Saxagliptine et liraglutide: deux nouveaux choix au menu pharmacologique du diabète de type 2. Lyne Gauthier, pharmacienne CHUM Octobre 2010

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1 Saxagliptine et liraglutide: deux nouveaux choix au menu pharmacologique du diabète de type 2 Lyne Gauthier, pharmacienne CHUM Octobre 2010

2 Divulgation de conflits d intérêt potentiels Conseil consultatif ou comité similaire Honoraires ou autre rémunération Eli Lilly, Sanofi Aventis, NovoNordisk AstraZeneca, Bristol- Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Merck, NovoNordisk, Pfizer, Sanofi Aventis

3 Aperçu de la présentation Diabète et antidiabétiques Diabète et voie des incrétines Inhibiteurs de la DPP-4 : saxagliptine Agonistes du GLP-1 : liraglutide Discussion

4 Vrai ou faux? Les inhibiteurs de la DPP-4 causent une perte de poids intéressante. Les inhibiteurs de la DPP-4 diminuent seulement la glycémie post prandiale. Une dose de 2,5 mg de saxagliptine (1/2 comprimé) est recommandée en présence d une clairance de la créatinine < 50 ml/min. La perte de poids associée au liraglutide s explique entièrement par les nausées. Le liraglutide doit être injectésc le matin 30 minutes avant de déjeuner. Lyne Gauthier 2010

5 Le diabète de type 2: une maladie évolutive Complications Macrovasculaires Complications Microvasculaires Fonction des Cellules ß Résistance àl insuline Glycémie Prévention Traitement Années Diagnostic Dysglycémie Diabète de Type 2 Glycémie >7 mmol/l après > 8 hres de jeûne Adapted from DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:

6 Cibles glycémiques Pour la plupart des patients A1c (%) Glycémie à jeun et préprandiale (mmol/l) Glycémie 2h postprandiale (mmol/l) 7 4 à 7 5 à 10 À envisager 6,5 pour risque néphropathie 5 à 8 si A1c cible non atteinte Recommandations canadiennes 2008

7 Limites des traitements actuels Difficultés à modifier habitudes de vie Diabète: maladie évolutive et complexe Préservation fonction cellules β Effets indésirables des médicaments Hypoglycémie, gain de poids Barrières au passage à l insuline Lyne Gauthier 2010

8 OMINUS OCTET Cellule β Effet incrétine Cellule α Sécrétion de glucagon Sécrétion d insuline HYPERGLYCÉMIE réabsorption du glucose capture du glucose Production de glucose Dysfonctionnement de neurotransmission Lipolyse De Fronzo.Diabetes 2009;58:773 Lyne Gauthier 2010

9 Classe Sulfonylurées (sécrétagogues d insuline) Méglitinides (sécrétagogues d insuline) Biguanides Thiazolidinediones Inhibiteurs des α-glucosidases Inhibiteurs de la DPP-4 Médicaments Gliclazide (Diamicron, Diamicron MR) Glimépiride (Amaryl) Glyburide (Diaßeta, Euglucon) Tolbutamide (Apo-Tolbutamide) Répaglinide (GlucoNorm) Natéglinide (Starlix) Metformine (Glucophage, Glumetza) Pioglitazone (Actos) Rosiglitazone (Avandia) Acarbose (Prandase Glucobay) Sitagliptine (Januvia) Saxagliptine (Onglyza) Lyne Gauthier 2010

10 Classe Agonistes du récepteur du GLP-1 Insulines Médicaments Liraglutide (Victoza) Glulisine (Apidra) Lispro (Humalog) Aspart (NovoRapid) Humulin R et Novolin ge Toronto Humulin N et Novolin ge NPH Glargine (Lantus) Détémir (Levemir) Humulin 30/70 Novolin ge 30/70 et 40/60 et 50/50 Humalog Mix 25 et Mix 50 NovoMix 30 Lyne Gauthier 2010

11 Sites d action des antidiabétiques Insuline/ glucagon Glucagon Insuline Insuline Sécrétagogues d insuline Glucose Glycémie Glucose Metformine Incrétines Inhibiteurs de DPP-4 Agonistes du GLP-1 Glucose Acarbose TZD Lyne Gauthier 2010

12 Voie des incrétines

13 Mesure de l effet incrétine : HGOP et perfusions IV correspondantes Orale IV Glucose (mg/dl) Insuline (pmol/l) Effet incrétine Durée (min) Durée (min) Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

14 GIPet GLP-1: principales hormones intestinales responsables de l effet incrétine expliquent jusqu à70% de sécrétion d insuline postprandiale. Inactivées rapidement par l enzyme DPP-4 t½gip: 7 minutes t½glp-1: 1-2 minutes GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GLP-1: Glucagon-like peptide-1 DPP-4 : dipeptidyl peptidase 4 Lyne Gauthier 2010

15 Effets du GLP-1 chez l humain GLP-1 sécrété en réponse à l ingestion de nourriture Réponse des cellules bêta Cellules bêta : stimule la sécrétion d'insuline glucodépendante Favorise la satiété et diminue l'appétit Charge de travail des cellules bêta Cellules alpha : sécrétion postprandiale de glucagon Foie : Le glucagon réduit la production de glucose hépatique Estomac : contribue à réguler la vidange gastrique D après Flint, A. et coll., J Chin Invest., 101, 1998, p ; Larsson, H. et coll., Acta Physiol Scand., 160, 1997, p ; Nauck, M.A. et coll., Diabetologia, 39, 1996, p ; Drucker, D.J., Diabetes, 47, 1998, p

16 Effet incrétine dans le diabète de type 2 Glucose (mmol/l) Insuline (mu/l) Perfusion de glucose 0 0 Normal * * * * * * * * Effet incrétine Durée (min) Glucose oral (50 g) Glucose IV (variable) DT2 Durée (min) Effet incrétine (mg/dl) (pmol/l) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46 52.

17 GLP-1 : traitement du diabète de type 2 Agonistes ou analogues du GLP-1 résistants à DPP- 4 Mimétiques des incrétines Exénatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) S T R A T É G I E S Inhibiteurs de DPP - 4 Amplificateurs des incrétines Saxagliptine (Onglyza) Sitagliptine (Januvia) (Lyne Gauthier/2010)

18 Inhibiteurs de la DPP-4 Saxagliptine

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20 Inhibiteurs de la DPP - 4 Sitagliptine (Merck) : Januvia, Janumet Saxaglitpine (AstraZeneca et BMS) Onglyza Vildagliptine (Novartis) Galvus eteucreas Alogliptine (Takeda) Linagliptine (Boehringer Ingelheim) Melogliptine (Glenmark) (Lyne Gauthier/2010)

21 Saxaglitptine (Onglyza) Inhibiteur de DPP-4 puissant, sélectif et réversible Augmente GLP-1 actif de 2-3 fois après ingestion de nourriture augmente sécrétion insuline diminue sécrétion glucagon Améliore glycémie àjeun et post prandiale Lyne Gauthier 2010

22 Saxagliptine: monothérapie n= 401 A1c initiale : 7,9% Patients naïfs Durée: 24 semaines Saxa 5mg die: A1c: 0,46% glycémie à jeun glycémie pc Poids: - 0,1 kg Rosenstock J et al. Current Med Res and Opin 2009; 25(10): Lyne Gauthier 2010

23 Saxagliptine: résumé des essais cliniques Ajout à Metformine Ajout à glyburide Ajout à TZD Durée 24 sem 24 sem 24 sem n Âge moyen 55 ans 55 ans 30 ans Durée moyenne du diabète A1c initiale moyenne 6,5 ans 6,8 ans 5,2 ans 8,1 % 8,5 % 8,4 % A1c vs témoin - 0,8 % - 0,7 % -0,63 % % ayant A1c <7% (saxa 5mg vs témoin) 44% vs 17% 23 % vs 9% 42% vs 26% GAJ vs témoin - 1,3 mmol/l - 0,7 mmol/l - 1,0 mmol/l GPP vs témoin - 2,2 mmol/l - 2,3 mmol/l -4,0 mmol/l DeFronzo. Diabetes Care 2009;32: Chacra. Int J Clin Pract 2009;63(9): Hollander. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(12). Lyne Gauthier 2010

24 Saxagliptine:combinaison initiale avec metformine Effets indésirables idem sauf céphalées (8% vs 5%) et nasopharyngite (7% vs 4%) Jadzinsky M. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009; 11: Lyne Gauthier 2010

25 Saxagliptine: résumé des essais cliniques Effets indésirables similaires au témoin Abandons: moins de 4% Effets + fréquents avec saxa (2,5mg et 5 mg) vs autres ou placebo: Infection respiratoire haute (0% et 8% vs 8%) Infection tractus urinaire (0% et 7% vs 6%) Céphalées (7% et 7% vs 6%) Lymphopénie ( 0,1% et 0,5% vs 0%) Hypersensibilité (urticaire, œdème) (1,5% vs 0,4%) Lyne Gauthier 2010

26 Saxagliptine: résumé des essais cliniques Saxa + Met initial Variation du poids (kg) Saxa + Met Saxa + glyburide Saxa -1,8-0,87 + 0,8 (p=0,03) Saxa + TZD + 1,4 Témoin -1,6-0,92 + 0,3 + 0,9 Hypoglycémies Rapportées Confirmées Saxa + Met ou TZD 2,7 5,2% 0 0,5% Saxa + glyburide 14,6 % 0,8 % Lyne Gauthier 2010

27 Saxagliptine et évènements CV Données de 8 essais cliniques: Pas d augmentation du risque CV 81% avaient au moins 1 facteur de risque et 12% avaient antécédent de maladie CV Évènements CV aigus: Saxa: 1,1% vs 1,8% pour comparateur Évènements CV majeurs: Saxa: 0,7% vs 1,4% pour comparateur Wolf R. Poster ADA 2009

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29 Saxagliptine (Onglyza) Contre-indication: hypersensibilité grave Ne pas administrer si: type 1, acidocétose, allaitement, grossesse, moins de 18 ans Précautions: si associée àsu, dose SU peut être nécessaire déconseillée si insuffisance rénale ou hépatique modérée à grave. Monographie américaine: 2,5 mg die si Clcr < 50 ml/min Lyne Gauthier 2010

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32 Saxagliptine (Onglyza) Principal métabolite: 5-hydroxy saxagliptine inhibe DPP-4 (50% de la puissance de saxa) Liaison aux protéines négligeable Interactions: Attention avec inhibiteurs puissants du CYP3A4 Monographie américaine recommande de diminuer la dose à2,5 mg die avec kétoconazole, itraconazole, indinavir, ritonavir, clarithromycine Lyne Gauthier 2010

33 Saxagliptine vs sitagliptine Non infériorité de saxagliptine démontrée Saxa + Met Sita + Met n A1c initiale (%) 7,68 7,69 A1c (%) - 0,52-0,62 Effets indésirables (%) Effets indésirables graves (%) 47,1 47,2 1,7 1,3 Hypoglycémies (%) 3,2 2,8 Durée : 18 semaines. Étude de phase 3b, internationale, multicentrique, randomisée, groupes parallèles, double insu Lyne Gauthier 2010

34 Saxagliptine Inhibition DPP-4 10 x plus puissant T ½ élimination 2,5 h Sitagliptine 12,4 h T½inh. DPP-4 26,9 h 24 h Dose 5 mg die 100 mg die Métabolisme Hépatique (3A4/5) Minime Élimination Indications Rénale et hépatique Rénale + metformine ou + sulfonylurée Monothérapie si metformine non tolérée ou + metformine ou + metformine et SU RAMQ + met si SU c-i,inefficace ou non tolérée + SU si met c-i, ineff.,non tolérée Monothérapie si met et SU c-i ou non tolérées + metformine si SU c-i, inefficace ou non tolérée Lyne Gauthier 2010

35 Saxagliptine: place dans le traitement du diabète Avantages Efficace Pas d hypoglycémie Pas de gain de poids Bien tolérée Prise die Mécanisme d action complémentaire Àvoir Effets àlong terme Préservation fonction des cellules β Ajout à metformine Ajout à sulfonylurée Combinaison initiale avec metformine Lyne Gauthier 2010

36 Analogue du GLP-1 Liraglutide

37 1992: Eng découvre un peptide ayant 52% de similitude avec le GLP-1 humain dans la salive du sympathique Monstre de Gila Ce peptide : o exendin-4 Version synthétique: o exénatide Lyne Gauthier/2007)

38 Les agonistes du GLP-1 Exénatide : Byetta TM commercialiséaux É-U en 2005 par Amylin Pharmaceuticals et Eli Lilly formulation longue action (LAR) en développement Liraglutide: Victoza commercialiséau Canada en 2010 par NovoNordisk (Lyne Gauthier/2010)

39 Le liraglutide est un analogue du GLP- 1 humain, en prise unique quotidienne GLP-1 humain 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Lys Glu Ala Ala Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys 36 Asp Val Ser Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Gly Arg Dégradation enzymatique par DPP-4 Gly Liraglutide 7 9 His Ala Glu Gly ThrPheThr SerAsp C-16 acide gras (palmitoyl) Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly GluLeu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 97%d homologie des acides aminés avec GLP-1 humain Amélioration PK : liaison à l albumine par acylation; formation d heptamères T ½ = min Absorption sous-cutanée lente Résistance à la DPP-4 Demi-vie plasmatique longue (T ½ =13 h) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:

40 Études LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) Toutes les étapes du traitement du diabète de type 2 Régime/exercice Régime/exercice ADO ADO ADO 3 3 ADO ADO ou ou ADO ADO ADO et et insuline insuline Plan des études LEAD Liraglutide en monothérapie vs SU LEAD-3 Liraglutide + SU vs TZD + SU LEAD-1 Liraglutide + met vs SU + met LEAD-2 Liraglutide + met vs Sitagliptine + met 1860 Liraglutide + met + TZD vs placebo + met + TZD LEAD-4 Liraglutide + met + SU vs glargine + met + SU LEAD-5 Liraglutide + met, SU ou les deux vs exénatide + met, SU ou les deux LEAD-6 Met : metformine; SU : sulfonylurée; TZD : thiazolidinédione Garber et al. Lancet 2009;374:473-81; Marre et al. Diabet Med 2009;26:268 78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84 90; Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32: ; Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52: ; Buse et al. Lancet 2009;374:39-47.

41 # Evolution de l'hba1c (%) Baseline A1c % Le programme LEAD : diminution de HbA 1c en cas d ajout du liraglutide -1.2* LEAD 3 mono 51% 43% -1.6* Liraglutide 1.2 mg -0.9 LEAD 2 Association Met Liraglutide 1.8 mg LEAD 1 Association SU -1.4* -1.5* Glimepiride LEAD 4 Association Met + TZD * Rosiglitazone Significatif *pour la population totale (LEAD 4,5), ajout après échec des mesures hygiéno-diététiques (LEAD 3) vs. comparateur #Evolution de l'hba1c ; ou ajout à une monothérapie antérieure par ADO (LEAD 2,1) * -0.5 LEAD 5 Association Met + SU * Glargine -1.1 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

42 Hypoglycémies mineures* dans le programme LEAD

43 Liraglutide : effet sur le poids corporel Monothérapie Assoc. avec Assoc. Assoc. avec Assoc. avec Assoc. avec Poids initial met avec SU met + TZD met + SU met et/ou SU (kg) 92,5 92,8 93,4 88,5 88,8 89,0 80,0 83,0 80,6 81,9 95,3 94,9 98,5 85,5 85,0 85,7 93,1 93,0 Changement du poids corporel initial (kg) 2,50 1,50 0,50-0,50-1,50-2,50-3,50-2,05 * -2,45 +1,12 * -2,6 * -2,8 +1,0 * -1,5 +0,3-0,2 +2,1 Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Glimépiride * * -0,1-1,0 * -2,0 +0,6 * -1,8 +1,6 * Rosiglitazone -0,42-3,24-2,87 Placebo Insuline glargine Exénatide *Différence statistiquement significative par rapport au(x) comparateur(s) Marre et al. Diabet Med 2009;26:268 78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84 90; Garber et al. Lancet 2009;374:473-81; Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32: ; Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52: ; Buse et al. Lancet 2009;374:39-47.

44 Quartiles de perte de poids Evolution du poids (kg) Liraglutide 1,8 mg + met + SU 0 Q1: évolution moyenne du poids pour les 25% de patients ayant eu la perte de poids la plus importante Q1 Q2: perte de poids moyenne pour le quartile 25 50% Q2 Q3: perte de poids moyenne pour le quartile 50 75% quartile de perte de poids Q3 Q4: évolution moyenne du poids pour le quartile % Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online /dc (LEAD 2).

45 Le liraglutide réduit la tension artérielle systolique Changement de la TAS par rapport au départ (mmhg) 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0 - -5,0-6,0-7,0 8,0 Monothérapie -2,1-3,6 * -0,7 Assoc. avec Assoc. avec Assoc. avec Assoc. avec met SU met + TZD met + SU 0,4 0,5-2,8 * -2,3-2,6-2,8-2,3 Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Glimépiride Placebo Insuline glargine * -0,9 Exénatide -6,7*** -5,6-1,1 ** -4,0 * Rosiglitazone Assoc. avec met et/ou SU -2,6-3,2 *p < 0,05; **p < 0,001; ***p < 0,0001 par rapport au départ Marre et al. Diabet Med 2009;26:268 78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84 90; Garber et al. Lancet 2009;374:473-81; Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32: ; Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52: ; Buse et al. Lancet 2009;374:39-47.

46 Liraglutide: effets indésirables Nausées Diarrhées Céphalées Lyne Gauthier 2010

47 Les nausées sont transitoires avec le Liraglutide Proportion de patients avec nausées par semaine et par traitement safety population Subjects Sujets (%) Temps Time (weeks) (semaines) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3).

48 Liraglutide: données de sécurité Pancréatites Effets thyroïdiens Effets cardiovasculaires Lyne Gauthier 2010

49 Cas de pancréatites dans les essais cliniques de Phase 3a sur le liraglutide Pancréatite N = 8 Liraglutide n = 7 (2,2 cas*) Tx de comparaison n = 1 (0,6 cas*) Aiguë n = 5 Chronique n = 2 Un cas supplémentaire de pancréatite a été signalé ultérieurement comme ayant reçu Victoza * Par 1000 années-patients. Victoza [prospectus d emballage]. Princeton, NJ: Novo Nordisk Inc.; 2010.

50 Pancréatite Risque de pancréatite aiguë chez les personnes diabétiques de type 2 Population totale Cohorte non diabétique (n = ) Cohorte diabétique (n = ) Taux d incidence pour personnes-années 1,49 4,22 IC = intervalle de confiance. Les données sont tirées d une base de données rétrospectives sur des réclamations. D après Noel RA et al. Diabetes Care. 2009;32: Incidence de pancréatite dans les essais cliniques du liraglutide Population totale Comparateur (n = 2 381) Liraglutide (n = 4 257) Taux d incidence pour personnes-années 0,6 (1 cas) 2,2 (8 cas) Renseignements thérapeutiques américains sur Victoza (liraglutide), Novo Nordisk A/S, 2010.

51 L activation du récepteur GLP1-R chez les rongeurs entraîne des niveaux augmentés de calcitonine et une prolifération des cellules C Rongeurs Sécrétion de calcitonine (bio marqueur) Activation du récepteur au GLP-1 Primates Aucune activation du récepteur au GLP-1 Pas de sécrétion de calcitonine Prolifération des cellules C Pas de prolifération des cellules C Phénomène propre aux rongeurs

52 Pathologie des cellules C dans le programme de développement du liraglutide Six cas de pathologies des cellules C 4 cas d hyperplasies cellulaires (dont une avec hyperplasie nodulaire néoplasique des cellules C) dans le groupe liraglutide, et dont trois ayant des niveaux élevés de calcitonine avant de recevoir le traitement Deux cas de carcinome médullaire de la thyroïde chez les sujets non traités avec le liraglutide Les 4 sujets ayant une hyperplasie des cellules C sous liraglutide(diagnostiquée par histologie) n ont pas eu de changement soutenu de niveaux de calcitonine en réponse à l administration du liraglutide

53 Moyenne géométrique des taux de calcitonine de 1079 sujets d une étude de 2 ans, dans laquelle le liraglutide, le glimépiride ou un placebo était ajouté à la metformine Calcitonine (ng/litre) Signe possible de cancer médullaire de la thyroïde Limite supérieure de la normale, hommes Liraglutide, 0,6 mg Liraglutide, 1,2 mg Liraglutide, 1,8 mg Glimépiride Placebo Limite supérieure de la normale, femmes Semaines Parks M and Rosebraugh C. N Engl J Med 2010;362:

54 Effets cardiovasculaires Une hausse de la fréquence cardiaque moyenne de 7-8 battements par minute a été constatée chez des sujets sains recevant Victoza. Chez les patients diabétiques, une augmentation de 2-4 battements par minute de la fréquence moyenne du pouls a été observée. Un allongement de l intervalle PR moyen allant jusqu à 10 ms a été constaté chez des sujets sains. La prudence est de mise chez les patients ayant déjà une anomalie du système de conduction ou un trouble du rythme cardiaque. Monographie de Victoza, Novo Nordisk Canada Inc., Knudsen B et al. Endocrinology 2010;DOI: /en

55 Liraglutide: indications Diabète de type 2 chez l adulte En association avec metforminesi alimentation et activitéphysique et dose maximale tolérée de metformine insuffisant En association avec metformine et une sulfonylurée si alimentation et activité physique et bithérapie insuffisant Lyne Gauthier 2010

56 Liraglutide: contreindications Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde et personnes atteintes du syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2; Hypersensibilitéau liraglutide ou ingrédients contenus dans la préparation; Femmes enceintes ou qui allaitent. Lyne Gauthier 2010

57 Liraglutide: précautions Ne pas utiliser dans diabète de type 1 Non indiquéchez < 18 ans Non indiquési maladie intestinale inflammatoire, gastroparésie Non recommandési insuffisance hépatique ou insuffisance rénale modérée à grave Prudence si maladie cardiaque importante, IM récent ou IC (classe III ou IV) Lyne Gauthier 2010

58 Liraglutide: aspects pratiques Stylo pré rempli, jetable (6mg /ml 3 ml) Injection SC die, même moment à chaque jour Non remboursé par RAMQ mais par plupart des assureurs privés Programme de soutien VIP Lyne Gauthier 2010

59 Liraglutide (Victoza ) A1c (1,2 1,6%) glycémie ac et pc poids Peu d hypoglycémies À voir: effets àlong terme effets sur cellules β Nausées, céphalées, diarrhées Injectable SC $$ ( $ /mois à 1,2mg die et $ à1,8mg die) Lyne Gauthier 2010

60 Liraglutide: place dans le traitement du diabète Diabète type 2 et obésité En association avec metformine En association avec metformine et sulfonylurée (vigilance hypoglycémies) Association avec insuline non indiquée officiellement Assurance privée ou payé par patient Lyne Gauthier 2010

61 Inhibiteur DPP-4 vs agoniste GLP-1 Agoniste du GLP-1 Taux pharmacologiques de GLP-1 A1c > 1 % poids Peu d hypoglycémies Nausées Injection SC Inhibiteur de DPP-4 Taux physiologiques de GLP-1 A1c 1 % Neutre sur poids Peu d hypoglycémies Bien toléré Prise orale Lyne Gauthier 2010

62 Choix de la 2 ième ligne et 3 ième Âge Espérance de vie Durée du diabète Comorbidités A1c Propriétés de l agent Capacité du patient Habitudes de vie RAMQ, $$ Préférences du patient Individualiser le traitement Lyne Gauthier 2010

63 Traitement du diabète de type 2 A1c < 9% Intervention sur les habitudes de vie (nutrition et activité physique) A1c 9% Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique Débuter Débuter insuline ± metformine metformine Débuter une pharmacothérapie sans délai - Envisager de débuter metformine avec un autre agent d une classe différente; ou - Débuter l insuline Si cible non atteinte Lyne Gauthier 2010

64 Si cible non atteinte Ajouter un autre agent de classe différente ou Ajouter une insuline basale au coucher ou Intensifier le régime d insuline Le traitement doit être ajusté et/ou des agents antihyperglycémiants ajoutés de façon àatteindre l A1c viséen dedans de 6 à12 mois. Lignes directrices canadiennes du diabète 2008 Lyne Gauthier 2010

65 Thérapies bien validées Habitudes de vie + Metformine + insuline basale + sulfonylurée Metformine + insulinothérapie intensive Étape 1 Étape 2 Étape 3 Thérapies moins bien validées + pioglitazone Pas d hypo Œdème/IC Perte osseuse Metformine + pioglitazone + sulfonylurée + agoniste GLP-1 Pas d hypo Perte de poids N/V Consensus ADA et EASD. Diabetes Care 2008;31 (12):1-11. Metformine + insuline basale LG 2009

66 METFORMINE Sulfonylurée Metformine + sulfonylurée Metformine + Sulfonylurée + insuline Met + inh. DPP 4 ou TZD Met + SU + sitagliptine ou Met + SU + TZD ou Met + SU + exénatide SU + inh. DPP4 ou TZD Intensifier insuline Considérer pioglitazone Insuline NICE CG87 Lyne Gauthier 2010