Traitement des troubles de l usage d alcool : quelles options pharmacologiques? Henri-Jean Aubin Villejuif, France

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1 Traitement des troubles de l usage d alcool : quelles options pharmacologiques? Henri-Jean Aubin Villejuif, France

2 Déclaration de conflits d intérêts Aucun conflit d intérêt Intérêts financiers dans une entreprise Propriétaire, dirigeant, employé, participation à un organe décisionnel d'une entreprise Autres activités régulières dans une entreprise Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l'étude Lundbeck, D&A pharma, Pfizer, Bioprojet Interventions ponctuelles : rapports d'expertise Merck-Serono Interventions ponctuelles : activités de conseil Lundbeck, D&A pharma, Bioprojet, Ethypharm, Pfizer Conférences : invitations en qualité d'intervenant Lundbeck, Pfizer, Merck-Serono, Pierre-Fabre Santé, Novartis Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) Lundbeck, Pfizer Versements substantiels au budget d'une institution dont vous êtes responsable Lundbeck, Merck-Serono Proches parents salariés dans les entreprises visées ci-dessous Autres (à préciser)

3 Objectif d abstinence totale Prévention de la rechute après sevrage Objectif de réduction des dommages Réduction significative sans sevrage préalable Viser le maintien de l abstinence dès que le patient est prêt

4 AMM 1964 Disulfirame Espéral «Prévention des rechutes» 1987 Acamprosate Aotal «Maintien de l abstinence» 1996 naltrexone ReVia «Maintien de l abstinence»

5 AMM 1964 Disulfirame Espéral «Prévention des rechutes» 1987 Acamprosate Aotal «Maintien de l abstinence» 1996 naltrexone ReVia «Maintien de l abstinence» 20% 88% 78%

6 Disulfirame

7 Disulfiram mechanism of action Weinshenker D. Nature Medicine 2010;16(9):969-70

8 Disulfiram mechanism of action Weinshenker D. Nature Medicine 2010;16(9):969-70

9 Disulfiram mechanism of action Weinshenker D. Nature Medicine 2010;16(9):969-70

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11 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

12 disulfiram control Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

13 disulfiram control Is it the threat of an aversive reaction that is effective? Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

14 Open-label RCT disulfiram control Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

15 Open-label RCT Threat No threat Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

16 Blinded RCT Threat Threat Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

17 Hypothesis No effect of disulfiram vs. placebo in blinded RCTs Studies selection Randomized controlled Trials Alcohol abuse or dependence diagnosis Extraction of comorbid alcohol-cocaine subjects in cocaine studies Outcome measures Primary outcome defined by authors of each trial Standardized effect size Hedge s g Small ~.2 / Medium ~.5 / Large ~.8 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

18 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

19 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Naltrexone Acamprosate - Nalmefene standardised effect size range Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

20 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

21 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

22 All RCTs Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

23 All RCTs All RCTs: g =.58 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

24 Blind vs. open-label RCTs Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

25 Blind vs. open-label RCTs Blind RCTs: g =.01 Open-label RCTs: g =.70 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

26 Blind vs. open-label RCTs Blind RCTs: g =.01 Open-label RCTs: g =.70 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

27 Supervision vs. no supervision In open-label RCTs Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

28 Supervision vs. no supervision In open-label RCTs No supervision: g =.26 Supervision: g =.82 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

29 Cocaine vs. non cocaine patients In open-label RCTs Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

30 Cocaine vs. non cocaine patients In open-label RCTs Cocaine: g = 1.11 Non cocaine: g =.63 Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Plos one 2014;9(2):e87366.

31 Disulfiram vs. various controls In open-label RCTs

32 Disulfiram vs. various controls In open-label RCTs Vs. acamprosate: g =.74 Vs. naltrexone: g =.78 Vs. topiramate: g = 1.13 Vs. GHB: g =.21 Vs. no disulfiram: g =.43

33 Adverse events rate ratio All RCTs RR= 1.4

34 Deaths 13 deaths in 22 RCTs Disulfiram : 1 death in 962 included patients Controls : 6 deaths in 1374 included patients 6 deaths in Fuller et al 1986, unspecified Authors stated that the deaths were not related to their studies

35 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Naltrexone Acamprosate - Nalmefene standardised effect size range Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

36 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Disulfiram standardised effect size range Naltrexone Acamprosate - Nalmefene standardised effect size range Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

37 Disulfiram mechanism of action Weinshenker D. Nature Medicine 2010;16(9):969-70

38 Disulfiram mechanism of action Weinshenker D. Nature Medicine 2010;16(9):969-70

39 Rosner et al. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD Rosner et al. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD004332

40 Rosner et al J Psychopharmacol 2008

41 Acamprosate Premier verre Rosner et al J Psychopharmacol 2008

42 Acamprosate Premier verre - 22% à -9% Rosner et al J Psychopharmacol 2008

43 Naltrexone Premier verre Rosner et al J Psychopharmacol 2008

44 Naltrexone Premier verre - 12% à - 1% Rosner et al J Psychopharmacol 2008

45 Acamprosate Rechute après le premier verre Rosner et al J Psychopharmacol 2008

46 Acamprosate Rechute après le premier verre NS Rosner et al J Psychopharmacol 2008

47 Naltrexone Rechute après le premier verre Rosner et al J Psychopharmacol 2008

48 Naltrexone Rechute après le premier verre - 20% à -4% Rosner et al J Psychopharmacol 2008

49 Naltrexone RCTs 30 abstinence ou réduction? Failure Success Abstinence Reduction Pettinati et al., J Clin Psychopharmacol 26,

50 50 Nalmefene (Selincro)

51 Indication SELINCRO (RCP) «Selincro est indiqué pour réduire la consommation d alcool chez les patients adultes ayant une dépendance à l alcool avec une consommation d alcool à risque élevé ne présentant pas de symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat. Le traitement par Selincro doit être prescrit en association avec un suivi psychosocial continu axé sur l observance thérapeutique et la réduction de la consommation d alcool. Selincro doit être initié uniquement chez les patients pour lesquels une consommation d alcool à risque élevé persiste 2 semaines après l évaluation initiale» 51

52 Indication SELINCRO (RCP) «Selincro est indiqué pour réduire la consommation d alcool chez les patients adultes ayant une dépendance à l alcool avec une consommation d alcool à risque élevé ne présentant pas de symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat. Le traitement par Selincro doit être prescrit en association avec un suivi psychosocial continu axé sur l observance thérapeutique et la réduction de la consommation d alcool. Selincro doit être initié uniquement chez les patients pour lesquels une consommation d alcool à risque élevé persiste 2 semaines après l évaluation initiale» 52

53 Nalméfène est un modulateur du système opioide endogène In vitro Antagoniste des récepteurs opioïdes µ Antagoniste des récepteurs opioïdes δ Agoniste partiel des récepteurs opioïdes k Forte affinité sur les récepteurs µ et κ Moindre affinité pour les récepteurs opioides δ 53 Bart et al. Neuropsychopharmacology 2005;30:

54 Nalméfène : prise «à la demande» Selincro : 20 mg de chlorhydrate de nalméfène ( 18 mg de produit actif) En prise orale Schéma de prise «à la demande» Prise d un comprimé chaque jour où le patient perçoit le risque de boire de l'alcool (de préférence 1 à 2 heures avant le moment où le patient anticipe une consommation d'alcool), ou, si le patient a commencé à boire, dès que possible Utilisation quotidienne possible si les patients perçoivent le risque de boire tous les jours 1 comprimé par jour maximum 54

55 Efficacité Etudes 6 mois poolées van den Brink, W., Aubin, H.J., Bladstrom, A., Torup, L., Gual, A., Mann, K., Alcohol Alcohol 48,

56 Efficacité Etude 12 mois 56 van den Brink W, Sorensen P, Torup L, Mann K, Gual A. J Psychopharmacol. Mar

57 Récepteur GABA-B

58 GHB Sodium Oxybate

59 Sodium Oxybate (GHB) GHB is an endogenous compound, mostly found in several areas of the CNS GHB is closely related to GABA, the major inhibiting neurotransmitter in the CNS GHB acts on subtype B of GABA receptors and on specific GHB receptors The apparent elimination half-life of sodium oxybate is 30 to 60 min

60 SMO.IR -Solid Formulation of Sodium Oxybate for Alcohol Dependence SODIUM OXYBATE - REGULATORY STATUS - USA/EU: XYREM (JAZZ Pharmaceuticals & UCB): Xyrem is a liquid formulation of sodium oxybate (50%), indicated for the treatment of narcolepsy with cataplexy. - EU: ALCOVER (CT Farmaceutico & Gerot-Lannach): Alcover is a liquid formulation of sodium oxybate (17.5%), approved in Italy & Austria for the treatment of alcohol dependence. - Worldwide (large number of countries): Other approved uses: anesthetic agent (iv)

61 Alcover - Efficacy Maintenance of abstinence THE COCHRANE critical review on Sodium Oxybate (GHB) published in 2010 Methods: meta-analysis of 13 randomized clinical trials (n = 648 patients) & controlled prospective studies up to Dec Conclusions: "GHB 50 mg (per kg) is effective compared to placebo in the treatment of AWS" "GHB 50 mg (per kg) is effective in preventing relapses in previously detoxified alcoholics at 3 months follow-up" "GHB is better than Naltrexone and Disulfiram in maintaining abstinence and better on craving than Disulfiram and placebo" "The most consistent reported side-effects of GHB are dizziness and vertigo, which are clearly dose-dependent " Leone et al. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) for treatment of alcohol withdrawal and prevention of relapses. Cochrane Database Syst Rev. 2010;2:CD006266

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63 Baclofène GABA-B receptor Baclofen GABA-B

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65 4 RCT (30 mg/j) Addolorato et al. (2002). Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake:a preliminary double-blind randomized controlled study. Alcohol Alcohol, 37(5), Addolorato et al. (2007). Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet, 370(9603), Garbutt et al.(2010) Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 34(11): Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, et al. Dose-Response Effect of Baclofen in Reducing Daily Alcohol Intake in Alcohol Dependence: Secondary Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Alcohol Alcohol. May-June 2011;46(3):

66 Meta-analysis of abstinence rates (d) showing a significant effect size in favor of baclofen. Study name Statistics for each study Std diff in means and 95% CI Std diff Standard Lower Upper in means error Variance limit limit Z-Value p-value Addolorato ,196 0,411 0,169 0,391 2,001 2,912 0,004 Addolorato ,010 0,266 0,071 0,488 1,532 3,794 0,000 Garbutt ,635 0,649 0,421-0,637 1,907 0,978 0,328 Addolorato ,875 0,466 0,218-0,039 1,789 1,876 0,061 0,995 0,192 0,037 0,618 1,372 5,170 0,000-4,00-2,00 0,00 2,00 4,00 Favours placebo Favours baclofen

67 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Disulfiram standardised effect size range Naltrexone Acamprosate - Nalmefene standardised effect size range Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

68 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Baclofen 30 mg/d Disulfiram standardised effect size range Naltrexone Acamprosate - Nalmefene standardised effect size range Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200,

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70 Deux essais randomisés en cours en France Bacloville Réduction de la consommation Alpadir Maintien de l abstinence

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72 72

73 Topiramate abstinence ou réduction? «Although all participants were currently drinking at enrollment, to be enrolled they had to express a desire to stop or reduce their consumption of alcohol, with the possible long-term goal of abstinence.» Johnson et al Topiramate for treating alcohol dependence. A randomized controlled trial. JAMA

74 Topiramate abstinence ou réduction? Johnson et al Topiramate for treating alcohol dependence. A randomized controlled trial. JAMA

75 Topiramate abstinence ou réduction? Johnson et al Topiramate for treating alcohol dependence. A randomized controlled trial. JAMA

76 Le reste du pipeline abstinence reduction 5 0 published unpubished Aubin, H.J., Daeppen, J.B., Emerging pharmacotherapies for alcohol dependence: a systematic review focusing on reduction in consumption. Drug Alcohol Depend.

77 Conclusion European Medicines Agency Les premières AMM Modulateurs opioïdes Naltrexone Nalmefène Agonistes GABA-B GHB Sodium oxybate baclofène Topiramate Pipeline : abstinence -> réduction?