Avis 22 janvier Laboratoire JANSSEN-CILAG. bortézomib. L01XX32 (antinéoplasique, inhibiteur du protéasome) Extension d indication

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 22 javier 214 VELCADE 1 mg, poudre pour solutio ijectable B/1 flaco (CIP : ) VELCADE 3,5 mg, poudre pour solutio ijectable B/1 flaco (CIP : ) Laboratoire JANSSEN-CILAG DCI Code ATC (212) Motif de l exame Liste cocerée Idicatio cocerée bortézomib L1XX32 (atiéoplasique, ihibiteur du protéasome) Extesio d idicatio Collectivités (CSP L ) «VELCADE, e associatio à la dexaméthasoe, ou à la dexaméthasoe et au thalidomide, est idiqué pour le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de cellules souches hématopoïétiques.» HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 1/29

2 SMR ASMR Place das la stratégie thérapeutique Le service médical redu par VELCADE est importat das le traitemet d iductio des patiets atteits de myélome multiple ouvellemet diagostiqué et éligibles à ue greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). VELCADE, e associatio à la dexaméthasoe, ou à la dexaméthasoe et au thalidomide, apporte ue amélioratio du service médical redu modérée (iveau III) e termes d efficacité, pour le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de CSH. VELCADE costitue u traitemet de référece de première itetio das le traitemet d iductio des patiets adultes d âge 65 as atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de CSH. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 2/29

3 1 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (procédure cetralisée) Coditios de prescriptio et de délivrace / statut particulier Date iitiale : 26 avril 24 Date de l extesio d idicatio : 31 juillet 213 Liste I Médicamet soumis à prescriptio hospitalière Prescriptio réservée aux spécialistes e ocologie ou e hématologie ou aux médecis compétets e cacérologie. Médicamet écessitat ue surveillace particulière pedat le traitemet. Classificatio ATC 212 L L1 L1X L1XX L1XX32 Atiéoplasiques et immuomodulateurs Atiéoplasiques Autres atiéoplasiques Autres atiéoplasiques Bortézomib 2 CONTEXTE La Commissio examie la demade d iscriptio de VELCADE sur la liste des spécialités agréées à l usage des collectivités das l extesio d idicatio «e associatio à la dexaméthasoe, ou à la dexaméthasoe et au thalidomide, est idiqué pour le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de cellules souches hématopoïétiques». 3 INDICATIONS THERAPEUTIQUES «VELCADE, e moothérapie, est idiqué pour le traitemet des patiets adultes atteits de myélome multiple e progressio, ayat reçu au mois 1 traitemet atérieur et ayat déjà bééficié ou état iéligibles à ue greffe de cellules souches hématopoïétiques. VELCADE, e associatio au melphala et à la predisoe, est idiqué pour le traitemet des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, o éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de cellules souches hématopoïétiques. VELCADE, e associatio à la dexaméthasoe, ou à la dexaméthasoe et au thalidomide, est idiqué pour le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de cellules souches hématopoïétiques.» HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 3/29

4 4 POSOLOGIE «Posologie pour les patiets atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques Traitemet e associatio à la dexaméthasoe VELCADE 1 mg poudre pour solutio ijectable est admiistré par ijectio itraveieuse à la posologie recommadée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaie pedat deux semaies les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'ue période de 1 jours sas traitemet des jours 12 à 21. Cette période de 3 semaies est cosidérée comme u cycle de traitemet. Quatre cycles de traitemet par VELCADE sot admiistrés. Au mois 72 heures doivet s écouler etre deux doses cosécutives de VELCADE. La dexaméthasoe est admiistrée par voie orale à la dose de 4 mg les jours 1, 2, 3, 4 et les jours 8, 9, 1, 11 du cycle de traitemet par VELCADE. Traitemet e associatio à la dexaméthasoe et au thalidomide VELCADE 1 mg poudre pour solutio ijectable est admiistré par ijectio itraveieuse à la posologie recommadée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaie pedat deux semaies les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'ue période de 17 jours sas traitemet des jours 12 à 28. Cette période de 4 semaies est cosidérée comme u cycle de traitemet. Quatre cycles de traitemet par VELCADE sot admiistrés. Il est recommadé que les patiets ayat au mois ue répose partielle reçoivet 2 cycles supplémetaires. Au mois 72 heures doivet s écouler etre deux doses cosécutives de VELCADE. La dexaméthasoe est admiistrée par voie orale à la dose de 4 mg les jours 1, 2, 3, 4 et les jours 8, 9, 1, 11 des cycles de traitemet par VELCADE. Thalidomide est admiistré par voie orale à la dose quotidiee de 5 mg les jours 1 à 14 et s il est bie toléré la dose est augmetée à 1 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être esuite de ouveau augmetée à 2 mg. Posologie du traitemet e associatio avec VELCADE pour les patiets atteits d u myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 4/29»

5 5 BESOIN THERAPEUTIQUE 1,2,3 Le myélome multiple symptomatique devrait être traité le plus précocemmet possible, tadis que le myélome multiple asymptomatique e requiert qu u suivi cliique rapproché. Il est admis que le iveau de répose, e particulier l obtetio d ue répose complète, est associé à ue amélioratio des résultats à log terme, otammet sur la survie sas progessio et sur la survie globale. La stratégie thérapeutique de prise e charge du myélome multiple symptomatique est pricipalemet liée à l âge du patiet et das ue moidre mesure à la présece de comorbidités : avat 65 as, e l absece de comorbidités otammet cardiaques, pulmoaires ou hépatiques et/ou d ue altératio de l état gééral avacée, le traitemet iitial cosiste e ue phase d iductio, suivie d ue phase de coditioemet, avat ue autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, suivie d ue phase de maiteace ; avat 65 as, e présece de comorbidités otammet cardiaques, pulmoaires ou hépatiques et/ou d ue altératio de l état gééral avacée, le traitemet iitial cosiste e ue phase d iductio et ue phase de coditioemet, d itesité réduite, avat ue autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, suivie d ue phase de maiteace ; après 65 as, le traitemet iitial cosiste e ue chimiothérapie covetioelle. Historiquemet, le protocole d iductio de référece était le protocole vicristie + doxorubicie + dexaméthasoe (VAD) avec u pourcetage de répose complète post iductio de 5 à 1% 4. Cepedat, les protocoles d iductio ot fortemet évolué depuis plus d ue déceie. Sot aisi proposés des associatios à base de bortézomib (avat l obtetio de l AMM) das les recommadatios européees et américaies das le cadre du traitemet d iductio. Malgré ces avacées, les pourcetages de répose complète aux traitemets d iductio restet relativemet faibles. 1 Palumbo A, et al. Multiple myeloma. N Egl J Med. 211;364(11): Raab MS et al. Multiple myeloma. Lacet. 29;374(9686): Smith D et al. Multiple myeloma. BMJ. 213;346:f EPAR VELCADE 213 HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 5/29

6 6 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS Les comparateurs cliiquemet pertiets du protocole bortézomib + dexaméthasoe (VcD ou VD), ou du protocole bortézomib + thalidomide + dexaméthasoe (VcTD ou VTD), sot les autres protocoles d iductio recommadés 5,6,7,8 das le «traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de cellules souches hématopoïétiques» et dispoibles e Frace : thalidomide + dexaméthasoe (TD) ; léalidomide + dexaméthasoe (RD) ; vicristie + doxorubicie + dexaméthasoe (VAD). Il est à oter que d autres protocoles d iductio compreat le bortézomib étaiet recommadés avat l obtetio de l AMM de cette molécule à savoir : bortézomib + léalidomide + dexaméthasoe (VcRD ou VRD) ; bortézomib + cyclophosphamide + dexaméthasoe (VcCD ou VCD) ; bortézomib + doxorubicie + dexaméthasoe (VcAD ou PAD). Coclusio Le protocole thalidomide + dexaméthasoe (TD) costitue le comparateur le plus cliiquemet pertiet du protocole d iductio bortézomib + thalidomide + dexaméthasoe (VcTD ou VTD) 9. 5 NCCN (Natioal Comprehesive Cacer Network). Multiple Myeloma. NCCN Guidelies. Versio September ESMO (Europea Society for Medical Ocology). Moreau P, et al. Multiple myeloma: ESMO Cliical Practice Guidelies for diagosis, treatmet ad follow-up. A Ocol. 213;24 Suppl 6:vi133-vi SFH (Société Fraçaise d Hématologie). Référetiel HAS (Haute Autorité de Saté). Tumeur malige, affectio malige du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Myélome multiple. Guide - Affectio de logue durée. Décembre A oter que ces deux protocoles ot été référecés das les recommadatios de la SFH de 29. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 6/29

7 7 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL L extesio d idicatio de VELCADE est prise e charge das les pricipaux pays europées : Suisse Pays Prise e charge Périmètres (idicatios) et coditio(s) particulières Daemark Italie Suède Grèce Allemage Autriche Espage Filade Luxembourg Pays-Bas Portugal Royaume-Ui Belgique Oui Oui Oui Oui Oui Irlade No Sas objet. Remboursemet das toutes les idicatios, y compris pour le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de CSH. Remboursemet das le traitemet du lymphome à cellules du mateau (libellé d AMM plus large qu e EU-15). Remboursemet das toutes les idicatios, y compris pour le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de CSH. Remboursemet das toutes les idicatios. Remboursemet das l idicatio du lymphome o-hodgkiie au cas par cas. Remboursemet das toutes les idicatios Remboursemet das la limite d u maximum de 8 cycles sur 8 mois das l idicatio pour le traitemet des patiets adultes atteits de myélome multiple e progressio, ayat reçu au mois 1 traitemet atérieur. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 7/29

8 8 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS Date de l avis Idicatio SMR ASMR Date de l avis Idicatio SMR ASMR Date de l avis Idicatio ASMR Date de l avis Idicatio SMR ASMR Date de l avis 13 octobre 24 : iscriptio (VELCADE 3,5 mg) «VELCADE est idiqué das le traitemet des patiets atteits de myélome multiple ayat reçu au mois deux traitemets atérieurs et ayat préseté ue progressio de la maladie lors du derier traitemet.» Importat «Chez les patiets e échec à au mois deux traitemets atérieurs et par rapport à la prise e charge habituelle, la Commissio attribue à VELCADE ue amélioratio du service médical redu importate (de iveau II) e termes d efficacité. Toutefois la Commissio coditioe cette ASMR à la réalisatio d ue étude de suivi de cohorte.» 12 avril 26 : extesio d idicatio (VELCADE 3,5 mg) «VELCADE est idiqué e moothérapie pour le traitemet du myélome multiple e progressio chez des patiets ayat reçu au mois 1 traitemet atérieur et qui ot déjà bééficié ou qui sot iéligibles pour ue greffe de moelle osseuse.» Importat «Compte teu du caractère critiquable des modalités d utilisatio du comparateur das l étude APEX et de l existece d alteratives thérapeutiques d efficacité comparable e deuxième lige, VELCADE apporte pas d amélioratio du service médical redu (iveau V) das la stratégie thérapeutique.» 28 mars 27 : réévaluatio de l ASMR (VELCADE 3,5 mg) «VELCADE est idiqué e moothérapie pour le traitemet du myélome multiple e progressio chez des patiets ayat reçu au mois 1 traitemet atérieur et qui ot déjà bééficié ou qui sot iéligibles pour ue greffe de moelle osseuse.» «VELCADE apporte ue ASMR mieure (iveau IV) par rapport à la dexaméthasoe das le cadre du traitemet du myélome multiple e deuxième lige.» 16 juillet 28 : complémet de gamme (VELCADE 1 mg) «VELCADE est idiqué e moothérapie pour le traitemet du myélome multiple e progressio chez des patiets ayat reçu au mois 1 traitemet atérieur et qui ot déjà bééficié ou qui sot iéligibles pour ue greffe de moelle osseuse.» Importat «Cette spécialité est u complémet de gamme qui apporte pas d amélioratio du service médical redu (V).» 1 jui 29 : extesio d idicatio (VELCADE 1 mg et 3,5 mg) Idicatio SMR ASMR «VELCADE est idiqué e associatio au melphala et à la predisoe pour le traitemet des patiets atteits de myélome multiple o traité au préalable, o éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de moelle osseuse.» Importat «VELCADE e ajout à l associatio melphala et predisoe apporte ue amélioratio du service médical redu modérée (de iveau III) e termes d efficacité par rapport à l associatio melphala et predisoe seule das le traitemet de première itetio des patiets atteits de myélome multiple o éligibles à ue chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de moelle osseuse.» HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 8/29

9 9 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES L extesio d idicatio de VELCADE das le traitemet d iductio des patiets adultes atteits de myélome multiple o traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de cellules souches hématopoïétiques, e associatio à la dexaméthasoe, ou à la dexaméthasoe et au thalidomide, s appuie sur 3 études cliiques de phase III, radomisées, ouvertes : 1 étude ayat comparé le protocole d iductio bortézomib + dexaméthasoe (VcD ou VD) au protocole d iductio vicristie + doxorubicie + dexaméthasoe (VAD) : o l étude IFM , réalisée e Frace, e Belgique et e Suisse ; 2 études ayat comparé le protocole d iductio bortézomib + thalidomide + dexaméthasoe (VcTD ou VTD) au protocole d iductio thalidomide + dexaméthasoe (TD) : o l étude MMY (ou étude PETHEMA), réalisée e Espage ; o l étude MMY (ou étude GIMEMA), réalisée e Italie. 9.1 Efficacité Étude IFM Etude ouverte radomisée ayat évalué l efficacité et la tolérace d ue chimiothérapie d iductio avec le protocole VcD, associat le bortézomib et la dexaméthasoe suivi (groupe B2) ou o (groupe B1) d ue chimiothérapie d itesificatio avec le protocole DCEP, associat dexaméthasoe, cyclophosphamide, étoposide et cisplatie à celles d ue chimiothérapie d iductio avec le protocole VAD (vicristie, doxorubicie et dexaméthasoe), suivi (groupe A2) ou o (groupe A1) de la même chimiothérapie d itesificatio chez des patiets adultes âgés 65 as, atteits d u myélome multiple ouvellemet diagostiqué, o traité et éligibles à ue chimiothérapie itesive accompagée d ue autogreffe de CSH (cf figure 1). Le critère de jugemet pricipal était le pourcetage de répose 13 complète (CR) et presque complète (CR) post-iductio (meilleure répose au traitemet avec ou sas immuofixatio), défii comme la proportio de patiets ayat ue répose complète (CR) ou presque complète (CR). Les critères de jugemet secodaires compreaiet : - le pourcetage de répose globale (CR+CR+VGPR+PR) post-iductio et post-greffe, - le pourcetage de répose complète et presque complète (CR+CR) post-greffe, - la survie sas progressio, - le délai jusqu à progressio de la maladie, - la survie globale. 1 Harousseau JL, et al. Bortezomib plus dexamethasoe is superior to vicristie plus doxorubici plus dexamethasoe as iductio treatmet prior to autologous stem-cell trasplatatio i ewly diagosed multiple myeloma: results of the IFM 25-1 phase III trial. J Cli Ocol. 21;28(3): [étude IFM 25-1]. 11 Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, ad dexamethasoe (VTD) as iductio pretrasplatatio therapy i multiple myeloma: a radomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood. 212;12(8): [étude MMY-31]. 12 Cavo M, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasoe compared with thalidomide plus dexamethasoe as iductio therapy before, ad cosolidatio therapy after, double autologous stem-cell trasplatatio i ewly diagosed multiple myeloma: a radomised phase 3 study. Lacet. 21;376(9758): [étude MMY-36]. 13 e accord avec les critères de l EBMT et détermié par u comité cetral idépedat. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 9/29

10 Figure 1 : Schéma de l étude IFM 25-1 Radomisatio Traitemet d iductio VAD (4 cycles) Traitemet d iductio VAD (4 cycles) + Traitemet d itesificatio DCEP (2 cycles) Traitemet d iductio VcD (4 cycles) Traitemet d iductio VcD (4 cycles) + Traitemet d itesificatio DCEP (2 cycles) Mobilisatio et prélèvemet de CSH (G-CSF) Chimiothérapie itesive (HDM) + Greffe des CSH Traitemet hors protocole Suivi Les patiets ot été radomisés das 4 groupes de traitemet : 4 cycles avec le protocole VAD, associat vicristie, doxorubicie et dexaméthasoe sas itesificatio (groupe A1), 4 cycles avec le protocole VAD, suivi de 2 cycles d itesificatio avec le protocole DCEP, associat dexaméthasoe, cyclophosphamide, étoposide et cisplatie (groupe A2), 4 cycles avec le protocole VcD, associat bortézomib et dexaméthasoe, sas itesificatio (groupe B1), 4 cycles avec le protocole VcD, suivi de 2 cycles d itesificatio avec le protocole DCEP (groupe B2). La descriptio de ces protocoles est détaillée das le tableau ci-après : Tableau1 : Descriptio des protocoles utilisés lors de l étude IFM 25-1 Protocoles Traitemets VAD 4 cycles de 28 jours : - vicristie par voie IV à la dose de,4 mg/jour aux jours 1 à 4 - doxorubicie par voie IV à la dose de 9 mg/m² aux jours 1 à 4 - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 2 aux cycles 1 et 2 et aux jours 1 à 4 aux cycles 3 et 4 VcD 4 cycles de 21 jours : - bortézomib par voie IV à la dose de 1,3 mg/m² aux jours 1, 4, 8 et 11 - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 2 aux cycles 1 et 2 et aux jours 1 à 4 aux cycles 3 et 4. DCEP 2 cycles de 28 jours : - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jours aux jours 1 à 4 - cyclophosphamide par voie IV à la dose de 4 mg/m²/jour aux jours 1 à 4 - étoposide par voie IV à la dose de 4 mg/m²/jour aux jours 1 à 4 - cisplatie par voie IV à la dose de 15 mg/m²/jour aux jours 1 à 4 HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 1/29

11 Pricipaux critères d iclusio : - âge 65 as, - myélome multiple ouvellemet diagostiqué selo les critères du SWOG, - stade II ou III ou stade I associé à ue lésio osseuse symptomatique (classificatio de Salmo & Durie), - absece d atécédet de traitemet, à l exceptio d ue radiothérapie locale das le cas de lésio egedrat u hadicap ou le proostic vital ou d u traitemet par dexaméthasoe (4 mg) pedat 4 jours e cas d urgece, - présece d u pic moocloal sécrétoire mesurable (> 1 g/l das le sérum ou,2 g/24 h das les uries), - absece d ifectio active (e cas d ifectio, le patiet devait recevoir ue atibiothérapie adaptée et être sas fièvre depuis au mois 48 heures avat d iitier le traitemet). Pricipaux critères de o-iclusio : - stade I idolet selo la classificatio de Salmo & Durie, - score de performace ECOG > 2, - atécédet de tumeur malige (à l exceptio d u carciome basocellulaire ou d u carciome i-situ cervical), - espérace de vie < 2 mois, - amyloïdose cofirmée, - sérologie VIH positive, - atécédet psychiatrique grave, - isuffisace réale écessitat ue dialyse, - diabète o cotrôlé, cotre-idiquat l usage des corticoïdes, - europathie périphérique (grade 2), - siges cliiques d isuffisace cardiaque ou de maladie coroariee, - bilirubie 3 fois la ormale - trasamiases ou γgt 4 fois la ormale, - plaquettes < /L das les 15 jours précédat l iclusio, - eutrophiles <, /L das les 15 jours précédat l iclusio, - admiistratio d u traitemet expérimetal das les 3 jours précédat l iclusio, - hypersesibilité coue au bortézomib, au bore ou au maitol. Résultats La populatio ITT était costituée de 482 patiets, d âge média de 57 as, radomisés de la faço suivate : 242 das le groupe VAD, dot 121 sas itesificatio (groupe A1) et 121 avec itesificatio au DCEP (groupe A2), 24 das le groupe VcD, dot 121 sas itesificatio (groupe B1) et 119 avec itesificatio au DCEP (groupe B2). La populatio évaluable compreait quat à elle 474 patiets : 238 das le groupe VAD, dot 99 sas itesificatio (groupe A1) et 98 avec itesificatio au DCEP (groupe A2), 236 das le groupe VcD, dot 118 sas itesificatio (groupe B1) et 118 avec itesificatio au DCEP (groupe B2). Les caractéristiques démographiques au début du traitemet étaiet similaires etre les groupes de traitemet VAD versus VcD et que les patiets aiet reçu ou o u traitemet d itesificatio. Les patiets avaiet u âge média de 57 as et présetaiet ue surface corporelle médiae de 1,8 m². La majorité des patiets était des hommes (55%). HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 11/29

12 Tableau 2 : Descriptio des caractéristiques démographiques iitiales et de l étedue de la maladie des patiets (avec maquat = ombre de patiets sur N pour lesquels la doée est pas dispoible) Types de myélome, (%) maquat IgG IgA IgD IgE IgM Bicloal Chaies légères Stade ISS de la maladie, (%) maquat I II III Cocetratio sérique e protéie-m (g/dl) maquat moyee (ET) médiae mi-max Débit uriaire e protéie-m (mg/24h) maquat moyee écart type médiae mi-max Présece de lésios ostéolytiques, (%) maquat Oui No Présece d ue ostéopéie, (%) maquat No Oui Nbre de plasmocytomes osseux, (%) A1 (N=121) (63) 24 (23) 2 (2) 1 (1) 1 (1) 11 (1) 2 51 (43) 42 (35) 26 (22) 53 3,7 (2,14) 3,62 8, , ,4 13, (78) 25 (22) 5 57 (49) 59 (51) groupe VAD A2 (N=121) (6) 21 (21) 1 (1) 1 (1) 3 (3) 15 (15) 2 49 (41) 41 (34) 29 (24) 62 3,69 (2,19) 4,4 1, , ,5 15, (79) 24 (21) 9 57 (51) 55 (49) Total (N=242) (62) 45 (22) 3 (1) 1 (<1) 1 (<1) 4 (2) 26 (13) 4 1 (42) 83 (35) 55 (23) 115 3,7 (2,15) 3,64 1, , ,2 14, (79) 49 (21) (5) 114 (5) B1 (N=121) 8 67 (59) 21 (19) 2 (2) 3 (3) 2 (18) 55 (45) 37 (31) 29 (24) 57 3,72 (2,19) 3,42,3 8, ,7 3 11, 5, (82) 2 (18) 7 64 (56) 5 (44) groupe VcD B2 (N=119) (6) 26 (25) 2 (2) 13 (13) 47 (39) 41 (34) 31 (26) 58 3,77 (1,89) 3,41 9, , ,7, (71) 33 (29) 7 52 (46) 6 (54) HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 12/29 Total (N=24) (6) 47 (22) 4 (2) 3 (1) 33 (15) 12 (43) 78 (33) 6 (25) 115 3,75 (2,4) 3,41,3 9, , ,4 1, (77) 53 (23) (51) 11 (49)

13 maquat Cellules plasmatiques das la moelle osseuse (%) maquat moyee (ET) médiae mi-max 3 19 (92) 7 (6) 2 (2) 8 32,1 (24,4) 25, (91) 7 (6) 3 (3) 1 (1) 6 34,3 (24,9) 26, (91) 14 (6) 5 (2) 1 (<1) 14 33,2 (24,6) 25, (94) 5 (4) 2 (2) 3 37,4 (24,8) 35, (93) 6 (5) 2 (2) 4 34,8 (24,3) 3, (93) 11 (5) 2 (1) 2 (1) 7 36,1 (24,6) 32, 1-98 Eviro 99% des patiets de la populatio évaluable ot reçu le traitemet d iductio et eviro 12% d etre eux das chaque groupe ot abadoé l étude lors de cette phase (32/238 das le groupe VAD et 26/236 das le groupe VcD). La pricipale raiso était «évéemet idésirable» das les 2 groupes (respectivemet 11/32 versus 12/26). Au total, 27 patiets ot reçu u traitemet d itesificatio (43% das chaque groupe). Ue greffe de CSH a été réalisée auprès de 46 patiets : 82% (198/242) des patiets du groupe VAD et 87% de ceux du groupe VcD (28/24). Au cours de cette phase, 52 ot abadoé l étude : respectivemet 18% (35/198) versus 8% (17/28). La pricipale raiso était «choix de l ivestigateur» das les deux groupes (respectivemet 11/35 versus 5/17). Résultats sur les pourcetages de répose post-iductio (dot critère pricipal) Cocerat le critère pricipal de l étude, les patiets du groupe VcD ot préseté u pourcetage de répose complète et presque complète post-iductio supérieur à celui des patiets du groupe VAD (14,6% versus 6,2%, OR=2,58, IC 95% [1,37 ; 4,85], p=,3). Après la phase de traitemet d iductio, les patiets du groupe VcD ot égalemet préseté u pourcetage supérieur par rapport à ceux du groupe VAD : de répose complète (5,4% versus 1,2%, OR=4,71, IC 95% [1,31 ; 16,93], p=,1), de répose complète, presque complète et de très boe répose partielle (37,1% versus 14,9%, OR=3,36, IC 95% [2,16 ; 5,21], p<,1), de répose globale (77,1% versus 6,7%, OR=2,18, IC 95% [1,46 ; 3,24], p<,1). Il y a pas eu de différece das le pourcetage de répose complète et presque complète postiductio des patiets ayat pas reçu u traitemet d itesificatio par DCEP et ceux e ayat reçu u (respectivemet 13,2% versus 15,8%, OR=1,23, IC95% [,74 ; 2,6], p=,42). Résultats sur les autres critères de jugemet secodaires d efficacité o pourcetage de répose post-greffe Après la greffe, les patiets du groupe VcD ot préseté u pourcetage supérieur par rapport à ceux du groupe VAD : de répose complète (18,3% versus 1,3%, OR=1,95, IC 95% [1,15 ; 3,29], p=,11), de répose complète et presque complète (37,5% versus 23,1%, OR=1,98, IC 95% [1,33 ; 2,95], p=,1), de répose complète, presque complète et de très boe répose partielle (62,5% versus 45,%, OR=2,4, IC 95% [1,42 ; 2,94], p<,1). Le pourcetage de répose globale post-greffe a pas différé etre les deux groupes (VcD versus VAD) : 79,6% versus 74,4%, (OR=1,34, IC 95% [,87 ; 2,5], p=,179). HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 13/29

14 Le pourcetage de répose complète et presque complète post-greffe des patiets ayat pas reçu u traitemet d itesificatio par DCEP a été comparable à ceux e ayat reçu u (respectivemet 3,6% versus 3,%, OR=,97, IC95% [,66 ; 1,43], p=,888). La médiae de survie sas progressio a pas différée etre les deux groupes (groupe VcD versus VAD) : 36,1 versus 29,7 mois (HR=,78, IC95% [,6 ; 1,1]. La survie sas progressio des patiets ayat pas reçu u traitemet d itesificatio par DCEP a été comparable à ceux e ayat reçu u (HR=,96, IC95% [,74 ; 1,24], p=,748). A la date d aalyse (5 jui 29), correspodat à u suivi média par patiet de 33 mois, 95 patiets étaiet décédés : 4 (16,7%) das le groupe VcD et 45 (18,6%) das le groupe VAD. La médiae de survie globale a été atteite das aucu des deux groupes. La survie globale des patiets ayat pas reçu u traitemet d itesificatio par DCEP a été comparable à ceux e ayat reçu u (HR=,93, IC95% [,61 ; 1,42], p=,737). Coclusio : Cette étude a motré qu ue chimiothérapie d iductio avec le protocole VcD, associat le bortézomib à la dexaméthasoe par rapport à celle avec le protocole VAD, associat la vicristie, la doxorubicie et la dexaméthasoe chez des patiets adultes d âge 65 as, atteits d u myélome multiple ouvellemet diagostiqué et o préalablemet traité, permet d améliorer la qualité de la répose, mesurée par ue augmetatio du pourcetage de répose complète et presque complète post-iductio (14,6% versus 6,2%, OR=2,58, IC95% [1,37 ; 4,85], p=,3) et du pourcetage de répose complète et presque complète post-greffe (37,5% versus 23,1%, OR=1,98, IC95% [1,33 ; 2,95], p=,1). Cepedat, aucue différece a été observée etre les deux groupes sur la survie sas progressio et la survie globale. La médiae de survie globale a été atteite das aucu des deux groupes à la date d aalyse Etude MMY-31 (PETHEMA) Etude de phase III radomisée ouverte réalisée e Espage chez des patiets adultes, atteits d u myélome multiple symptomatique, ouvellemet diagostiqué, o traité et éligibles à ue chimiothérapie itesive accompagée d ue greffe de CSH et ayat évalué l efficacité et la tolérace de : - 3 protocoles d iductio : 4 cycles alterat le protocole VBMCP (vicristie, carmustie, melphala, cyclophosphamide et predisoe) au protocole VBAD (vicristie, carmustie, doxorubicie et dexaméthasoe), suivis de 2 cycles de bortézomib, 6 cycles avec le protocole TD, associat thalidomide et dexaméthasoe, 6 cycles avec le protocole VcTD, associat bortézomib, thalidomide et dexaméthasoe ; - 3 protocoles d etretie à base de : iterféro α-2b, thalidomide, thalidomide et bortézomib. Le traitemet d iductio alterat les protocoles VBMCP et VBAD état plus utilisé e Europe, les résultats relatifs à ce groupe de traitemet e sot pas présetés das ce dossier et seuls les résultats cocerat les groupes VcTD et TD sot exposés. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 14/29

15 Objectifs Les objectifs de cette étude ot été : - d évaluer l efficacité de 3 protocoles d iductio, mesurée par le pourcetage de répose, aisi que leur tolérace, - d évaluer l efficacité de 3 protocoles d etretie, mesurée par la durée de la répose, aisi que leur tolérace, - d aalyser l impact de ces traitemets sur la qualité de vie des patiets, - d évaluer la capacité de ces 3 protocoles d iductio à mobiliser les CSH périphériques das le sag. Les critères de jugemet pricipaux ot été : - les taux de répose 14 globale (CR+CR+PR) post-iductio et post-greffe, - les taux de répose complète et presque complète (CR+CR) post-iductio et post-greffe. Les critères secodaires ot compris : - la survie sas progressio, - la survie globale. Radomisatio A l iclusio, les patiets ot été radomisés das chaque groupe de traitemet d iductio selo ue radomisatio 1:1:1. Puis, 3 mois après la greffe, les patiets dot la maladie avait pas progressé et pour qui la greffe avait été réalisée sas toxicité iacceptable, ot été de ouveau radomisés das l u des 3 groupes de traitemet d etretie évalués selo ue radomisatio 1:1:1. Pricipaux critères d iclusio : Patiets : - âgés de 65 as ou mois et éligibles à ue autogreffe, - atteits d u myélome multiple symptomatique et o traité (à l exceptio d u traitemet par bisphosphoate ou par corticostéroïde e urgece), - avec ue maladie mesurable (présece d ue composate moocloale quatifiable das le sag ou de chaîes légères das les uries de 2 mg/24 h), - avec u score de performace ECOG de, 1 ou 2, - avec ue espérace de vie d au mois 3 mois, - avec des costates au mois égales à 15 : plaquettes 5 mm 3 hémoglobie 8 g/dl eutrophiles 1 /mm 3 calcémie corrigée 14 mg/dl ASAT 2,5 fois la limite supérieure de la ormale, ALAT 2,5 fois la limite supérieure de la ormale, bilirubie totale 1,5 fois la limite supérieure de la ormale, créatiie sérique 2 mg/dl, Pricipaux critères de o iclusio : myélome multiple o sécrétoire, atécédet de traitemet, à l exceptio d u traitemet par bisphosphoate, par corticostéroïde e urgece ou par radiothérapie, europathie périphérique (grade 2) das les 14 jours précédat l iclusio, chirurgie programmée das les 4 semaies suivat l iclusio, 14 E accord avec les critères de l EBMT et détermié par u comité cetral idépedat. 15 les valeurs hématologiques pouvaiet être iférieures si e lie avec ue ifiltratio de la moelle osseuse. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 15/29

16 atécédet cardiaque : ifarctus du myocarde das les 6 mois précédet l iclusio, isuffisace cardiaque sévère (NYHA III ou IV), présece de facteurs de risque (agor istable, arythmie vetriculaire o cotrôlée, ischémie aiguë ), Résultats : Tableau 3 : Descriptio des traitemets évalués selo les groupes de l étude MMY-31 (PETHEMA) Traitemet d iductio Groupe TD Groupe VcTD Groupe VBMCP-VBAD/Vc 6 cycles de 28 jours de TD : - thalidomide per os à la dose de 5 mg par jour jusqu au jour 15 du cycle 1, puis de 1 mg par jour jusqu à la fi du cycle 1 puis 2 mg/jour aux cycles suivats - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4 et 9 à 12 6 cycles de 28 jours de VcTD : - thalidomide per os à la dose de 5 mg par jour jusqu au jour 15 du cycle 1, puis de 1 mg par jour jusqu à la fi du cycle 1 puis 2 mg/jour aux cycles suivats - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4 et 9 à 12 - bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² aux jours 1, 4, 8 et 11 Alterace de 4 cycles de VBMCP et de VBAD, suivie de 2 cycles de bortézomib Cycle de 21 jours de VBMCP : - vicristie par voie IV à la dose de,3 mg/kg au jour 1 (max de 2 mg) - carmustie par voie IV à la dose de,5 mg/kg au jour 1 - cyclosphosphamide par voie IV à la dose de 1 mg/kg au jour 1 - melphala per os à la dose de,25 mg/kg aux jours 1 à 4 - predisoe per os à la dose de 1 mg/kg aux jours 1 à 4, puis de,5 mg/kg aux jours 5 à 8, de,25 mg/kg aux jours 9 à 12 Cycle de 21 jours de VBAD : - vicristie par voie IV à la dose de 1 mg au jour 1 - carmustie par voie IV à la dose de 3 mg/m² au jour 1 - doxorubicie par voie IV à la dose de 4 mg/m² au jour 1 - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 2 Traitemet d etretie Cycle de 21 jours de bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² aux jours 1, 4, 8 et 11 Groupe T Groupe VcT Groupe If thalidomide per os à la dose de 1 mg par jour (réduite à 5 mg e cas de toxicité) - thalidomide per os à la dose de 1 mg par jour (réduite à 5 mg e cas de toxicité) - bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² aux jours 1, 4, 8 et 11 tous les 3 mois Iterféro α-2b par voie SC à la dose de 1,5 MU 3 fois par semaie. Après 4 semaies de traitemet, la dose pouvait être augmetée à 3 MU Au total, patiets format la populatio ITT ot été radomisés : patiets ot été radomisés das le groupe VBMCP-VBAD/Vc, o préseté das ce dossier. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 16/29

17 127 patiets das le groupe TD, dot 126 (99%) qui ot reçu la chimiothérapie d iductio, 78 (61%) la greffe de CSH et 69 (54%) le traitemet d etretie (23 das le groupe INF, 22 das le groupe T et 24 das le groupe VcT), 13 patiets das le groupe VcTD, dot 1% qui ot reçu la chimiothérapie d iductio, 15 (81%) la greffe de CSH et 94 (72%) le traitemet d etretie (31 das le groupe INF, 32 das le groupe T et 31 das le groupe VcT). Pedat la période d iductio, ue proportio plus élevée de patiets du groupe TD ot abadoé l étude (38%) par rapport à ceux du groupe VcTD (19%), majoritairemet pour cause de progressio de la maladie (respectivemet 22% versus 1%). E revache, pedat la période de greffe, ces proportios étaiet équivaletes etre les groupes (respectivemet 12% versus 11%). Pedat la période d etretie, ue proportio plus élevée de patiets des groupes If et T ot abadoé l étude (respectivemet 58% versus 57%) par rapport à ceux du groupe VcT (37%), majoritairemet e lie avec la surveue d u évéemet idésirable (respectivemet 22%, 35% versus 22%) et la progressio de la maladie (respectivemet 33%, 19% versus 16%). La populatio évaluable était costituée de 384 patiets. Les caractéristiques démographiques au début du traitemet étaiet similaires etre les groupes de traitemet. L âge média des patiets était de 57 as. Tableau 4: Descriptio des caractéristiques cliiques iitiales des patiets de l étude MMY-31 (PETHEMA) (avec maquat = ombre de patiets sur N pour lesquels la doée est pas dispoible) Types de myélome (%) maquat IgA IgD IgG Chaies légères Stade ISS de la maladie (%) I II III Cocetratio sérique e protéie-m (g/dl) maquat moyee (ET) médiae (mi-max) Débit uriaire e protéie-m (mg/24h) maquat moyee (ET) médiae (mi-max) Présece de lésios osseuses, (%) Majeures Mieures Aucue Présece d ue ostéopéie (%) No Oui Nombre de plasmocytomes extra- TD (N=127) 31 (24) 3 (2) 74 (58) 19 (15) 48 (38) 47 (37) 32 (25) 2 4,44 (3,8) 3,91 ( 34,7) ,1 (4 619,2) 17, ( 3 ) 42 (33) 54 (43) 31 (24) 85 (67) 42 (33) VcTD (N=13) 26 (2) 3 (2) 86 (66) 15 (12) 44 (34) 57 (44) 29 (22) 15 4,87 (3,2) 4,46 (,4 24,) 1 313,4 (3 96,) 39, ( 17 78) 36 (28) 6 (46) 34 (26) 83 (64) 47 (36) HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 17/29

18 médullaire, (%) Cellules plasmatiques das la moelle osseuse (%) maquat moyee (ET) médiae (mi-max) 17 (84) 13 (1) 3 (2) 4 (3) 8 39,6 (27,1) 33, (1 99) 16 (82) 18 (14 5 (4) 1 (1) 1 38,9 (25,7) 36,5 ( 99) Résultats sur les critères pricipaux o pourcetage de répose post-iductio Après le traitemet d iductio, la répose globale et la répose complète et presque complète ot été plus élevées das le groupe VcTD que das le groupe TD (répose globale : 84,6% versus 61,4%, OR=3,46, IC95% [1,9 ; 6,27], p<,1 et répose complète et presque complète : 49,2% versus 17,3%, OR=4,63, IC95% [2,61 ; 8,22], p<,1). o pourcetage de répose post-greffe Après la greffe, les patiets du groupe VcTD ot préseté des pourcetages supérieurs e termes de répose globale par rapport à ceux du groupe TD (77,7% versus 56,7%, OR=2,66, IC 95% [1,55 ; 4,57], p<,1) et de répose complète et presque complète (55,4% versus 34,6%, OR=2,34, IC 95% [1,42 ; 3,87], p=,1). Les amélioratios observées sur la période post-iductio ot été maiteues après la greffe. E effet, le pourcetage de répose complète post-greffe a été plus élevé das le groupe VcTD (46,9%) que das le groupe TD (23,6%, Résultats sur les autres critères de jugemet secodaires d efficacité o survie sas progressio La médiae de survie sas progressio a été de 55,5 mois das le groupe VcTD versus 27,9 mois das le groupe TD (HR=,65, IC 95% [,45 ;,92], p=,15). o survie globale Le suivi média a été de 35,9 mois (36,4 mois das le groupe TD et 35,4 mois das le groupe VcTD). Au total, 58 patiets étaiet décédés à la date du cut-off : 32 (25,2%) das le groupe TD et 26 (2,%) das le groupe VcTD. La médiae de survie globale a été atteite das aucu des deux groupes. Coclusio : L étude MMY-31 (PETHEMA) a motré qu ue chimiothérapie d iductio avec le protocole VcTD, associat le bortézomib au thalidomide et à la dexaméthasoe par rapport à celle avec le protocole TD, associat le thalidomide à la dexaméthasoe chez des patiets adultes d âge 65 as, atteits d u myélome multiple o préalablemet traité, permet d améliorer : - le pourcetage de répose globale (84,6% versus 61,4%, OR=3,46, IC95% [1,9 ; 6,27], p<,1) et le pourcetage de répose complète et presque complète post-iductio (respectivemet 49,2% versus 17,3%, OR=4,63, IC95% [2,61 ; 8,22], p<,1) - le pourcetage de répose complète et presque complète post-greffe (55,4% versus 34,6%, OR=2,34, IC95% [1,42 ; 3,87], p<,1), - la médiae de survie sas progressio (55,5 mois versus 27,9 mois, HR=,65, IC95% [,45 ;,92], p=,15), permettat u gai de 27,6 mois. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 18/29

19 Cepedat, aucue démostratio a été établie sur l amélioratio de la survie globale. La médiae de survie globale a été atteite das aucu des deux groupes à la date d aalyse Étude MMY-36 (ou étude GIMEMA) Etude de phase III ouverte radomisée réalisée e Italie chez des patiets adultes, atteits d u myélome multiple symptomatique, ouvellemet diagostiqué, o traité et éligibles à ue chimiothérapie itesive accompagée d ue double greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ayat évalué l efficacité et la tolérace de : - 2 protocoles d iductio : 3 cycles avec le protocole VcTD, 3 cycles avec le protocole TD ; - 2 protocoles de cosolidatio à base de : TD, VTD. Objectifs Les objectifs de cette étude ot été d évaluer l efficacité et la tolérace de l ajout du bortézomib à u protocole d iductio associat le thalidomide à la dexaméthasoe das le cadre de la préparatio d ue double autogreffe chez les patiets atteits d u myélome multiple ouvellemet diagostiqué. Le critère de jugemet pricipal était le pourcetage de répose complète et presque complète (CR+CR) post-iductio. Les critères de jugemet secodaires compreaiet : - le pourcetage de répose complète et presque complète (CR+CR) après la double greffe et le traitemet de cosolidatio, - le temps jusqu à progressio de la maladie, - la survie sas progressio, - la survie globale. Méthodologie Schéma de l étude et traitemets Les patiets ot été radomisés das l u des 2 groupes de traitemet d iductio évalués. Puis, ue mobilisatio des CSH a été réalisée par cyclophosphamide (4 g/m²) et G-CSF (1 µg/kg), afi de collecter au mois CD34+/kg, écessaires pour la double autogreffe. Les patiets éligibles ot reçu ue première autogreffe après ue chimiothérapie itesive à base de 2 mg/m² de melphala, suivie d ijectios de G-CSF à la dose de 5 µg/kg/jour. Puis, 3 à 6 mois après, ue secode autogreffe a été réalisée selo le même protocole. Etre les 2 greffes et après la reprise de l hématopoïèse, les patiets ot reçu 1 mg par jour de thalidomide et 4 mg par jour de dexaméthasoe aux jours 1 à 4 tous les 28 jours. Trois mois après la secode autogreffe, les patiets ot reçu u traitemet de cosolidatio propre à chaque groupe de traitemet, puis u traitemet d etretie à base de dexaméthasoe à la dose de 4 mg par jour aux jours 1 à 4 tous les 28 jours a été maiteu jusqu à progressio de la maladie ou la rechute. Le détail des traitemets est préseté das le tableau 5 et le schéma de l étude das la figure 2. Les patiets du groupe VcTD pouvaiet égalemet recevoir u traitemet prophylactique à base d aciclovir afi de préveir l apparitio d u zoa. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 19/29

20 Tableau 5 : Descriptio des traitemets évalués selo les groupes de l étude MMY-36 (GIMEMA) Traitemet d iductio Traitemet de cosolidatio Groupe TD 3 cycles de 21 jours de TD : - thalidomide per os à la dose de 1 mg par jour jusqu au 14 ème jour du cycle, puis de 2 mg par jour jusqu à la fi du cycle - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4 et 9 à 12 2 cycles de 35 jours de TD : - thalidomide per os à la dose de 1 mg par jour - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1 à 4 et 2 à 23 Groupe VcTD 3 cycles de 21 jours de VcTD : - bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² aux jours 1, 4, 8 et 11 - thalidomide per os à la dose de 1 mg par jour jusqu au 14 ème jour du cycle, puis de 2 mg par jour jusqu à la fi du cycle - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 2 cycles de 35 jours de VcTD : - bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² aux jours 1, 8, 15 et 22 - thalidomide per os à la dose de 1 mg par jour - dexaméthasoe per os à la dose de 4 mg/jour aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 2/29

21 Figure 2 : Schéma de l étude MMY-36 (GIMEMA) Radomisatio Traitemet d iductio (3 cycles de 21 jours) avec VcTD 1,3 mg/m ² de bortézomib aux jours 1, 4, 8, et 11 1 mg de thalidomide par jour jusqu au 14 ème jour puis 2 mg de thalidomide par jour 4 mg de dexaméthasoe aux jours 1, 2, 4, 5,8,9,11 et 12 Traitemet d iductio (3 cycles de 21 jours) avec TD 1 mg de thalidomide par jour jusqu au 14 ème jour puis 2 mg de thalidomide par jour 4 mg de dexaméthasoe aux jours 1 à 4 et aux jours 9 à 12 Mobilisatio des cellules souches périphériques autologues 4 g/m² de cyclophosphamide 1 µg/kg de G-CSF par jour à partir du 2 ème jour après l admiistratio de cyclophosphamide Première greffe des cellules souches autologues 2 mg/m² de melphala 5 µg/kg de G-CSF par jour à partir du 5 ème jour après l admiistratio du melphala 1 mg de thalidomide par jour et 4 mg de dexamethasoe aux jours 1 à 4 tous les 28 jours Secode greffe des cellules souches autologues 2 mg/m² de melphala 5 µg/kg de G-CSF par jour à partir du 5 ème jour après l admiistratio du melphala Traitemet de cosolidatio (2 cycles de 35 jours) avec VcTD 1,3 mg/m ² de bortézomib aux jours 1, 8, 15 et 22, 1 mg de thalidomide par jour 4 mg de dexaméthasoe aux jours 1, 2 8, 9, 15, 16, 22 et 23 Traitemet de cosolidatio (2 cycles de 35 jours) avec TD 1 mg de thalidomide par jour 4 mg de dexaméthasoe aux jours 1 à 4 et aux jours 2 à 23 Traitemet d etretie 4 mg de dexaméthasoe aux jours 1 à 4 tous les 28 jours HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 21/29

22 Pricipaux critères d iclusio Patiets : - âgés de 18 à 65 as, - atteits d u myélome multiple symptomatique et o traité, - avec ue maladie mesurable, - avec u score de performace de Karofsky d au mois 6%, - avec les costates hématologiques suivates : plaquettes /L eutrophiles /L - avec ue foctio réale suffisate (créatiie sérique 176 µmol/l), - absece d atécédet cardiaque (absece de pathologie o cotrôlée ou sévère telle que ifarctus du myocarde das les 6 mois précédet l iclusio, score NHYA de II à IV, agor istable ), - avec ue foctio hépatique o altérée : ASAT 2,5 fois la limite supérieure de la ormale, ALAT 2,5 fois la limite supérieure de la ormale, bilirubie totale 1,5 fois la limite supérieure de la ormale. Pricipaux critères de o-iclusio - europathie périphérique (grade 2), - atécédet d évéemet thromboembolique veieux ou de thrombophilie. Aalyses statistiques Estimatio du ombre de sujets écessaires Il a été estimé qu il était écessaire d iclure 45 patiets sur la base des hypothèses suivates : - pourcetage de répose complète et presque complète avec ue différece de 12% etre les groupes (15% das le groupe TD et 27% das le groupe VcTD), - puissace de 8% et u seuil de sigificativité de,5. Radomisatio A l iclusio, les patiets ot été radomisés das chaque groupe de traitemet d iductio selo ue radomisatio 1:1, stratifiée selo le stade de la maladie (classificatio iteratioale ISS). Résultats Au total, 58 patiets ot été sélectioés et 48 radomisés correspodat à la populatio ITT : 238 patiets das le groupe TD et 236 das le groupe VcTD. Caractéristiques des patiets Les caractéristiques démographiques et cliiques iitiales des patiets étaiet similaires etre les groupes de traitemet. Les patiets avaiet u âge média respectivemet de 57 et 58 as das les groupe TD et VcTD et étaiet majoritairemet des hommes (57-58%). Ils avaiet majoritairemet u myélome multiple de sous type IgG (62-65%) ou IgA (17-23%). La répartitio des patiets selo le stade de la maladie ISS était égalemet similaire : 45% pour le stade I, 39% pour le stade II et 16% pour le stade III. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 22/29

23 Résultats sur le critère pricipal Le pourcetage de répose complète et presque complète post-iductio a été plus élevé das le groupe VcTD que das le groupe TD : 31% versus 11%, p<,1. De même, le pourcetage de répose complète post-iductio a été plus élevé das le groupe VcTD que das le groupe TD (19% versus 5%, p<,1). Tableau 7 : Descriptio des pourcetages de répose post-iductio selo les types de répose (étude MMY-36 : GIMEMA) répose complète répose complète et presque complète répose très boe répose partielle répose répose partielle répose miimale ou de maladie stable progressio de la maladie TD (N=238) VcTD (N=236) p 11 5 [2, ; 7,3] [7,3 ; 15,4] [22, ; 33,4] [73,4 ; 83,8] [11,7 ; 21,1] 12 5 [2,3 ; 7,8] [13,7 ; 23,6] <, [25, ; 36,8] <, [55,7 ; 68,1] <, [9, ; 96,4] <, [3,6 ; 1],11,5 Résultats sur les critères secodaires - Autres pourcetages de répose Les amélioratios observées sur la période post-iductio ot été maiteues après les greffes et le traitemet de cosolidatio. La proportio de patiets avec au mois ue répose partielle a été supérieure das le groupe VcTD par rapport au groupe TD pour ces différetes périodes de traitemet. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 23/29

24 Tableau 8 : Descriptio des pourcetages de répose post-greffe selo les types de répose (étude MMY-36 : GIMEMA) Post-greffe répose complète répose complète et presque complète répose très boe répose partielle répose répose partielle répose miimale ou de maladie stable progressio de la maladie Post-cosolidatio répose complète répose complète et presque complète répose très boe répose partielle répose répose partielle répose miimale ou de maladie stable progressio de la maladie Meilleure répose au cours du traitemet répose complète répose complète et presque complète répose très boe répose partielle répose répose partielle répose miimale ou de maladie stable ou de progressio de la maladie TD (N=238) VcTD (N=236) p 72 3 [24,4 ; 36,1] [34,9 ; 47,4] [57,8 ; 7,] [78,9 ; 88,3] 19 8 [4,5 ; 11,4] 2 8 [4,9 ; 11,9] [28,4 ; 4,5] [39,1 ; 51,7] [62,1 ; 74,] [79,9 ; 89,1] 16 7 [3,5 ; 9,9] 21 9 [5,2 ; 12,4] [34,5 ; 47,] [47,4 ; 6,1] [67,9 ; 79,1] [85,1 ; 93,] [7, ; 14,9] [35,2 ; 47,8], [48,7 ; 61,4], [76,9 ; 86,7] <, , [9, ; 96,4], [2,9 ; 8,9], [, ; 2,], [42,8 ; 55,5], [56,1 ; 68,5], [8,6 ; 89,7] <, , [89, ; 95,8], [2,3 ; 7,9], [,5 ; 4,6], [51,3 ; 63,9], [65,4 ; 77,] <, [85, ; 93,] <, , [93,7 ; 98,6], [1,4 ; 6,3],31 HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 24/29

25 - Autres critères La probabilité de progressio ou de rechute à 3 as a été iférieure das le groupe VcTD que das le groupe TD (29% versus 39%, HR=,61, IC 95% [,43 ;,87], p=,73). La survie sas progressio a été supérieure das le groupe VcTD que das le groupe TD (HR=,63, IC 95% [,45 ;,88], p=,61). Après u suivi média de 36 mois, il a pas été mis e évidece ue différece etre les deux groupes sur la survie globale. Coclusio : Cette étude a motré qu ue chimiothérapie d iductio avec le protocole VcTD, associat le bortézomib au thalidomide et à la dexaméthasoe par rapport à celle avec le protocole TD, associat le thalidomide et la dexaméthasoe, chez des patiets adultes d âge 65 as, atteits d u myélome multiple, ouvellemet diagostiqué et o préalablemet traité, permet d améliorer le pourcetage de répose complète et presque complète post-iductio (31% versus 11%, p<,1). L estimatio à 3 as de la survie sas progressio a été de 68% das le groupe VTD et de 56% das le groupe TD (p=,57). Il a pas été mis e évidece ue différece etre les deux groupes sur la survie globale (taux de survie à 3 as de 86% das le groupe VTD et de 84% das le groupe TD, p=,3). La médiae de survie globale a été atteite das aucu des deux groupes à la date d aalyse. HAS - Directio de l'evaluatio Médicale, Ecoomique et de Saté Publique 25/29