ALCOOL QUOI DE NOUVEAU? Philippe Batel MD PhD Clinique des Addictions Montévidéo Boulogne Assemblée Générale SMTOIF

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1 ALCOOL QUOI DE NOUVEAU? Philippe Batel MD PhD Clinique des Addictions Montévidéo Boulogne Assemblée Générale SMTOIF

2 Liens d intérêt Administrateurs Investigateur essais randomisées sponsorisés

3 alcool Dommages & MORBI/Mortalité Quelles connaissances en population générale? Quelles connaissances chez les médecins?

4 Les enjeux Evaluer l écart des connaissances Comprendre les résistances à la connaissance Analyser la variation des représentations selon l âge le sexe le niveau socio-éducatif Cibler les campagnes de prévention primaire Optimiser les interventions visant à réduire le risque alcool en prévention secondaire Améliorer les programmes d éducation thérapeutique en alcoologie Donner aux stratégies de repérage ciblées beaucoup plus d impact

5 Sommaire Que sait-on de ce qu ils savent? Enquête EROP 2013 Que faut-il savoir? Les dommages de l alcoolisation aigüe Les dommages de l alcoolisation chronique Morbidité spécifique La toxicité globale La mortalité attribuable La comparaison aux autres Substances Psychoactives Enquête 2014 ARMA

6 Etat des connaissances : Enquête EROPP 2013 Enquête sur les représentions, les opinions des Français de 15 ans et plus sur les produits psychoactives, 4 ème exercice en 2013 Sujets abordés : produits (tabac, alcool, cannabis, cocaïne et héroïne), usagers, grandes orientations politiques 2500 personnes interrogées par téléphone, selon la méthode aléatoire Avec l aimable autorisation de Marie Line TOVAR OFDT

7 COMPORTEMENTS ET HABITUDES DANGEREUX POUR LA SANTE Consommer de l alcool n est considéré comme très dangereux que par 30 % des 15 ans et plus. Source: Enquête EROPP 2013 Avec l aimable autorisation de Marie Line TOVAR OFDT

8 la perception de la dangerosité de l alcool L alcool : dangereux surtout au stade de l usage quotidien : 73 % des Français La dose moyenne au-delà de laquelle la consommation d alcool est jugée dangereuse reste de 3,4 verres par jour, comme lors des exercices précédents. Le seuil estimé de dangerosité est très proche parmi les deux sexes mais varie selon l âge. Les générations plus âgées estiment qu il faut une quantité quotidienne d alcool plus importante pour mettre en danger sa santé (3,8 verres parmi les ans contre 3,0 verres parmi les ans). Avec l aimable autorisation de Marie Line TOVAR OFDT

9 Ce que l on sait Sur les dommages de l alcoolisation en dehors des situations aigües

10 Alcoolopathies «prouvées»

11 Effet protecteur Soit chez 20% Sur le système cardiovasculaire (french paradox) seulement Consommation faible ( de 10 à 30 gr) de la Chez l homme Entre 35 et 55 ans population adulte!

12 Mortalité attribuable à l alcool Cancers 28% 10% 15% 14% 33% Maladies du système nerveux Cardiovasculaire Appareil diges f morts par an Accidents et violences

13 Définition d une consommation à risque Au delà de 30 gr par jour pour les hommes Au delà de 20 gr par jour pour les femmes En dehors de situation particulière à risque

14 ENQUETE ARMA 2014 Objectifs Evaluer les représentations du risque alcool global et spécifique en population générale Identifier les «bons connaisseurs» Méthode Enquête transversale Questionnaire fermé Auto-rempli (lien internet) - 19% Face à face au moyen d une tablette- 81% Financement Association pour la Recherche des Maladies Addictives

15 Population 1017 Personnes 505 Hommes 512 Femmes Age moyen 43 [33;53] (18;85) Brevet-BEPC Baccalaureat-CAP Bac + 2 Bac +3 ou plus 20% 22% 27% 31%

16 Quelle est pour vous une consommation d alcool SANS risque? 1. Consommer des alcools faiblement dosés en alcool et pendant les repas (vin, bière) 2. Consommer par jour moins de 3 verres pour un homme ou 2 verres pour une femme 3. Consommer par jour moins de 6 verres pour un homme ou 4 chez une femme 4. N être jamais ivre et connaître ses limites 5. Ne pas consommer au travail, ne pas consommer avant de prendre le volant, quand on n a pas de problèmes de santé, quand on n est pas enceinte 6. Une consommation sans risque, ça n existe pas

17 Réponse SANS risque < 50 ans : 12% > 50 ans : 24% p <0, < 50 ans : 21% > 50 ans : 3% p <0,01 0 Consommer des alcools faiblement dosés Consommer<3/2 verres Consommer< 6/ 4 N être jamais ivre Ne pas consommer au travail Une consommation sans risque, ça n existe pas

18 Quelle est pour vous une consommation d alcool AVEC risque? 1. Consommer des alcools fortement dosés en alcool 2. Consommer par jour plus de 3 verres pour un homme ou 2 verres pour une femme 3. Consommer par jour plus de 6 verres pour un homme ou 4 chez une femme 4. Etre souvent ivre et ne pas connaître ses limites 5. Consommer au travail, consommer avant de prendre le volant, quand on a des problèmes de santé, quand est enceinte 6. Une consommation est par définition à risque

19 Réponse AVEC risque < 50 ans : 19% > 50 ans : 3% p <0,01 < 50 ans : 11% > 50 ans : 22% p <0,01 0 Consommer souvent des alcools forts Consommer par jour >3/2 verres Consommer par jour >6/4 verres Etre souvent ivre et ne pas connaître ses limites Consommer au travail Une consommation d alcool est à risque par définition

20 Sur quel système ou organe l alcool a t il un effet PROTECTEUR? (1 à 10 réponses) H: 17% F: 8% H10% F: 20% 0

21 Quels sont les 3 principaux organes/systèmes endommagés par l alcool?

22 Quelle est selon vous LA cause principale de mortalité lié à l alcool? 1. La cirrhose du foie et autres maladies du tube digestif 2. Les cancers 3. Les maladies cardiovasculaires 4. Les maladies du cerveau

23 Quelle est selon vous LA cause principale de mortalité lié à l alcool? Les maladies cardiovasculaires 10% Les maladies du cerveau 3% Les cancers 12% La cirrhose du foie 75%

24 Quelle est le nombre de Décès attribuable à l alcool? H : 28% F: 37% p<

25 Quel niveau de toxicité attribuez-vous à l alcool? (0 à 10)

26 Quelle a été votre consommation au cours de la semaine qui viens de s écouler? j'estime que cela ne vous regarde pas 2% j'ai bu plus de 21 verres 11% je n'ai bu aucun verre 15% H: 10% F: 20% J'ai bu plus de 14 verres mais mois de 21 24% J'ai bu moins de 14 verres 45% je ne me souviens plus ce que j'ai bu 3% Consommation seuils 19 % des hommes 11% des femmes

27 Bons Répondeurs AVEC risque Consommation > 3 verres hommes et 2 verres femmes SANS risque Consommation 3 verres hommes et 2 verres femmes PROTECTION Système cardio-vasculaire EXPOSITION Système nerveux, Foie, Pancréas, Cœur Nombre de décès Toxicité 7

28 Dîplome? * p<0,01 Diplômes Faibles Diplômes élevés Toxicité de l'alcool Nombre de Décès Cause de la mortalité* Exposition* Protection* Consommation AVEC risque* Consommation SANS risque* 0% 20% 40% 60% 80% 100%

29 Conclusion Le niveau de connaissance des dommages reste médiocre Les notions de consommation à risque ou sans risque restent majoritairement qualitative et se référent peu à des seuils quantitatifs Les jeunes ont pour repère l ivresse L alcool est considéré bénéfique pour de nombreux organes Le foie et la sphère digestive accaparent les préoccupations Les cancers sont sous-évalués Le niveau d étude influence peu la connaissance des dommages

30 DSM V & CHANGEMENT DE PARADIGME

31 Quoi de neuf? Des modes de consommations en pleine évolution Une nosographie internationale qui change (DSM V) Des (légitimes) questions sur les objectifs de traitement Des médicaments

32 Epidémiologie Réduction % d adultes 39% 25% masculin du risque consommant quotidiennement % de patients AD 8% 12% capables de Alcool rester au moins 2J/ s abstinents % d adultes > seuils d alcoolisation aigue 15%? 22%

33 Nosographie bouleversifiéé DSM V Collige la notion de risque et d abus Ne distingue plus la dépendance Introduit une approche dimensionelle avec 11 critères

34

35 World Health Organization Risk levels of alcohol consumption Total consumption (g/day) Risk levels Men Women Low risk 1 to 40 1 to 20 Medium risk >40 to 60 >20 to 40 High risk >60 to 100 >40 to 60 Very high risk >100 >60 Table adapted from World Health Organization (WHO). International guide for monitoring alcohol consumption and related harm. 2000

36 Full abstinence goal relapse prevention after detoxification Intermediate harm reduction goal significant moderation without prior detoxification aim at maintained abstinence as soon as the patient gets ready for it.

37 European Medicines Agency: Reduction of drinking as an alternative endpoint Total consumption (g/day) Risk levels Men Women Low risk 1 to 40 1 to 20 Medium risk >40 to 60 >20 to 40 High risk >60 to 100 >40 to 60 Very high risk >100 >60 Table adapted from World Health Organization (WHO). International guide for monitoring alcohol consumption and related harm. 2010

38 Relationship between ischaemic heart disease and tobacco exposure Relative risk of ischaemic heart disease Cigarettes/ Cigarette equivalents per day Smith et al. Toxicol Sci 2000;54(2):

39 Liver cirrhosis associated with alcohol consumption relative risk and meta-regression curve Men Women Relative risk Relative risk Alcohol consumption (g/day) Alcohol consumption (g/day) Mortality Morbidity Rehm et al. Drug Alcohol Rev 2010;29(4):

40 Relationship between alcohol consumption and cancer I RR Alcohol (g/day) Oral cavity RR Neoplasms of the upper aerodigestive tract Oesophagus RR Alcohol (g/day) Larynx Alcohol (g/day) Neoplasms of the lower digestive tract RR 3.0 Stomach Colon Rectum Liver Alcohol (g/day) Alcohol (g/day) Alcohol (g/day) Alcohol (g/day) Anderson et al. Alcohol and primary health care. DoH, Catalonia, Barcelona, 2005

41 Alcohol intake and all-cause mortality 0.8 Log- risk of death Alcohol (drinks per week) Non-drinkers included in the analysis Non-drinkers not included in the analysis Anderson & Baumberg. Alcohol in Europe: A public health perspective, 2006

42 Treatment programmes for problem drinkers Ambrogne. J Subst Abuse Treat 2002;22(1):45 53; Miller & Rollnick. Motivational interviewing: Preparing people for change. Guilford Press, 2002

43 Treatment programmes for problem drinkers OR Ambrogne. J Subst Abuse Treat 2002;22(1):45 53; Miller & Rollnick. Motivational interviewing: Preparing people for change. Guilford Press, 2002

44 Acceptance of alcohol reduction goal in alcohol dependence by French alcohol health professionals Percentage % % Acceptance Refusal Luquiens et al, Alcohol and Alcoholism 2011; published online July 18th

45 La consommation contrôlée : un objectif initial? Lucquiens et al (2010). Alcohol Alcohol, sous presse.

46 46 Un objectif partagé renforce le succès thérapeutique Mme T., 45 ans L émergence de nouvelles approches thérapeutiques permet de nouveaux objectifs en phase avec la capacité des patients à modifier leur consommation d alcool * Succès thérapeutique défini selon 4 catégories en fonction des habitudes de consommation et de l impact de la consommation : Catégorie I : maintien d une abstinence ou d une consommation contrôlée Catégorie II : consommation fluctuante, avec parfois de longues périodes d abstinence ou de consommation contrôlée Catégorie III : amélioration durant quelques semaines ou plus Catégorie IV : pas d amélioration Aubin HJ and Daeppen JB. Emerging pharmacotherapies for alcohol dependence: a systematic review focusing on reduction in consumption. Drug Alcohol Depend 2013;133:15-29 Orford J and Keddie A. Abstinence or controlled drinking in clinical practice: a test of the dependence and persuasion hypotheses. Br J Addict 1986;81:

47 DSM-IV Approche catégorielle Abstinence Réduction de la consommation

48 DSM-5 Approche catégorielle Approche dimensionnelle

49 PHARMACOTHERAPIE Upodate

50 50 Molécules Maintenir Acamprosate (AOTAL) Naltrexone (REVIA) Oxybate de Sodium (ALCOVER) Obtenir Baclofene Réduire Nalmefene (Selincro)

51 Mode (action) interventions Craving Système GABA Acamprosate AOTAL Oxybate de Sodium ALCOVER Baclofene Craving + Système opioïde Nalmtrexone REVIA Nalmefene Système opioïde Nalmtrexone REVIA

52 52 Niveau de Preuve Molécules Grade Acamprosate A Naltrexone A Nalmefene A Oxybate de sodium A Baclofene B +/-?

53 Baclofène, Liorésal Analogue structural du GABA, Agoniste GABA-B Commercialisé depuis 1974 Propriétés : antispastique Antinociceptif Anxiolytique Addictolytique? Indications Contractures musculaires spastiques majeures Posologie recommandée : 30 à 75 mg

54 Baclofène Précaution d emploi Utilisation prudente chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques Association à des médicaments qui peuvent avoir un impact significatif sur la fonction rénale. La fonction rénale doit être étroitement contrôlée. Chez les patients épileptiques, poursuivre le traitement anti-épileptique et renforcer la surveillance. En cas d affections hépatiques ou de diabète, des contrôles réguliers des transaminases, des phosphatases alcalines ou de la glycémie sont nécessaires.

55 Baclofène, étude chez l homme Dans le sevrage Addolorato G et al. Baclofen in the Treatment of AlcoholWithdrawal Syndrome:A Comparative Study vs Diazepam. Am J Med 2006 ; 119 : 276.e e18. Presque aussi bien que le diazépam Pas recommandable (abaisse le seuil épileptogène) Dans l aide au maintien de l abstinence Des études cliniques Une, puis des auto-observations

56 Auto Observation Homme de 50 ans, alcoolo-dépendant, avec un trouble anxieux comorbide préexistant Autoprescription (postulat d un effet dose) : augmentation des doses jusqu à 270 mg/jour (3,6 mg/kg) en 5 semaines puis diminution, du fait d effets sédatifs, de la dose d entretien à 120 mg/j ± 40 mg. Abstinence sans effort à 9 mois. Le patient décrit que ce traitement lui a permis de «supprimer son craving et tous les signes de l alcoolo-dépendance et de contrôler une anxiété comorbide réfractaire.» Ameisen O. Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol- dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician. Alcohol Alcohol 2005; 40:

57 L hypothèse du baclofène Une désafférence de l envie de boire L envie de boire à mesure (craving actif) est le moteur de l alcoolodépendance Le baclofène a une action progressive et dose dépendante sur l envie de boire jusqu à l anéantir Cet anéantissement instaure un syndrome d indifférence à l alcool L abstinence est consécutive au syndrome d indifférence acquise L abstinence est obtenue passivement, sans effort

58 Des éssais cliniques Non contrôlés Addolorato G et al. Ability of Baclofen in Reducing lcoholcraving Intake: II-Preliminary Clinical Evidence. Alcohol Clin Exp Res 2000 ; 24 : hommes, consommant 8 verres/jour, 30 mg/jour pendant 1 mois. Flannery B et al. Baclofen for Alcohol Dependence: A Preliminary Open-Label Study. Alcohol Clin Exp Res 2004 ; 28 : hommes et 3 femmes, alcoolodépendants, 30 mg/j. 2 patients ont arrêté le traitement du fait d effets indésirables. 6 l ont interrompu avant 1 mois. and

59 Des ECRS deux positifs Faible dose : maintien 84 patients cirrhotiques 30 mg Le taux de rechutes a été plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe baclofène :. après 30 jours de traitement = 38% vs 14%. et après 60 jours de traitement = 45% vs 19% Haute dose : obtention 56 patients 42,9% vs 14% Addolorato G et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007 ; 370 : High-Dose Baclofen for the Treatment of Alcohol Dependence (BACLAD study): A Randomized, Placebo-Controlled Trial Müller, Christian A. et al. European Neuropsychopharmacology

60 ECRs deux négatifs Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and Safety of Baclofen for Alcohol Dependence : a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34: mg, 80 patients Evans SM et al. Acute interaction of baclofen in combination with alcohol in heavy social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2009 ; 33 : mg

61 Deux ECRs Français en cours Obtention indifférence BACLOVILLE Pr Jaury Médecins Généralistes Doses croissantes Pas de limites Maintien Abstinence ALPADIR Pr Reynaud Après sevrage Dose max 180 mg

62 Tolérance Dose dépendante Chutes +++ Somnolence Fatigue

63 Effets indésirables 88% Ameisen O, de Beaurepaire R. Suppression de la dépendance à l alcool et de la consommation d alcool par le baclofène à haute dose : un essai en ouvert. Annales Médico-Psychologiques 2010 ; 168 :

64 Essai empirique haute dose 130 patients très motivés, ayant lus le livre, 3 mois 40 % perdus de vue 92% déclarent une supression ou diminution envie de boire 38% D efficacité à 3 mois Ameisen O, de Beaurepaire R. Suppression de la dépendance à l alcool et de la consommation d alcool par le baclofène à haute dose : un essai en ouvert. Annales Médico-Psychologiques 2010 ; 168 :

65 Place du liorésal dans alcoolodépendance Surement Chez qui? A quelle dose? Comment? Maintien de l abstinence Obtention de l abstinence par «Indifférence», à démontrer

66 Nalméfene (SELINCRO ) Antagoniste sélectif mu et delta des récepteurs opioïdes Agoniste partielle des récepteurs kappa Cp à 20 mg

67 Objectifs des études Nalmefene Objectifs principaux (6) ESENSE 1 et ESENSE 2 (6 mois) (10) : évaluer l efficacité de nalméfène sur la consommation d alcool à 6 mois SENSE (1 an) (9) : évaluer l efficacité de nalméfène sur la consommation d alcool à 6 mois et évaluer la sécurité et la tolérance du nalméfène sur 13 mois Objectifs secondaires (6) Evaluer l efficacité de nalméfène : sur les symptômes de dépendance à l alcool et l état clinique sur la fonction hépatique et d autres paramètres biologiques 6. Avis de la Commission de la Transparence du 4 décembre 2013 du produit Selincro. 9. Van der Brink W et al. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: a 1-year, randomised controlled study. Journal of Psychopharmacology 2014;1-12. (étude SENSE retenue lors de l évaluation du dossier d AMM). 10. Van der Brink W et al. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6- month studies. Alcohol and alcoholism 2013;48(5):

68 Critères principaux de jugement TAC consommation journalière moyenne en grammes d alcool pur HDD nombre de jours de forte consommation = hommes 60 g/j / femmes 40 g/j 11. WHO. International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm 2000.

69 Mesurer la réduction : 2 critères principaux 11. WHO. International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm 2000.

70 Schéma des études à 6 mois 10. Van der Brink W et al. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6- month studies. Alcohol and alcoholism 2013;48(5):

71 Utilisation «as needed» Selincro 20 mg de chlorhydrate de nalméfène ( 18 mg de produit actif) (1) en prise orale Schéma de prise (1) Prise d un comprimé par jour, chaque jour où le patient perçoit le risque de boire de l alcool (de préférence 1 à 2 heures avant le moment où le patient anticipe une consommation d alcool), ou, si le patient a commencé à boire, dès que possible Utilisation quotidienne possible si les patients perçoivent le risque de boire tous les jours 1 comprimé par jour maximum 1. Résumé des Caractéristiques du Produit Selincro.

72 TAC Patients à risque élevé et très élevé à la baseline et à la randomisation éduction de la consommation totale d alcool (TAC) Analyse par MMRM (modèle mixte de mesures répétées) 10. Van der Brink W et al. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6- month studies. Alcohol and alcoholism 2013;48(5):

73 HDD : Variation de la baseline Patients à risque élevé et très élevé à la baseline et à la randomisation Réduction du nombre de jours de forte consommation (HDD) Analyse par MMRM (modèle mixte de mesures répétées) 10. Van der Brink W et al. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6- month studies. Alcohol and alcoholism 2013;48(5):

74 TAC : Variation de la baseline dans SENSE Patients à risque élevé et très élevé à la baseline et à la randomisation Réduction de la consommation totale d alcool (TAC) Analyse par MMRM (modèle mixte de mesures répétées) 9. Van der Brink W et al. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: a 1-year, randomised controlled study. Journal of Psychopharmacology 2014;1-12. (étude SENSE retenue lors de l évaluation du dossier d AMM).

75 HDD : Variation de la baseline dans SENSE Patients à risque élevé et très élevé à la baseline et à la randomisation Réduction du nombre de jours de forte consommation (HDD) Analyse par MMRM (modèle mixte de mesures répétées) 9. Van der Brink W et al. Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: a 1-year, randomised controlled study. Journal of Psychopharmacology 2014;1-12. (étude SENSE retenue lors de l évaluation du dossier d AMM).

76 Définition des répondeurs selon les niveaux de risque OMS Réduction de 2 niveaux de risque Réduction au niveau de risque faible NNT=number needed to treat 11. WHO. International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm 2000.

77 Répondeurs dans Esense 1 & 2 Patients à risque élevé et très élevé à la baseline et à la randomisation Pourcentage de répondeurs à 6 mois (12) Analyse par MMRM (modèle mixte de mesures répétées) 12. Aubin HJ and Daeppen JB. Emerging pharmacotherapies for alcohol dependence: a systematic review focusing on reduction in consumption. Drug Alcohol Depend 2013;133:15-29.

78 EBM et pratiques cliniques Maladie % de patients traités selon EBM et guidelines Infarctus du myocarde 74% Cancer du sein 69% HTA 42% Alcoolodépendance 6,8% The quality of health care delivered to adults in the United States McGlynn, E et al. NEJM 348;26 June