Le diabète Aspects pratiques & Nouveautés. Montebello Divulgation de conflits

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1 Le diabète Aspects pratiques & Nouveautés Montebello 2015 Divulgation de conflits Toutes les Cies impliquées dans le traitement du diabète, dyslipidémies, HTA, ostéoporose Conseils consultatifs Lilly, Janssen, Sanofi, Bayer Protocole de recherche Lilly, Novo, Merck, Sanofi, BMS, Takeda Dr Jean Garon, Endocrinologue Clinique d endocrinologie de l Outaouais 1

2 Objectifs Réviser les différents traitements disponibles pour la prise en charge du diabète de type 2, avec emphase sur les nouveautés pharmacologiques Cas clinique Choisir la bonne combinaison d AHO en fonction des résultats recherchés et de leurs effets secondaires des nouvelles tendances Réviser les propriétés métaboliques connues des différents agents diabétiques Autres nouveautés Dx et Rx à venir sous peu

3 % des adultes US avec Obésité ou Diabète Diagnostiqué Obésité (BMI 30 kg/m 2 ) O 1994 B É S I T É Diabète D I A B È T E No Data <14.0% % % % >26.0% No Data <4.5% % % % >9.0% Cas de Jacques Diabète récent CDC s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at 3

4 Jacques Antécédents : Enseignant de 54 ans, Diabète de type 2 récent IMC : 35 kg/m 2 Traitement actuel : Régime, exercice Laboratoire : HbA 1C : 8,1 % GAJ : 9,6 mmol/l DFG 96 Date AM Midi PM HS Dimanche 9, ,8 Lundi Mardi 10,2 Mercredi Jeudi 7.9 Vendredi Samedi 8,4 11,9 10,6 9,3 Journal hebdomadaire de Jacques Quelle serait votre approche? 2 4

5 Évolution Options thérapeutiques pour le diabète de type Humulin/Novolin R Humulin/Novolin N Humalog NovoRapid Apidra Lantus Levemir Metformin Metformin 1922 Découverte Insuline Insuline Animale Insuline NPH Insuline Humaine Insulines UltraRapides analogues Insulines basales analogues Glyburide?????? 1920s 1930s 1940s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s Insuline animale (+/- humaine) SU Diabeta Orinase Metformin Acarbose Nlles SUs Diamicron Amaryl DPP-4i GLP-1a TZDs Byetta Victoza?? Januvia Onglyza Actos Trajenta Avandia SGLT-2i Invokana Forxiga 5

6 1980 Homéostase du glucose & pharmacorx Homéostase du glucose & pharmacorx Diminution de la production hépatique de glucose Inhibiteurs DPP-4 / GLP-1a Glucagon/Insuline Appétit Absorption Digestion réduite des sucres complexes Sulfonylurées Sécrétagogues non apparentés aux sulfonylurées Inhibiteurs de l alpha-glucosidase Sulfonylurées Sécrétagogues non apparentés aux sulfonylurées Biguanides Normoglycémie Augmentation de la captation du glucose Insulinosécrétion accrue Biguanides Thiazolidinediones Diminution de la production hépatique de glucose Krenz et al. Drug Safety 1994;11:223-41; Bloomgarden. Clinical Therapeutics 1998;20:216-31; Spiegelman. Diabetes 1998;47: ; Saltiel et al. Diabetes 1998;445: American Diabetes Association. Diabetes Care 1995;18: Thiazolidinediones Biguanides Normoglycémie Augmentation de la captation du glucose Insulinosécrétion accrue Glucosurie SGLT2i Dapa / Cana / Empaglifozin 6

7 But du traitement? Ce que nous savons : la maîtrise glycémique prévient les complications microvasculaires Valeurs HbA 1C finales 39 Yeux 1. Confort du patient? 2. A 1 C? 3. Préventions des complications? Microvasculaires Macrovsculaires ADVANCE ACCORD UKPDS Reins Micro majeure * Rétinopathie 3 étapes Macroalbuminurie Microalbuminurie Metformine a Insuline/SU a * * * * * 6,5 % vs 7,3 % 6,4 % vs 7,5 % 7,0 % vs 7,9 % Pourcentage de réduction par rapport au groupe témoin a Les résultats de l étude UKPDS sont présentés pour les critères d'évaluation combinés microvasculaires (insuffisance rénale ou décès; hémorragie du corps vitré; photocoagulation rétinienne) dans les groupes de traitement respectifs de l étude sur le contrôle de la glycémie. *Statistiquement significatif. 7

8 41 Existe-t-il une preuve démontrant que la maîtrise glycémique prévient la maladie macrovasculaire? Quelles classes de médicaments anti-hyperglycémiants actuels ont démontré leur capacité à réduire le risque de MCV chez les patients atteints de DT2? Classe Metformin Inhibiteur de α-glucosidase (acarbose) Incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Antagonistes des récepteurs GLP-1 Ajouter le médicament qui convient le mieux (médicaments énumérés en ordre alphabétique) Réduction relative du taux d HbA 1c Hypoglycémie Poids Autres considérations thérapeutiques Coûts Rare Sans effet à Effets digestifs, Acidose lactique (rare) Rare Sans effet à Amélioration du contrôle postprandial, effets indésirables GI $$ à Rare Rare Sans effet à Effets indésirables GI $$$ $$$$ Insuline Oui Pas de dose maximale, schémas posologiques souples $-$$$$ Sécrétagogues de insuline : Méglitinide Sulfonyfurée Oui Oui Moins d hypoglycémie en cas de repas manqués, mais exige généralement un schema posologique prévoyant trois ou quatre doses par jour. Le gliclazide et le glimepiride causent moins d hypoglycémie que le glyburide. $$ $ SGLT-2i NON Hypotension, mycoses OGE, Perte de poids Thiazolidinédiones Rare ICC, œdème, fractures, rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone), controverse relative aux effets cardiovasculaires (rosiglitazone), 6-12 semaines nécessaires avant l obtention de l effet maximal $$ Médicaments anti-obésité (orlistat) Aucun Effets indésirables GI $$$ AUCUNE 8

9 Risque relatif (%) Une maîtrise efficace du diabète de type 2 réduit le risque de complications Une diminution de 1 % du taux d HbA 1c entraîne une réduction du risque de Maladie microvasculaire -37 % Infarctus du myocarde -14 % Décès d origine diabétique -21 % Tout paramètre relatif au diabète -21 % p < 0,0001 pour tous Incidence d une maîtrise plus vs moins rigoureuse de la glycémie sur les résultats CV et les décès chez les patients diabétiques : une méta-analyse d études contrôlées à répartition aléatoire Études Événement CV majeur ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total Infarctus du myocarde ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total Nbre d événements (taux annuel d événements, %) Plus rigoureuse 352 (2,11) 557 (2,15) 169 (1,30) 116 (2,68) (1,18) 310 (1,18) 150 (1,20) 72 (1,65) 730 Mortalité toutes causes confondues ACCORD 257 (1,41) ADVANCE 498 (1,86) UKPDS 123 (0,13) VADT 102 (2,22) Moins rigoureuse 371 (2,29) 590 (2,28) 87 (1,60) 128 (2,98) (1,51) 337 (1,28) 76 (1,40) 87 (1,99) (1,14) 533 (1,99) 53 (0,25) 95 (2,06) Δ HBA 1C (%) -1,01-0,72-0,66-1,16-0,88-1,01-0,72-0,66-1,16-0,88-1,01-0,72-0,66-1,16 Favorise la plus intensive Favorise la moins intensive Risque relatif (IC à 95 %) 0,90 (0,78 1,04) 0,94 (0,84 1,06) 0,80 (0,62 1,04) 0,90 (0,70 1,16) 0,91 (0,84 0,99) (Q = 1,32, p = 0,72, I 2 = 0,0 %) 0,77 (0,64 0,93) 0,92 (0,79 1,07) 0,81 (0,62 1,07) 0,83 (0,61 1,13) 0,85 (0,76 0,94) (Q = 2,25, p = 0,52,I 2 = 0,0 %) 1,22 (1,01 1,46) 0,93 (0,83 1,06) 0,96 (0,70 1,33) 1,07 (0,81 1,42) 18 Total ,88 1,04 (0,90 1,20) (Q = 5,71, p = 0,13,I 2 = 47,5 %) Analyse observationnelle prospective de 35 patients de l étude UKPDS (n = 4585, analyse d incidence; n = 3642, analyse du risque relatif). Durée médiane du suivi de 10,0 ans. Adaptation de Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321: Adapted from: Turnbull FM, et coll. Diabetologia 2009; 52(11): ,5 1,0 2,0 Risque relatif (IC à 95 %) 9

10 «Timing» de l intervention HYPOTHÈSE: HYPOGLYCÉMIE ET «DÉCHARGE ADRÉNERGIQUE» Intervention précoce. Impact à long terme?? (concept de mémoire glycémique) 10

11 Incidence Cumulative EDIC : Événements Cardiovasculaires 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS 80) Incidence cumulative de tout 1er événement Réduction risque 42% 95% CI: 9% to 63% P = 0.02 Conventionnel A1C % Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA Intensif A1C 8.0 N Engl J Med. 2008;359(15): Années X entrée dans étude DCCT/EDIC N Engl J Med 2005: 353:

12 Proportion avec événement Proportion avec événement Kaplan-Meier Curves: Décès de toute Cause Lignes directrices 2013 de l ACD : Personnalisation des taux cibles d HbA 1c 1.0 Décès de toute cause P= Décès de toute cause P= % > 7 % Conventionnel Conventionnel 7 % SU ou insuline Années X Randomisation No. à Risque Conventionnel SU ou insuline Metformin Années X Randomisation No. à Risque Conventionnel Metformin Un taux cible d'hba 1c 6,5 % peut être envisagé chez certains patients atteints de DT2 afin de réduire davantage le risque de néphropathie et de rétinopathie, ce qui doit être soupesé en fonction du risque d'hypoglycémie La plupart des patients atteints de diabète de type 1 et 2 Envisager un taux cible d'hba 1c de 7,1-8,5 % si : Espérance de vie limitée Dépendance fonctionnelle élevée Coronaropathie étendue à risque élevé d'accidents ischémiques Multiples maladies concomitantes Antécédents d'épisodes d'hypoglycémie graves récurrents Mauvaise perception de l'hypoglycémie Diabète de longue date et difficulté à atteindre un taux d'hba 1c 7 en dépit de doses efficaces de multiples antihyperglycémiants, y compris une insulinothérapie composée d'insuline basale avec insuline en bolus Reprinted with permission from Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15): ACD : Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2013 pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-S

13 De retour en 2015 Cas de Céline Après la Metformin? 13

14 Céline Antécédents : Enseignante de 58 ans, Diabète de type 2 x 6 ans IMC : 35 kg/m 2 Hypertension et dyslipidémie Traitement actuel : Régime, exercice Metformine, 1000mg cc BID Glyburide 5 mg ac déjeuner Date AM Midi PM HS Dimanche 6,4 3,4 12,8 Lundi Discussion Metformin 1000mg BID Glyburide 5 mg AM A1C 7.1 Date AM Midi PM HS Dimanche 6,4 3,4 10,8 Lundi Mardi 8,2 Mercredi Jeudi 4,9 Vendredi Samedi 4,4 3,9 18,6 9,3 Quelle serait votre prochaine étape? Laboratoire : HbA 1C : 7,1 % GAJ : 9,6 mmol/l DFG 96 Mardi 8,2 Mercredi Jeudi 4,9 Vendredi Samedi 4,4 3,9 18,6 9,3 Journal hebdomadaire de Josée 2 1. Ajouter DPP-4i 2. Ajouter GLP-1a 3. Remplacer Glyburide par DPP-4i ou GLP-1a 4. Remplacer Glyburide par Gliclazide 5. Aucune idée! 3 14

15 Homéostase du glucose & pharmacorx Inhibiteurs DPP-4 / GLP-1a Glucagon/Insuline Appétit Absorption Biguanides Thiazolidinediones Diminution de la production hépatique de glucose Inhibiteurs de l alpha-glucosidase Thiazolidinediones Biguanides Krenz et al. Drug Safety 1994;11:223-41; Bloomgarden. Clinical Therapeutics 1998;20:216-31; Spiegelman. Diabetes 1998;47: ; Saltiel et al. Diabetes 1998;445: American Diabetes Association. Diabetes Care 1995;18: Normoglycémie Augmentation de la captation du glucose Digestion réduite des sucres complexes Sulfonylurées Sécrétagogues non apparentés aux sulfonylurées Insulinosécrétion accrue Glucosurie SGLT2i Dapa / Cana / Empaglifozin M O D E D E V I E Adapté de :. Amorcer une intervention axée sur le mode de vie (thérapie nutritionnelle et activité physique) +/- metformine Taux d HbA 1C < 8,5 % Cible glycémique non atteinte (à 2-3 mois) Amorcer le traitement avec la metformine ou augmenter la dose Taux d HbA 1C 8,5 % Amorcer immédiatement le traitement avec la metformine Envisager un traitement d association initial avec un autre antihyperglycémiant Ajouter le médicament qui convient le mieux selon ce qui suit : Caractéristiques du patient Degré d hyperglycémie Risque d hypoglycémie Embonpoint ou obèse Affections concomitantes (rénales, cardiaques, hépatiques) Préférences et accès au traitement Autre AU MOMENT DU DIAGNOSTIC DU DIABÈTE DE TYPE 2 Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes Caractéristiques du médicament Efficacité et durabilité de la réduction de la glycémie Risque d hypoglycémie Effet sur le poids Contre-indications et effets indésirables Coût et remboursement Autre Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique Amorcer l insulinothérapie +/- metformine 30 15

16 Mode de Vie Ajouter le médicament qui convient le mieux (médicaments énumérés en ordre alphabétique) Classe Réduction relative du taux d HbA 1c Hypoglycémie Poids Autres considérations thérapeutiques Coûts Inhibiteur de α-glucosidase (acarbose) Rare Sans effet à Amélioration du contrôle postprandial, effets indésirables GI $$ Incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Antagonistes des récepteurs GLP-1 à Rare Rare Sans effet à Effets indésirables GI $$$ $$$$ Insuline Oui Pas de dose maximale, schemas posologiques souples $-$$$$ Sécrétagogues de insuline : Moins d hypoglycémie en cas de repas manqués, mais exige généralement un schema posologique prévoyant Méglitinide Oui trois ou quatre doses par jour. Le gliclazide et le $$ Sulfonyfurée Oui glimepiride causent moins d hypoglycémie que le glyburide $ Thiazolidinédiones Rare ICC, œdème, fractures, rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone), controverse relative aux effets $$ cardiovasculaires (rosiglitazone), 6-12 semaines nécessaires avant l obtention de l effet maximal Médicaments anti-obésité Aucun Effets indésirables GI $$$ (orlistat) Une nouvelle approche pour abaisser la glycémie INHIBITION DU COTRANSPORTEUR SODIUM-GLUCOSE 2 (SGLT2) Si la cible glycémique n est pas atteinte Ajouter un médicament d une autre classe Ajouter ou intensifier l insulinothérapie Ajuster le traitement en temps opportun pour atteindre le taux cible d HbA1C en 3 à 6 mois 31 Adapté de : 16

17 Le diabète de type 2 est un dérèglement de l homéostase glycémique caractérisée par une hyperglycémie persistante, une dysfonction des cellules β et une résistance à l insuline Réabsorption rénale du glucose chez une personne en santé Charge de glucose filtré: 180 g/jour Dysfonction des cellules β SGLT2 Diabète de type 2 ~ 90 % Hyperglycémie persistante SGLT1 Résistance à l insuline ~ 10 % DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: ; Poitout V, Robertson RP. Endocrinology. 2002;143: ;Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52: Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

18 Élimination urinaire du glucose par l inhibition du SGLT2 Charge de glucose filtré > 180 g/jour Effets potentiels sur l hyperglycémie, la résistance à l insuline et la fonction des cellules β, d après des modèles animaux Amélioration de la sécrétion d insuline Inhibiteur SGLT2 du SGLT2 SGLT1 *Perte d environ 80 g de glucose par jour (~ 240 cal/jour). Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: Les inhibiteurs du SGLT2 diminuent la réabsorption du glucose dans les tubes proximaux, ce qui entraîne l élimination urinaire du glucose* et la diurèse osmotique 35 Dysfonction des cellules β Résistance à l insuline Augmentation du recaptage du glucose Amélioration de la sensibilité à l insuline Hyperglycémie persistante L inhibition du SGLT2 cible directement le glucose par l entremise de l élimination urinaire du glucose Del Prato S. Diabet Med. 2009;26: Diminution du glucose plasmatique 36 18

19 Bénéfices de SGLT-2i A surveiller avec SGLT-2 Contrôle glycémique Poids TA Infections mycotiques génitales Tension artérielle Hypotension orthostatique Déshydratation Diurétiques: HCTZ: cesser Diurétiques de l anse: Ne pas débuter Fonction rénale DFG K

20 Céline Suivi à 3 mois DPP-4i vs SGLT2i??? Traitement actuel (assurance privée): Intervention continue sur le mode de vie Metformine, 1000 mg, 2 f.p.j. DPP-4i ou SGLT-2i. Valeurs de laboratoire : HbA 1C : 7,0 % (MAIS SANS HYPOGLYCÉMIE) GAJ : 6,2 mmol/l Note DPP-4 Efficacité Posologie/titration simples Effets 2 R négligeables Sécurité établie Études CV-Recul SGLT2 Efficacité (non Ins-D) Selon DFG Poids TA Cystite-Mycose LDL Long terme? 17 20

21 Sandra Cas de Sandra Échec à Triple thérapie Antécédents : Avocate de 46 ans, Diabète de type 2 x 8 ans IMC : 31 kg/m 2 Hypertension et dyslipidémie bien maîtrisées Traitement actuel : Metformine 1000 mg cc BID Gliclazide MR 120 mg ac déj. DPP4i (ou SGLT-2i) Régime, exercice Laboratoire : HbA 1C : 8,8 % GAJ : 9,6 mmol/l Date AM Midi PM HS Dimanche 10,4 9,4 11,8 Lundi Mardi 11,2 Mercredi Jeudi 10,9 Vendredi Samedi 12,4 8,6 10,3 Journal hebdomadaire de Sandra 2 21

22 Insulinémie Comment imiter idéalement une physiologie normale? Nécessité d'une insuline basale et prandiale Repas Repas Repas Temps Physiologie normale Insuline de base* (basale) : NPH, Humulin N guidelines.diabetes.ca BANTING ( ) diabetes.ca Copyright 2013 Canadian Diabetes Association Insuline de base* (basale) : Lantus, Levemir, 22

23 Insulinémie Et si DFG 25?? Repas Repas Repas Temps guidelines.diabetes.ca BANTING ( ) diabetes.ca Copyright 2013 Canadian Diabetes Association 23

24 ANTIHYPERGLYCÉMIANTS ET FONCTION RÉNALE TFG (ml/min) : Acarbose (GlucoBay) Metformine (Glucophage) Linagliptine (Trajenta) Saxagliptine (Onglyza) Sitagliptine (Januvia) Exénatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Gliclazide/glimépiride (Diamicron/Amaryl) Glyburide (Diabeta) Répaglinide (GlucoNorm) < mg ,5 mg Thiazolidinédiones (Actos-Avandia) mg SGLT2 (Invokana) mcg mg 5 mg 100 mg 10 mcg 2 f.p.j. 300 mg Autres nouveautés (pot-pourri) Non recommandé/contreindiqué Utiliser avec prudence et (ou) réduire la dose Adapté de : 1. Monographies de produit disponibles au 1 er mars Comité d'experts des Lignes directrices de pratique clinique de l'association canadienne du diabète. Can J Diabetes. 2008;32 (suppl 1): S1-S Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005;16:S7-S10. Utilisation sûre 24

25 Technique d'injection Injection... Température Conservation Mélange Aiguilles Vide d'air Injection Injection lente Attente Ne pas masser Sites 4 mm 12 mm 25

26 A venir Parmacologique Nouveaux SGLT-2 Nouveaux GLP-1 longue durée Bydureon Dulaglutide Nouvelles insulines longue durée Degludec Pompe à insuline Dual: insuline et glucagon Closed loop Diagnostic 26

27 Options thérapeutiques pour le diabète de type 2 Glycémie interstitielle 1922 Découverte Insuline Émetteur Peau Insuline Animale Insuline NPH Insuline Humaine Insulines UltraRapides analogues Insulines basales analogues Sonde Liquide interstitiel 1920s 1930s 1940s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s Cellule SU Metformin Acarbose DPP-4i GLP-1a SGLT-2i Vaisseau Nlles SUs TZDs 27

28 Glycémie interstitielle Système Dexcom GI 28

29 Système ipro2 / Enlite Monitoring de glycémie en continu 1. Résultats différents de glycémie capillaire 2. Les valeurs obtenues ne peuvent être utilisées pour calculer un bolus chez les utilisateurs de pompe 3. Chaque capteur coûte $ 4. Chaque capteur peut être porté pendant 7 jours 5. Permet de stopper la pompe si hypoglycémie 29

30 Flash Glucose FIN - QUESTIONS 30