UTILISATION DE LA CICLOSPORINE DANS LE CADRE DE LA DERMATITE ATOPIQUE CANINE

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1 Folia veterinaria UTILISATION DE LA CICLOSPORINE DANS LE CADRE DE LA DERMATITE ATOPIQUE CANINE La dermatite atopique est une affection cutanée inflammatoire, allergique et prurigineuse pour laquelle des prédispositions génétiques ont été identifiées. Elle est en général associée à des anticorps IgE dirigés contre des allergènes présents dans la nature (Olivry et al., 2003). Le prurit et l inflammation cutanée accompagnant la dermatite atopique ne sont pas spécifiques de cette maladie et peuvent notamment être observés lors d infestations par des ectoparasites, d allergies aux puces ou alimentaires ainsi qu au cours d infections bactériennes ou fongiques. Avant tout traitement, il importe donc d établir en priorité une étude clinique poussée et un diagnostic différentiel permettant d éliminer les nombreuses pathologies dont les manifestations sont semblables à celles induites par la dermatite allergique. Une fois le diagnostic confirmé, un traitement spécifique peut être instauré. De très nombreux principes actifs ont été proposés pour le traitement de la dermatite atopique canine. Jusqu il y a peu, le traitement le plus efficace reposait sur l administration de corticoïdes par voie orale. Les effets indésirables possibles de ces derniers sont bien connus. L administration de ciclosporine est maintenant devenue une alternative thérapeutique possible. Après un bref rappel des principales propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de la ciclosporine, l intérêt de ce principe actif en tant qu alternative à la corticothérapie pour le traitement de la dermatite atopique canine est discuté, tant sur le plan de l efficacité que de la tolérance. Propriétés pharmacodynamiques L effet immunosuppressif de la ciclosporine est principalement lié au blocage de la transcription des gènes codant pour diverses cytokines, en particulier l interleukine IL-2, prévenant ainsi l activation des lymphocytes T. La ciclosporine bloque également le recrutement et l activation des éosinophiles, la production de cytokines par les kératinocytes, l activation des cellules présentatrices d antigènes (cellules de Langerhans), la dégranulation des mastocytes et la libération d histamine et de cytokines pro-inflammatoires (Guaguère et al., 2004). Les puissantes propriétés anti-allergiques de la ciclosporine sont donc dues au fait que ce principe actif inhibe les fonctions des cellules qui initient la réponse immunitaire (cellules de Langerhans et lymphocytes) mais également les fonctions des cellules impliquées dans la réaction allergique (mastocytes et éosinophiles) (Olivry et al., 2002a). Propriétés pharmacocinétiques La biodisponibilité de la ciclosporine présentée sous forme d une micro émulsion, est d environ 35%. Cette biodisponibilité est optimale et associée à une variabilité individuelle minimale si le traitement a lieu à jeun. Pratiquement, il est recommandé d administrer la

2 ciclosporine deux heures avant ou après le repas. La T1/2 moyenne d élimination de la ciclosporine est d environ 9 heures (Guaguère et al., 2004). Etant lipophile, la ciclosporine est largement distribuée dans tous les tissus. La concentration de la ciclosporine est dix fois plus élevée au niveau cutané qu au niveau sanguin (Guaguère et al., 2004). La métabolisation, par le cytochrome P450, a lieu principalement dans le foie mais également au niveau de l intestin (Guaguère et al., 2004). L élimination a lieu essentiellement par voie fécale et dans une moindre mesure (10%) par voie urinaire. Efficacité Divers essais cliniques ont démontré l efficacité de la ciclosporine administrée par voie orale chez le chien atteint de dermatite atopique. En début de traitement, la dose recommandée est de 5 mg/kg par jour et ce, jusqu à obtention d une amélioration clinique satisfaisante, observée endéans les quatre semaines chez 50% des chiens traités. La ciclosporine peut alors être administrée un jour sur deux, avec un passage ultérieur éventuel à un traitement bi-hebdomadaire (Guaguère et al., 2004). Selon les informations reprises dans le Résumé des Caractéristiques des Produits actuellement enregistrés en Belgique, le traitement peut être arrêté quand les signes cliniques sont contrôlés. En cas de récidive, le traitement doit être repris à doses journalières. Selon les études, un contrôle satisfaisant des lésions, c est-à-dire une réduction des scores au cours de l essai clinique supérieure ou égale à 50%, est obtenu chez 66 à 79% des chiens atteints de dermatite atopique et traités avec de la ciclosporine par voie orale. Un contrôle satisfaisant du prurit, est quant à lui obtenu chez 40 à 86% des sujets traités. En fin d essai clinique, la réduction moyenne est, selon les études, de 52 à 67% pour les scores lésionnels et de 36 à 100% pour les scores de prurit (Fontaine et al., 2001; Olivry et al., 2002 a et b; Olivry et al., 2003; Steffan et al., 2003). Effets indésirables Les propriétés pharmacocinétiques de la ciclosporine chez le chien sont analogues à celles de la ciclosporine utilisée chez l homme. La marge de sécurité est cependant plus grande chez le chien que chez l homme. Ainsi, l insuffisance rénale et l hypertension qui peuvent apparaître chez l homme, même lorsque les doses sont peu élevées, ne se manifestent pas chez le chien traité. Un suivi des taux sanguins de ciclosporine ne semble donc pas se justifier en routine dans l espèce canine (Guaguère et al., 2004), mais est toutefois conseillé dès le moindre soupçon d effets secondaires toxiques. Des effets indésirables légers à modérés sont cependant observés chez 14 à 81% des chiens atteints de dermatite atopique et traités avec de la ciclosporine par voie orale. Il s agit essentiellement de vomissements (14-42% des sujets traités) et de diarrhée (16-18% des animaux traités) (Olivry et al., 2003). Bien que fréquents, ces effets sont souvent de courte durée et ne nécessitent généralement pas l arrêt du traitement. Des infections cutanées ont également été observées chez 29% des chiens souffrant de dermatite atopique et traités durant quatre mois avec de la ciclosporine (Steffan et al., 2003). D autres effets indésirables peuvent être observés tels: anorexie, hyperplasie gingivale, papillome cutané ou hypertrichose. La fréquence de ces effets indésirables semble cependant faible. 2

3 Chez l homme, des lymphomes et des tumeurs cutanées malignes ont été observés lors de traitement à long terme. Au cours de l étude d Olivry et al. (2002a), un animal sur les douze traités à l aide de ciclosporine a développé une éruption cutanée papillomateuse généralisée au cours de la seconde moitié de l essai d une durée totale de six semaines. Certaines cellules montraient une activité mitotique augmentée. Pratiquement, les agents immunosuppresseurs déprimeraient les défenses anti-tumorales de l organisme d où un risque accru de développer un cancer. L immunodépression accélèrerait par ailleurs le développement de tumeurs préexistantes auparavant «contenues» par le système immunitaire. Bien que le Résumé des Caractéristiques des Produits actuellement enregistrés en Belgique ne signale pas l apparition de tumeurs parmi les effets indésirables possibles, il serait judicieux d assurer une surveillance étroite des patients, notamment vis-à-vis des lymphadénopathies. Précautions particulières d emploi Chez l animal de laboratoire, la ciclosporine est susceptible d affecter les taux circulants d insuline et d entraîner une augmentation de la glycémie. L effet du traitement sur la glycémie devra donc être surveillé, en particulier chez les animaux en état pré-diabétique. L utilisation de la ciclosporine n est pas recommandée chez les chiens diabétiques. La créatininémie sera surveillée chez les chiens souffrant d insuffisance rénale. Utilisation en cas de gravidité et de lactation La ciclosporine passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Par conséquent, le traitement des chiennes gestantes et allaitantes n est pas recommandé. Interactions médicamenteuses Durant un traitement à la ciclosporine, la vaccination peut s avérer moins efficace, l utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement ou pendant un intervalle de deux semaines avant ou après le traitement. Les substances ayant un effet sur le cytochrome P450 influencent les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, à l exemple du kétoconazole et des macrolides tels l érythromycine qui augmentent la concentration plasmatique de la ciclosporine. Certains inducteurs du cytochrome P450, anticonvulsivants et antibiotiques (ex : triméthoprime/sulfamidés) peuvent en revanche diminuer la concentration plasmatique de ciclosporine. Un contrôle régulier des concentrations sanguines en ciclosporine pourrait être envisagé lors du recours à ces associations. La ciclosporine est un inhibiteur de la P-glycoprotéine de transport MDR1. L administration concomitante de ciclosporine avec des substrats de P-glycoprotéine telles que les lactones macrocycliques (ex. : ivermectine et milbémycine) peut diminuer l efflux de ces molécules de la barrière hémato-encéphalique et aboutir à l apparition d une symptomatologie nerveuse, notamment des convulsions. La ciclosporine peut augmenter la toxicité rénale des antibiotiques de la famille des aminoglycosides et du triméthoprime. En règle générale, la ciclosporine ne devrait pas être administrée en association avec d autres agents immunosuppresseurs vu le risque d immunosuppression excessive qui peut entraîner une sensibilité accrue aux infections et l apparition d un lymphome. 3

4 La ciclosporine, une alternative à la corticothérapie? Les corticoïdes les plus utilisés dans le cadre du traitement de la dermatite atopique sont: la prednisone, la prednisolone et la méthylprednisolone (dose de départ: mg/kg/jour). L efficacité des glucocorticoïdes et de la ciclosporine dans le cadre du traitement de la dermatite atopique a été comparée au cours de deux essais cliniques. Au cours du premier essai d une durée de six semaines, la réduction moyenne des scores lésionnels, par rapport au niveau de base, était respectivement de 58 et de 69% chez les animaux traités à l aide de ciclosporine ou de prednisolone. La réduction moyenne des scores évaluant le prurit était de 78% chez les chiens traités avec de la ciclosporine et 81 % chez les animaux traités avec de la prednisolone (Olivry et al, 2002a). Au cours de la seconde étude, d une durée de quatre mois, une adaptation des doses de ciclosporine et de corticoïdes (méthylprednisolone) a été réalisée en fonction de la réponse clinique au traitement. En fin de traitement, la réduction moyenne des scores lésionnels, par rapport au niveau de base, était de 52 et 45%, respectivement chez les chiens traités avec de la ciclosporine ou de la méthylprednisolone. La réduction moyenne des scores évaluant le prurit était de 36% chez les chiens traités avec de la ciclosporine et de 33 % chez les animaux traités avec de la méthylprednisolone (Steffan et al., 2003). Pratiquement, ces études démontrent qu en terme d efficacité, les résultats obtenus chez les chiens traités à l aide de ciclosporine sont comparables à ceux obtenus après traitement avec des glucocorticoïdes. La tolérance des corticoïdes et de la ciclosporine a été comparée au cours de l étude menée durant six semaines (Olivry et al., 2002a). Un cinquième des chiens traités avec de la ciclosporine ont présenté de la diarrhée ou des selles molles. 58 % des chiens recevant de la ciclosporine ont montré des modifications hématologiques telles que leucopénie, éosinophilie ou éosinopénie. Chez les chiens traités avec de la prednisolone, les effets indésirables rencontrés étaient essentiellement la polyurie et la polydipsie (environ 13% des sujets), la polyphagie et la prise de poids (environ 13% des chiens traités). Des modifications hématologiques, à savoir, neutrophilie, lymphopénie ou éosinopénie, ont été observées chez 79% des chiens traités avec de la prednisolone. Des changements biochimiques tels qu une augmentation des activités enzymatiques de l alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline et de la lipase ont également été observés chez les chiens soumis à la prednisolone. La fréquence des troubles digestifs, principalement des vomissements, déclarés au cours d un traitement plus long (4 mois) était plus élevée chez les chiens traités à la ciclosporine que chez les animaux recevant de la méthylprednisolone (Steffan et al., 2003). Les vomissements associés à la ciclosporine étaient cependant transitoires et essentiellement observés en début de traitement. Les effets indésirables cliniques notés chez les chiens traités avec de la méthylprednisolone étaient les mêmes que ceux rencontrés lors de l étude menée pendant six semaines (Olivry et al.,2002a), à savoir: polyurie, polydipsie polyphagie et augmentation du poids corporel. En revanche, aucun changement des paramètres hématologiques et biochimiques n a été observé chez les animaux, que ceux-ci aient reçu de la ciclosporine ou de la méthylprednisolone. Conclusion En terme de risque/bénéfice, la ciclosporine, administrée par voie orale semble donc être une alternative possible aux glucocorticoïdes pour le traitement de la dermatite atopique canine, 4

5 lorsqu un traitement classique avec des corticoïdes s est avéré inefficace. Si l évaluation du rapport risque/bénéfice est primordial pour le praticien lors de la décision quant au choix du principe actif, il pourrait cependant également être amené à prendre en considération les coûts respectifs des traitements, l avantage allant dans ce cas aux corticoïdes (Olivry et al., 2003). Bibliographie Fontaine J. & Olivry T. Treatment of canine atopic dermatitis with cyclosporine: a pilot clinical study. Veterinary Record. 148, , Guaguère E., Steffan J. & Olivry T. Cyclosporin A: a new drug in the field of canine dermatology. Veterinary Dermatology. 15: 61-74, Olivry T., Rivierre C., Jackson H.A., Murphy K.M., Davidson G. & Sousa C.A. Cyclosporine decreases skin lesions and pruritus in dogs with atopic dermatitis : a blinded randomized prednisolone-controlled trial. Veterinary Dermatology. 13: 77-87, 2002a. Olivry T., Steffan J., Fisch R.D., Prelaud P., Guaguere E., Fontaine J., Carlotti D.N. & European veterinary Dermatology Cyclosprine Group. Randomized controlled trial of the efficacy of cyclosporine in the treatment of atopic dermatitis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association. 221, , 2002b. Olivry T., Mueller R.S. & The International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Evidence-based veterinary dermatology: a systematic review of the pharmacotherapy of canine atopic dermatitis. Veterinary Dermatology. 14: , Steffan J., Alexander D., Brovedani F. & Fisch R.D. Comparison of cyclosporine A with methylprednisolone for treatment of canine atopic dermatitis: a parallel, blinded, randomized controlled trial. Veterinary Dermatology. 14: 11-22,