends in the Epidemiology of the First Attack of Acute Pancreatitis: A Systematic Review. Pancreas Nov;33(4): : Noel R, Braun D, Patterson R, Bloomgren G. Increased risk of acute pancreatitis observed in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care May 2009, 32(5):834-8.

53 Incidence rate ratio (type 2 diabetes vs. no diabetes) Incidence de la pancréatite aiguë : DT2 vs. non diabétique 3.5 Non diabétiques Diabétiques de type 2 Global Par âge (ans) Par sexe Femmes Hommes Noel et al. Diabetes Care 2009;32:834 8

54 Le risque pancréatique chez les patients diabétiques traités par les incrétino-mimétiques Le 14 mars 2013 La FDA: a reçu et analyse actuellement des données non publiées qui suggèrent une augmentation du risque de pancréatite et de métaplasie du canal pancréatique n a pas émis de nouvelles conclusions sur la sécurité des incrétino-mimétiques les patients doivent continuer de prendre leur traitement actuel et les professionnels de santé doivent continuer de suivre les recommandations de prescription Le 22 mars 2013 Une étude publiée dans Diabetes par P. Butler a conclu que les patients diabétiques traités par sitagliptine et exénatide ont présenté une augmentation de la masse pancréatique de l'ordre de 40%. Cette augmentation de masse s'accompagne d'augmentations significatives de la prolifération des cellules exocrines, et des dysplasies Le 26 mars 2013 L EMA a décidé elle aussi d analyser les données publiées par P. Butler, mais a précisé qu elle ne tire pas de conclusion sur les données de l étude l EMA a reconfirmé l avis de la FDA, les recommandations d utilisation de ces médicaments restent inchangées et les patients ne doivent pas interrompre leur traitement Le 27 mars 2013 La communication EMA traduite et mise en ligne par l ANSM

55 SAVOR

56 LEADER NN Effets cardiovasculaires du liraglutide : Etude LEADER Liraglutide Effect and Action in Diabetes : Evaluation of Cardiovascular Outcome Results

57 LEADER : Design Étude à long terme, multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo visant à évaluer les effets du liraglutide sur la survenue d événements cardiovasculaires Critères d inclusion Diabète de type 2 : HbA1c 7.0% Naïfs de traitement antidiabétique ou traités par ADO ou traités par insuline basale (en monothérapie ou en association à ADO) Risque cardiovasculaire élevé R A N D O M I S A T I O N Traitement habituel + liraglutide mois Traitement habituel + placebo Phase 4 Début : Q Période d inclusion : 18 mois Environ 9000 patients (dont 60 patients en France)

58 LEADER : pays participants Norway Sweden Denmark Finland Canada Netherlands Belgium Germany Poland United States United Kingdom Ireland Czech Republic Hungary Mexico France Spain Austria Romania Turkey South Korea Taiwan China Italy India Serbia Greece United Arab Emirates Brazil Israel South Africa

59 LEADER : Critères d évaluation Critère primaire Survenue du décès par accident cardiovasculaire ou de l infarctus du myocarde non fatal ou de l AVC non fatal à 5 ans Critères secondaires Critère composite : survenue du décès par accident cardiovasculaire ou de l infarctus du myocarde non fatal ou de l AVC non fatal ou de la revascularisation ou de l angor instable ou de l hospitalisation pour insuffisance cardiaque Atteintes microangiopathiques Mortalité toutes causes confondues 62

60 LEADER : Données complémentaires de tolérance Pancréatite Données complémentaires de tolérance - Recueil d informations lors de l inclusion sur les antécédents de pancréatite aiguë ou chronique, et de pathologies biliaires - Amylase et lipase dosées lors de la randomisation puis aux mois 6, 12, 24, 36, 48 et 60 - Evaluation de toute suspicion de pancréatite par un comité indépendant Thyroïde - Dosage de la calcitonine 4 5 semaines avant la randomisation puis aux mois 12, 24, 36, 48 et 60 - Evaluation de toute anomalie des taux de calcitonine par un comité indépendant 63

61 Statut final du recrutement Avril patients randomisés 417 centres actifs dans 32 pays 591 patients de plus que l objectif de recrutement initial

62 Stratégie médicamenteuse recommandée par la HAS - Algorithme 1 Metformine en 1ère intention Objectif glycémique cible non atteint Metformine + sulfamide hypoglycémiant Surveiller la prise de poids et la survenue d hypoglycémies Metformine et répaglinide si irrégularité de la prise alimentaire Objectif glycémique cible non atteint Contre-indications au sulfamide hypoglycémiant Intolérance au sulfamide hypoglycémiant Écart à l objectif < 1% Metformine et inhibiteurs des alpha glucosidases Echec de la bithérapie orale Si la survenue d hypoglycémies est une situation préoccupante Écart à l objectif < 1% Écart à l objectif 1% Metformine et sulfamide hypoglycémiant et inhibiteurs des alpha glucosidases Echec de la trithérapie orale Metformine et sulfamide hypoglycémiant et sitagliptine Metformine et sulfamide hypoglycémiant et insuline Objectif glycémique cible non atteint 1 - Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM - Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 - Janvier 2013 Intolérance à la metformine Metformine et inhibiteurs de la DPP4 si prise de poids est une situation préoccupante IMC 30 ou prise de poids sous insuline ou si la survenue d hypoglycémies est une situation préoccupante Metformine et sulfamide hypoglycémiant et analogues du GLP-1 Metformine et insuline Objectif glycémique cible non atteint Débuter de préférence par une insuline intermédiaire (NPH) au coucher Risque d hypoglycémie nocturne préoccupant Débuter par une insuline analogue lente Écart à l objectif 1% IMC 30 ou si prise de poids sous insuline ou si la survenue d hypoglycémies est une situation préoccupante Metformine et analogues du GLP-1 Contre-indications à la metformine Sulfamide hypoglycémiant Objectif glycémique cible non atteint Sulfamide hypoglycémiant et inhibiteurs des alpha glucosidases Écart à l objectif < 1% Écart à l objectif 1% Echec de la bithérapie orale Sulfamide hypoglycémiant et inhibiteurs de la DPP4 Schéma basal-bolus : insuline ou analogue d action lente et insuline ou analogue d action rapide ou ultra-rapide avant un ou plusieurs repas de la journée Sulfamide hypoglycémiant et insuline Objectif glycémique cible non atteint Objectif glycémique cible non atteint Diabète très déséquilibré avec des glycémies supérieures à 3 g/l répétées et/ou une HbA1c >10 % Un schéma insulinique intensifié pourra être instauré d emblée après avis d un endocrinologue IMC 30 ou si prise de poids sous insuline est une situation préoccupante Sulfamide hypoglycémiant et analogues du GLP-1 Schéma d 1 à 3 injections/jour d insuline biphasique : mélange d insuline à action rapide ou ultra-rapide et d insuline à action intermédiaire ou lente Monothérapie Bithérapie Trithérapie Insulinothérapie Mesures hygiéno diététiques et éducation du patient

63 Résumé (1) : Metformine en premier ; si intolérance, SU en premier En Bithérapie : Metformine + SU de préférence (pas cher et éprouvé) ; si intolérance SU, Acarbose ou DPP4 inhib

64 Résumé (2) : échec de Bithérapie Soit objectif HbA1c<1% -> Acarbose ou DPP4 inhib Soit objectif HbA1c>1% : Si IMC<30 -> Insuline basale Si IMC>30 -> GLP1+ possible Si échec -> insuline, puis insulinothérapie de type basal bolus

65 Intolérance à la metformine? SU en premier Si échec (= bithérapie) : soit HbA1c <1% objectif -> Acarbose ou DPP4 inhib soit HbA1c >1% objectif : si IMC<30 ->insuline si IMC>30 ->GLP1+?

66 En premier, Metformine Si échec (=bithérapie) : Soit HbA1c <1% objectif -> Acarbose ou DPP4 inhib Soit HbA1c > 1% objectif : si IMC <30 -> insuline si IMC >30 -> GLP1+?

67 Arbre décisionnel 1978 (P. Lefebvre et A. Luyckx, J. Hôtel-Dieu) DIABÈTE? OUI ÉCHEC RÉGIME SUCCÈS OUI OBÈSE? NON BIGUANIDES SUCCÈS SULFAMIDE ÉCHEC SUCCÈS ASSOCIATION ÉCHEC INSULINE

68 En conclusion rapport Efficacité/Tolérance du Liraglutide Persistance de la puissance anti-glycémique: jusqu a- 1.5% d HbA 1c avec Liraglutide ; 2/3 des patients sous Liraglutide ont atteint l objectif glycémique (HbA 1c <7%) Efficacité sur la GAJ et sur la GPP Persistance de la réduction pondérale dans les groupes Liraglutide Amélioration de la fonction bêta cellulaire Réduction de la PAS et des biomarqueurs cardiovasculaires Sécurité d emploi : essais LEAD, décisions des agences, essais long terme (SAXAGLIPTINE->SAVOR ; LEADER en cours) très rassurants

69 Merci pour votre attention! 24/11/