Pharmacologie - Endocrinologie

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1 Pharmacologie - Endocrinologie Hélène Géniaux 4 décembre 2013 Service de Pharmacologie - Université Bordeaux 2 Cours de Pharmacologie Spécialisée

2 Médicaments du diabète Cours de Pharmacologie Spécialisée

3 Objectifs Rappels de physiopathologie Différentes classes pharmacologiques mécanismes d action des différents antidiabétiques effets indésirables (fréquence et intensité, contreindications) interactions médicamenteuses précautions d emploi principes d observance Cours de Pharmacologie Spécialisée 3

4 Diabète - physiopathologie Maladie fréquente Hyperglycémie chronique > 1,26 g/l à deux reprises (7mmol/L) glycémie aléatoire 2 g/l et signes cliniques d hyperglycémie 2 types Diabète de type I = DID Diabète de type II = DNID Cours de Pharmacologie Spécialisée 4

5 Diabète - physiopathologie Diabète de type I = DID insuffisance pancréatique endocrine destruction des cellules β des ilôts de Langherans déficit partiel ou total en insuline hypoglycémiante Diabète de type II = DNID insulinorésistance périphérique de la sensibilité des tissus cibles à l insuline hypersécrétion d insuline épuisement pancréatique: diminution progressive sécrétion insuline Cours de Pharmacologie Spécialisée 5

6 Objectifs Equilibre glycémique (Hb1Ac) Retarder voire prévenir complications à court terme Complications aiguës: coma hyperosmolaire, acido-cétosique Complications liées aux ttt: acidose lactique, hypoglycémie et long terme microangiopathies (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) macroangiopathie diabétique (AVC, ischémie myocardique, artérite des membres inférieurs) Cours de Pharmacologie Spécialisée 6

7 Diabète de type I - DID Les classes pharmacologiques Insuline Insuline humaine d action rapide Analogues de l insuline (modification de la cinétique et la solubilité de l insuline) lispro, aspart, glargine Cours de Pharmacologie Spécialisée 7

8 Mécanisme d action Glc Glc Glycogène Glc Insuline Glc Cours de Pharmacologie Spécialisée 8

9 Insulines : propriétés communes Mécanisme d action - captation de glucose par muscle foie tissu adipeux - glycogénogénèse glycémie - glycogénolyse - lipolyse - protéinosynthèse Pharmacocinétique administration sous cutanée ++ (IV et IM possible) Cours de Pharmacologie Spécialisée 9

10 Insulines : propriétés communes (2) Variabilité de l effet - absorption : site injection, flux sanguin local, profondeur injection - repas, hormones, exercice Contre-indications hypoglycémie Effets secondaires HYPOGLYCÉMIE lipodystrophie (point d injection) hypokaliémie prise de poids Parfois utilisée dans le diabète de type II Cours de Pharmacologie Spécialisée 10

11 Effets indésirables : Hypoglycémie Le plus fréquent Causes Décalage injection/repas Baisse des entrées (apports non adaptés à dose) Augmentation besoins (exercice) Symptômes 0,6 0,7 g/l : sueurs, pâleur, faim, paresthésies, tremblements, faiblesse, tachycardie < 0,6 g/l (neuroglucopénie) : céphalées, confusion, somnolence, convulsions, coma Cours de Pharmacologie Spécialisée 11

12 Effets indésirables - Hypoglycémie Prise en charge Stopper toute activité physique Resucrage (3 morceaux sucre, boisson sucrée ) Après min à vérifier glycémie capillaire Coma hypoglycémique à glucagon Glucagen, inj SC Elève la glycémie en 5-10 min Cours de Pharmacologie Spécialisée 12

13 Effets indésirables - Autres Allergies Forte baisse depuis utilisation Insuline humaine Adjuvants ++ Réactions cutanées locales (IgE) Lipodystrophies Lipoatrophies (immuno) à rares Lipohypertrophies à si inj répétées sur même site Changer les sites d injections Prise de poids Hypokaliémie (dose++) Cours de Pharmacologie Spécialisée 13

14 Différentes insulines analogue aspart analogue lispro analogue glulisine 14

15 Différentes insulines analogue détémir analogue glargine 15

16 Différentes insulines Insulines rapides : action rapide et brève délai d action : min (injection avant le repas)=>couvrir l hyperglycémie post-prandiale pic : 1,5-4 heures durée d action : 6 heures Insulines intermédiaires délai d action : min pic : 3-9 heures durée d action : heures Insulines lentes/prolongées délai d action : 1-2 heures pic : 6-9 heures durée d action : 24 heures Cours de Pharmacologie Spécialisée 16

17 Différentes insulines Différentes insulines Cours de Pharmacologie Spécialisée 17

18 Schémas de traitement - DID 2 injections mélange insuline rapide + insuline intermédiaire avant le repas matin et soir 3 injections insuline rapide avant le repas matin et midi et mélange insuline rapide et intermédiaire/lent le soir 4 injections insuline rapide avant chaque repas insuline lente le soir au coucher Pompe à insuline Cours de Pharmacologie Spécialisée 18

19 Schémas de traitement - DID Cours de Pharmacologie Spécialisée 19

20 Gestion du traitement Maladie chronique: ttt à vie, palliatif => engagement du malade Acceptation Peur des hypoglycémies Refus des contraintes (surveillance, régime, injections ) Schémas d insuline inadaptés (physiologie, mode de vie) Erreurs techniques Importance de l éducation thérapeutique: autonomisation maximale Cours de Pharmacologie Spécialisée 20

21 Diabète de type II - DNID Les classes pharmacologiques biguanides: metformine sulfamides hypoglycémiants (aryl-sulfonyl-urées) glinides: répaglinide inhibiteurs des alpha-glucosidases thiazolidinediones ou glitazones incrétinomimétiques: - inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4 ) - analogues du Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Et INSULINE Cours de Pharmacologie Spécialisée 21

22 Biguanides : metformine (Stagid, Glucophage ) Mécanisme d action = antihyperglycémiant donc pas d hypoglycémie (si seul) la sensibilité à l insuline (foie et tissus périphériques) néoglucogénèse (foie) absorption de glucose Pharmacocinétique élimination rénale Cours de Pharmacologie Spécialisée 22

23 Biguanides : metformine (Stagid, Glucophage ) Effet indésirable ACIDOSE LACTIQUE+++ (æ ph, ä lactates): rare mais pronostic vital mis en jeu troubles digestifs Contre-indications insuffisance rénale (Cl créat < 60ml/min) ou hépatique alcoolisme affections aiguës pouvant entraîner une baisse de la fonction rénale ou une hypoxie tissulaire Cours de Pharmacologie Spécialisée 23

24 Sulfamides hypoglycémiants Carbutamide (Glucidoral ) Glibenclamide (Daonil ) Glibornuride (Glutril ) Gliclazide (Diamicron ) Glimépiride (Amarel ) Glipizide (Ozidia ) Cours de Pharmacologie Spécialisée 24

25 Sulfamides hypoglycémiants Mécanisme d action la sensibilité des cellules β au glucose la libération d insuline (pas la synthèse) la sensibilité à l insuline des T. périphériques Pharmacocinétique pic : 1-4 heures (prise min avant les repas) durée d action : 8-12 heures (2-3 prises/jour) métabolisme hépatique interactions liaison aux protéines plasmatiques +++ interactions Cours de Pharmacologie Spécialisée 25

26 Sulfamides hypoglycémiants Effets indésirables - risque d hypoglycémie appétit, prise de poids Contre-indications - hypersensibilité au principe actif ou aux sulfamides - insuffisance rénale ou hépatique sévère Précautions d emploi : sujet âgé, dénutri (1/2 dose) Interactions médicamenteuses - antifongiques azolés : miconazole (voie générale ou locale), β-bloquants peuvent masquer les signes d hypoglycémie, Alcool Education des malades car tout déséquilibre (surdosage ou diminution des apports glucidiques) peut entrainer hypoglycémie (grave parfois) Cours de Pharmacologie Spécialisée 26

27 Glinides: répaglinide Répaglinide (NovoNorm ) Insulinosécréteur pas d association avec les sulfamides hypoglycémiants en monothérapie ou en association avec la metformine Contre-indication : insuffisance hépatique sévère EI: hypoglycémie, prise poids Cours de Pharmacologie Spécialisée 27

28 Inhibiteurs des alpha-glucosidases Acarbose (Glucor ), Miglitol (Diastabol ) Inhibition compétitive alpha-glucosidase intestinale Diminuent l absorption des glucides alimentaires au niveau du tube digestif => glycémie post-prandiale En complément du régime alimentaire en monothérapie ou en association aux autres ttt antidiabétiques EI digestifs Cours de Pharmacologie Spécialisée 28

29 Thiazolidinediones Rosiglitazone (Avandia ) et Pioglitazone (Actos ) Mécanisme d action agonistes des PPAR γ (Peroxysomes Proliferator Activating Factors) récepteurs nucléaires => régulation métabolisme glucidique et lipidique Suspensions d AMM 2010 pour rosiglitazone : risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde et AVC) 2011 pour pioglitazone : cancers de la vessie Cours de Pharmacologie Spécialisée 29

30 Thiazolidinediones Rosiglitazone (Avandia ) et Pioglitazone (Actos ) Mécanisme d action agonistes des PPAR γ (Peroxysomes Proliferator Activating Factors) récepteurs nucléaires => régulation métabolisme glucidique et lipidique Suspensions d AMM 2010 pour rosiglitazone : risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde et AVC) 2011 pour pioglitazone : cancers de la vessie (sous réserve) Cours de Pharmacologie Spécialisée 30

31 Incrétines Hormones intestinales GLP-1 (glucagon like peptide-1) GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) Libération stimulée par prise alimentaire Effets majeurs Stimulent insulinosécrétion glucodépendante Inhibent la sécrétion de glucagon (cellules alpha) Cours de Pharmacologie Spécialisée 31

32 Incrétinomimétiques GLP-1 (glucagon-like peptide-1) GLP-1 inactivé par la DDP-4 (dipeptidylpeptidase de type 4) Analogue du GLP-1= Agoniste récépteur GLP-1 (résistant à DDP-4) Exenatide (Byetta ), liraglutide (Victoza ) Inhibiteur DDP-4 = gliptines Sitagliptine (Januvia ), vildagliptine (Galvus Cours de Pharmacologie Spécialisée 32

33 Incrétinomimétiques glycémie post-prandiale Inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines Per os Analogues du GLP-1 SC (X1 ou 2/jour selon la molécule) Médicaments récents, peu de recul Pas en première intention Utilisés essentiellement en association (bi ou trithérapie) après échec monothérapie Cours de Pharmacologie Spécialisée 33

34 Biguanides æ production hépatique de glucose Thiazolidinediones æ Lipolyse ä Captation glucose Inhibiteurs des α Glucosidases æ absorption glucidique Intestin grêle Foie Tissu adipeux INSULINORESISTANCE ä Glycémie Muscle INSULINOPENIE Répaglinide Pancréas Analogues de l incrétine Sulfamides Hypoglycémiants Cours de Pharmacologie Spécialisée ä Insulinosecrétion 34

35 Recommandations HAS / mesure hygiéno-diététiques (MHD) 2/ monothérapie + MHD metformine en première intention (insulinorésistance au premier plan) 3/ bithérapie + MHD metformine + insulinosécréteur (sulfamide) en première intention 4/ trithérapie + MHD substitution en insuline + antidiabétiques oraux + MHD Cours de Pharmacologie Spécialisée 35

36 Recommandations HAS 2013 Cours de Pharmacologie Spécialisée 36

37 Recommandations HAS 2013 Cours de Pharmacologie Spécialisée 37

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