Le myélome multiple. Pierre FAURIE Hématologie Centre Léon Bérard

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1 Le myélome multiple Pierre FAURIE Hématologie Centre Léon Bérard

2 Historique 1 er cas rapporté à Londres en 1844 chez une femme, Sarah Newbury, âgée de 39 ans, présentant des fractures multiples et des tassements, traitée sans succès par des opiacés incorporés dans des infusions d orange et de rhubarbe. Le terme multiple myeloma est utilisé pour la 1 ère fois en 1873.

3 Définition Prolifération monoclonale de plasmocytes, au sein de la moelle osseuse, associée à la production d une immunoglobuline monoclonale, entière (IgG, IgA) ou uniquement constituée de chaînes légères. Détermine des manifestations: osseuses (douleurs, fractures, hypercalcémie) rénales (tubulopathies et insuffisance rénale) hématologiques (cytopénies)

4 Plasmocyte Stade ultime de la différentiation d un lymphocyte B. Cellule productrice d immunoglobulines (anticorps). Localisation médullaire (0,14 à 0,3% des cellules médullaires)

5 Epidémiologie 2 ème hémopathie maligne la plus fréquente. 2% de la mortalité par cancer en France. Âge médian au diagnostic entre 65 et 70 ans. Légère prédominance masculine. Facteurs favorisants mal connus (radiations ionisantes, benzène, pesticides, solvants organiques, dérivés du pétrole, obésité).

6 Clinique Asthénie(peut être en rapport avec une anémie ou une hypercalcémie). Douleurs osseuses: touchent préférentiellement le rachis. Risque de fractures pathologiques et de tassements Complications infectieuses: causes majeures de morbimortalité. Surtout liées au pneumocoque et aux bacilles gram négatif. Atteinte rénale: depuis la simple élévation de la créatinine à l insuffisance rénale terminale avec nécessité de dialyse. Aggravée par la déshydratation et l hypercalcémie. Un tiers des patients sont asymptomatiques.

7 Bilan initial EPS: mise en évidence d un pic d allure monoclonale, ou d une hypogammaglobulinémie (MM à chaînes légères) Immunofixation: détermine l isotype de la chaîne lourde et de la chaîne légère Dosage pondéral des immunoglobulines sériques Dosage des chaînes légères libres sériques (si absence de pic) Dosage des chaînes légères libres urinaires (protéinurie de Bence Jones)

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9 Bilan initial Myélogramme: mise en évidence d une plasmocytose pathologique, avec un envahissement > 10% de la cellularité totale BOM uniquement en cas d échec du myélogramme Analyse cytogénétique (caryotype et FISH)

10 Bilan initial Radiographies du squelette (fractures, lacunes): Crâne, Rachis cervical, dorsal, lombaire, Bassin, Gril costal, Fémurs, humérus IRM pan rachidienne IRM corps entier.

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14 Bilan initial NFP: recherche de cytopénie (anémie+++), d une plasmocytose périphérique urée, créatinine: recherche d une insuffisance rénale calcémie: recherche d une hypercalcémie A visée pronostique: albumine, β2 microglobuline, LDH, CRP

15 Facteurs pronostiques Classification de Salmon et Durie(1975), basée sur l importance du pic ou de la protéinurie de Bence Jones, sur la calcémie, sur le taux d hémoglobine, sur l existence de lésions osseuses et sur la fonction rénale. ISS (International Staging System):intègre l albuminémie (< ou > 35 g/l et la β2microglobuline (< 3,5, > 5,5). Cytogénétique(t(4;14), t(14;16), del(17p)).

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17 Traitement Années 1960: apparition du melphalan Années 1980: intérêt de l utilisation de fortes doses de melphalan, suivie d une autogreffe Fin des années 1990: apparition de nouvelles drogues (lenalidomide (Revlimid*), thalidomide, bortezomib (Velcade*), venant bouleverser la prise en charge du MM.

18 Traitement Indiqué si atteinte viscérale: moelle osseuse:anémie os: lacunes, fractures, hypercalcémie rein: insuffisance rénale Objectif: obtention d une rémission complète (meilleur indicateur prédictif d une survie prolongée) Non indiqué au cours des myélomes indolents ou de stade 1

19 Sujets jeunes (<65 ans) Standard actuel: association VELCADE- THALIDOMIDE-DEXAMETHASONE: 4 cures (induction) puis 1 à 2 intensification, suivi d une consolidationpar 2 cures supplémentaires de VTD. Probable standard futur: VELCADE-REVLIMID- DEXAMETHASONE, avec ou sans greffe. Place de l entretien?

20 Autogreffe Conditionnée par MELPHALAN 200 mg/m2 (140, voire 100 si insuffisance rénale). 2 ème autogreffe indiquée si patient répondeur, et n étant pas en TBRP/RC après la 1 ère autogreffe. Pourrait à l avenir être limitée à la 1 ère rechute.

21 Sujets âgés (>65 ans) 1 ère ligne par MELPHALAN-PREDNISONE- THALIDOMIDE (MPT) ou VELCADE- MELPHALAN-PREDNISONE (VMP) VMP à préférer au MPT si nécessité d une réponse rapide, si t(4;14) ou si plasmocytomes multiples. Autogreffe à discuter entre 65 et 70 ans.

22 Insuffisance rénale Le VELCADE est le traitement de choix (absence d élimination rénale). Le REVLIMID nécessite une adaptation posologique.

23 Rechutes Systématiques Utilisation de drogues non utilisées en 1 ère ligne (velcade, thalidomide, revlimid), associées aux corticoïdes (dexaméthasone, prednisone), éventuellement à de la chimiothérapie (melphalan) Autogreffe si non réalisée en 1 ère ligne, ou si survie sans progression > 2 ans après une 1 ère autogreffe Chimiothérapies: VAD (vincristine, adriamycine, dexa) DCEP (dexa, cyclophosphamide, etoposide, cisplatine) Bendamustine

24 Toxicité Thalidomide: neuropathie, thrombose (prophylaxie par aspirine) Lenalidomide: hématologique (attention pour le recueil de cellules souches), thrombose (prophylaxie par aspirine) Bortezomib: neuropathie, thrombopénie, réactivation VZV (prophylaxie par valacyclovir)

25 Traitements symptomatiques Anémie: EPO, transfusions. Neuropathies: antiépileptiques (lyrica, neurontin). Complications osseuses: radiothérapie, cimentoplastie, bisphosphonates. Infections: antibiotiques, vaccinations antigrippale et antipneumococcique, immunoglobulines polyvalentes

26 Pronostic Pendant longtemps, survie médiane de l ordre de 3 ans. L arrivée du MELPHALAN hautes doses et surtout des nouvelles drogues ont repoussé la médiane de survie entre 5 et 10 ans chez les patients de moins de 65 ans.