En France, la contraception est très médicalisée

Transcription

1 Contraception Synthèse et risque vasculaire Véronique Kerlan Service d endocrinologie, CHU de Brest, Université de Bretagne Occidentale veronique.kerlan@ chu-brest.fr Pierre Gourdy Service de diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, CHU de Toulouse INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, Université Toulouse 3 pierre.gourdy@ inserm.fr Pour le groupe consensus 2010 de la société française d endocrinologie (SFE) comprenant (par ordre alphabétique) : Anne Bachelot (Paris), Sophie Catteau-Jonard (Lille), Nathalie Chabbert- Buffet (Paris), Sophie Christin-Maître (Paris), Jacqueline Conard (Paris), Alexandre Fredenrich (Nice) Anne Gompel (Paris), Françoise Lorenzini (Toulouse), Caroline Moreau (Villejuif), Geneviève Plu-Bureau (Paris), Anne Vambergue ( Lille), Bruno Vergès (Dijon). Mots-clés :, œstroprogestatifs, progestatifs, risque vasculaire, risque métabolique En France, la contraception est très médicalisée comme le confirment les données épidémiologiques les plus récentes. Ainsi, selon une vaste enquête nationale réalisée en 2005 [1], 3 femmes de 15 à 49 ans sur 4 utilisent une contraception, médicalisée dans 82 % des cas. Plus précisément, il s agit d une contraception hormonale par voie orale (pilule) dans 59,2 % des cas, de Dispositif Intra-Utérin (DIU) au levonorgestrel (9,5 %), d implant (1,3 %) et de DIU au cuivre (14,3 %) [1]. Malgré cette couverture contraceptive, les échecs de la contraception restent fréquents. En France, on estime qu un tiers des grossesses sont non prévues et que 40 % des femmes auront recours à une interruption volontaire de grossesse (IVG) au cours de leur vie reproductive, dans deux tiers des cas en rapport avec un échec de contraception. Dans ces conditions, il est évident que la contraception doit être efficace, facile d utilisation, s accorder à la préférence des femmes et des couples et avec le minimum de risque pour la santé. A ce titre, les risques vasculaires potentiellement liés à l utilisation d une contraception hormonale se situent au centre des débats, qu il s agisse du versant thromboembolique veineux, ou de la survenue plus rare d événements artériels, en particulier d accidents vasculaires cérébraux. L Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié en 2010 des recommandations internationales [2] concernant la prescription de la contraception dans différentes situations, tenant compte du niveau d exposition aux différents risques identifiés. Le classement de l OMS est établi en 4 niveaux, du niveau 1 correspondant à l absence totale de restriction, au niveau 4 se rapportant au risque inacceptable en passant par le niveau 2 où les bénéfices dépassent les risques et le 3 où les risques sont supérieurs aux bénéfices. A la demande de la Société Française d Endocrinologie, un groupe d experts s est réuni dans le but d élaborer un consensus sur la contraception hormonale chez la femme à risque métabolique et vasculaire. Reprenant l ensemble des études qui ont évalué l impact des contraceptions hormonales sur le risque vasculaire, le groupe a élaboré un consensus s appuyant largement sur les recommandations OMS 2010 [2], tout en adaptant certains critères à la situation française. Nous proposons ci-dessous une synthèse des conclusions du groupe d experts, en attendant la publication intégrale du texte de consensus. et risque veineux La contraception orale œstroprogestative (COP) est associée à des anomalies de l hémostase et le risque d événement thromboembolique veineux est globalement multiplié par 4 sous œstroprogestatif, même si l incidence annuelle reste faible (< 0,5 pour mille). Ce risque existe quelle que soit la dose d œstrogènes. Ce risque veineux est cependant plus important pour des doses quotidiennes d éthynil-estradiol (EE) supérieures à 30 microgrammes, mais reste toujours mal évalué pour les pilules apportant 15 à 20 microgrammes d EE par jour [3, 4]. Le risque de thrombose veineuse varie également avec le type du progestatif associé à l EE, et s avère ainsi plus élevé avec les progestatifs de 3 ème génération (acétate de cyprotérone, drospérinone) par comparaison aux progestatifs de 2 ème génération [3, 4]. 22 Médecine Clinique endocrinologie & diabète n 55, Novembre-Décembre 2011 SynyhèseKerlan.indd 22 20/12/11 16:17

2 Figure 1. Etude cas-témoins OMS 1997 : la contraception orale majore le risque d accident artériel ischémique en présence de facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme et/ou hypertension artérielle). D après [10]. Facteurs de risque cardiovasculaire De façon notable, le risque veineux est plus élevé au cours de la première année d utilisation. De plus, de nombreux facteurs de prédisposition sont susceptibles de moduler l effet thrombogène de la contraception hormonale. En effet, le risque veineux associé à la COP augmente de façon significative avec l âge, en particulier au-delà de 40 ans, mais également en cas d antécédent personnel de thrombose veineuse ou d embolie pulmonaire et en cas de thrombophilie héréditaire ou acquise, ou en présence d autres facteurs de risque de thrombose (obésité, post-partum, chirurgie, immobilisation, long voyage) [5]. Les contraceptifs œstroprogestatifs par voie non-orale (patch, anneau vaginal) augmentent aussi le risque de maladie thrombo-embolique, en entraînant des modifications de différents paramètres de l hémostase. Bien que les effets indésirables des nouvelles pilules doivent être mieux documentés avant de conclure de façon définitive, il est probable que ce risque veineux soit également associé à l utilisation d œstradiol per os. Les progestatifs sont associés à un risque relatif de maladie veineuse thromboembolique de 1,45 [0,92-2,2], mais, comme nous l avons évoqué précédemment, ce risque varie en fonction des molécules [6]. Aucun sur-risque n est relevé avec l utilisation du levonorgestrel 30 microgrammes, de la norethisterone 350 microgrammes, du desogestrel 75 microgrammes ou du DIU au levonorgestrel [5]. Il n a pas été observé de sur-risque de récidive de maladie veineuse thromboembolique chez les utilisatrices d acétate de chlormadinone [RR= 0,8 (0,2-3,9)]. Nous ne disposons pas de donnée sur l implant au desogestrel. Cependant, aucune modification des paramètres de l hémostase n a été rapportée sous DIU au levonorgestrel ou implant de desogestrel, ainsi que sous microprogestatifs per os. Enfin, sur le plan pratique, la recherche d une thrombophilie ne doit pas être systématique lors de la prescription d une contraception hormonale, se limitant aux situations d antécédent de thrombose veineuse au plan personnel ou familial (avant 60 ans) [7]. Contraceptifs oraux et risque vasculaire artériel Risque d infarctus du myocarde RR (IC 95%) Tabac +, HTA + 71,4 (16,5 309) Tabac +, HTA 26,6 (7,00 101) Tabac, HTA + 16,4 (3,10 87,7) Tabac, HTA 1,10 (0,12 9,69) Figure 2. Méta-analyses des études rapportant l effet des contraceptions progestatives sur le risque d événement cardio-vasculaire. En fonction du mode d administration. Les résultats sont présentés en OR [IC95%]. D après [11] et [12]. Accident vasculaire cérébral Infarctus du myocarde Voie orale 1,00 [ 0,68-1,49] 1,05 [ 0,60-1,85] Injectable (DMPA) 0,89 [ 0,53-1,49] 0,66 [ 0,07-6,00] DMPA = Medroxyprogestérone Dépôt Les résultats de la Nurse s Health Study n ont pas révélé d augmentation du risque d évènements cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou accidents vasculaires cérébraux (AVC), chez les femmes ayant utilisé une contraception orale [8]. Par contre, 70 % des événements rapportés sous contraception l ont été chez les fumeuses, le risque relatif d accident cardiovasculaire étant multiplié par 2,5 (1, 3-4,9) dans cette sous-population [9]. L étude cas-témoins de l OMS réalisée chez 1309 femmes en Europe et dans des pays en voie de développement, objective un risque relatif d infarctus du myocarde, associé à la prise de contraception orale de 1,1 (0,12-9,69) chez les femmes non fumeuses normo-tendues [10]. En revanche, cette étude souligne l augmentation forte du risque d infarctus du myocarde, sous contraception orale, chez les femmes ayant des facteurs de risque associés: femmes non fumeuses hypertendues (RR: 16,4 [3,08-87,7]), femmes fumeuses normo-tendues (RR: 26,6 [7,00-101]), femmes fumeuses et hypertendues (RR: 71,4 [16,5-309] (Figure 1). Au total, l ensemble des données épidémiologiques disponibles n objective pas d augmentation significative du risque d accidents ischémiques (infarctus du myocarde, AVC) chez les femmes utilisatrices de contraception orale, en l absence de facteurs de risque cardiovasculaire associés. En revanche, il est constamment noté une majoration nette du risque d accidents cardio-vasculaires sous contraceptifs oraux chez les femmes fumeuses. Le tabac exerce un effet synergique avec les œstroprogestatifs, l existence de migraines et l âge visà-vis des accidents artériels. Le risque est important après 35 ans, surtout au-delà de 15 cigarettes par jour. Les études publiées sur les microprogestatifs sont plutôt rassurantes vis-àvis du risque cardiovasculaire, mais ont été réalisées sur de faibles échantillons de femmes. Deux méta-analyses viennent d être publiées, l une sur le risque d AVC [11], l autre sur le risque d infarctus du myocarde [12]. Ces métaanalyses n ont pas montré d augmentation du risque d AVC (OR=0,96 [IC 0,70-1,31]), ni d infarctus du myocarde (OR=1,07 [IC 0,62-1,84] chez les Médecine Clinique endocrinologie & diabète n 55, Novembre-Décembre SynyhèseKerlan.indd 23 20/12/11 16:17

3 Synthèse patientes sous contraception progestative, et ce, quelle que soit la voie d administration du contraceptif (Figure 2). Des études complémentaires sont toutefois nécessaires, notamment chez les femmes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. et facteurs de risque cardio-vasculaire Métabolisme glucidique Sous œstroprogestatifs, les modifications du métabolisme glucidique sont très limitées chez les femmes ne présentant pas d anomalie glycémique préalable. La glycémie à jeun n est pas modifiée ; la glycémie post-charge glucidique est normale ou très modérément augmentée ; l insulinémie est normale ou augmentée selon les études, attestant d une diminution discrète de l insulino-sensibilité. Il n y a pas d augmentation significative du risque de diabète sous contraception œstroprogestative [13, 14], y compris chez les femmes ayant eu un diabète gestationnel [15], et l équilibre glycémique n est pas modifié de façon significative chez les femmes diabétiques. Par ailleurs, le métabolisme glucidique n est pas modifié par les progestatifs oraux, ni par l implant ou le DIU au levonorgestrel. Métabolisme lipidique L effet des contraceptifs oraux sur les concentrations des lipides plasmatiques dépend de la dose d œstrogène et du caractère androgénique plus ou moins marqué du progestatif. D une manière globale, les triglycérides augmentent légèrement, mais il n y a pas de changement net du HDL-cholestérol ou du LDL-cholestérol [16, 17]. Les progestatifs par voie orale, qu ils soient microdosés ou macrodosés, ou l implant de desogestrel n exercent pas d influence significative sur le métabolisme lipidique. Pression artérielle Quelle que soit la voie d administration (orale, transdermique ou vaginale), une augmentation mineure des chiffres de pression artérielle (de 5 à 7 mmhg) est notée sous œstro-progestatifs, et une hypertension artérielle franche apparaît chez 0,6 à 2,8 % des utilisatrices. Cet effet s explique en partie par l action de l éthinyl-estradiol qui augmente la synthèse hépatique de l angiotensinogène et stimule le système rénine-angiotensine-aldostérone, aussi bien par voie orale que par voie vaginale ou transdermique [18, 19]. Le rôle des progestatifs n est pas exclu mais paraît mineur. Les données concernant la sécurité, notamment sur le plan tensionnel, des macroprogestatifs sont également rassurantes. La prise de la pression artérielle est le seul examen clinique recommandé par l OMS avant toute prescription de pilule œstro-progestative chez une femme sans antécédents familiaux ou personnels particuliers. Du profil de risque au choix de la contraception Femmes à risque thrombo-embolique veineux En cas d antécédent personnel de maladie thrombo-embolique, la contreindication de la contraception œstroprogestative (COP) est définitive. En phase aiguë, la COP doit être arrêtée et remplacée par une contraception mécanique et l utilisation éventuelle d une contraception d urgence. A distance, si le choix est celui d une contraception hormonale, il est possible d utiliser un microprogestatif ou un progestatif macrodosé. En cas de thombophilie biologique authentifiée sans évènement clinique, l attitude est la même : contre-indication définitive à la COP et recours possible à une contraception progestative microdosée ou macrodosée. L existence d un antécédent familial d événement thrombo-embolique, chez une personne apparentée au 1er degré et avant 60 ans, correspond à une contreindication relative à la COP. Il est préférable d utiliser en 1ère intention une contraception progestative microdosée ou macrodosée. En revanche, un antécédent personnel de thrombose veineuse superficielle ne représente pas une contre-indication aux contraceptions hormonales dans leur ensemble. Femmes en situation de prévention cardiovasculaire secondaire En cas d antécédent personnel d événement artériel (coronaropathie et/ou AVC) la COP est définitivement contre-indiquée. Le choix se portera en première intention sur l utilisation de méthodes contraceptives non hormonales. Si celles-ci sont mal tolérées, le recours à une contraception progestative (microdosée ou macrodosée) ne pourra s envisager qu après discussion multidisciplinaire. La même stratégie décisionnelle doit s appliquer aux femmes présentant des antécédents familiaux d événements cardiovasculaires précoces (avant 50 ans) et au terrain de migraines avec aura. Femmes hypertendues Les œstroprogestatifs, quelle que soit leur voie d administration, ne représentent pas la contraception de première intention chez la femme hypertendue. La contre-indication est relative chez les femmes de moins de 35 ans, traitées et équilibrées, sans complication ni autre facteur de risque. La contre-indication est absolue dans tous les autres cas. Les œstroprogestatifs ne sont par contre pas contre-indiqués chez les femmes ayant un antécédent d hypertension artérielle gravidique sans aucune séquelle. Les microprogestatifs sont utilisables chez la femme hypertendue. Pour les progestatifs macrodosés, seule la médroxyprogestérone dépôt (DMPA) a été évaluée et peut être prescrite aux femmes hypertendues. Bien que les 24 Médecine Clinique endocrinologie & diabète n 55, Novembre-Décembre 2011 SynyhèseKerlan.indd 24 20/12/11 16:17

4 autres progestatifs pregnanes et norpregnanes n aient pas été évalués, leur utilisation peut être envisagée. et dyslipidémies La présence d une dyslipidémie représente une contre-indication relative à la COP. La prescription doit être individualisée et résulter d une concertation. Les seuils retenus par le consensus SFE 2010 sont de 2,20 g/l pour le LDL cholestérol et de 2 g/l pour les triglycérides. Au-delà de ces seuils, les œstroprogestatifs sont contre-indiqués, mais les progestatifs peuvent être prescrits. En dessous d une concentration de 2,20 g/l pour le LDL cholestérol, il n y a donc pas de contre-indication à la COP chez une femme ne présentant pas d autre facteur de risque et en particulier qui ne fume pas. Chez les femmes sous traitement hypolipémiant en raison d une hypertriglycéridémie, il importe d être vigilant car l équilibre est souvent instable, lié surtout à des facteurs alimentaires, et il est recommandé de préférer les progestatifs. En cas d hypercholestérolémie contrôlée sous traitement hypolipémiant, et à condition qu il n y ait pas d autre facteur de risque associé, on peut accepter une COP faiblement dosée en EE ; sinon il faut choisir une autre contraception de type progestative si le choix se fixe sur une contraception hormonale. En cas de découverte d une dyslipidémie chez une femme sous œstroprogestatifs, il est important de doser le HDL cholestérol, parfois augmenté par la contraception et préconiser l arrêt de la COP si le LDL cholestérol est supérieur à 2,20 g/l ou supérieur à 1,90 g/l en cas de facteur de risque associé ou si les triglycérides sont supérieurs à 2 g/l. Dans tous les cas, il est recommandé de vérifier le bilan lipidique 3 mois après le début d une contraception œstroprogestative. En revanche, chez les femmes ne présentant pas d antécédent significatif ou facteur de risque cardiovasculaire associé, il n est pas nécessaire de réaliser de façon systématique un bilan lipidique avant l instauration de la contraception hormonale. et diabète (Figure 3 et 4) Femme diabétique de type 1 nullipare ou multipare Facteurs de risque Dyslipidémie HTA Tabac Aucun critère Œstroprogestatifs possibles Femme diabétique de type 2 nullipare ou multipare En première intention Progestatifs DIU En cas de diabète de type 1, l utilisation des œstroprogestatifs est possible en l absence de complication dégénérative sévère (néphropathie, rétinopathie proliférante ou œdémateuse ou ischémique, complication cardiovasculaire, neuropathie) et de facteur de risque associé (dyslipidémie, hypertension artérielle, tabagisme, ou durée de diabète supérieure à 20 ans). En revanche, en présence d une seule de ces complications ou d un seul facteur de risque associé, la COP est contre-indiquée et le choix doit se porter sur un progestatif ou un DIU. Il est important de rappeler qu un DIU adapté peut être prescrit à une femme nullipare. Complications Néphropathie Rétinopathie proliférante ou œdémateuse ou ischémique Pathologie cardiovasculaire Neuropathie Présence d un critère ou plus Progestatifs DIU Figure 3. Choix du mode de contraception hormonale dans un contexte de diabète de type 1 (consensus SFE 2010). Si IMC< 30 et sans facteur de risque CV et sans complication Œstroprogestatifs possibles Figure 4. Choix du mode de contraception hormonale dans un contexte de diabète de type 2 (consensus SFE 2010). Dans le cas du diabète de type 2, il est préférable d opter en première intention pour un progestatif ou un DIU. Ce n est que si l indice de masse corporelle (IMC) est inférieur à 30 kg/m², et en l absence de facteur de risque cardiovasculaire associé et complication, que la prescription d un œstroprogestatif est possible. En cas d antécédent de diabète gestationnel, et à condition d avoir vérifié la normalisation de la glycémie et l absence de facteur de risque cardiovasculaire associé, une COP peut être envisagée. Dans tous les autres cas il faut privilégier les contraceptions sans impact cardiovasculaire. Contraception et obésité Les femmes obèses ont un risque de grossesse non désirée supérieur à celui des femmes de poids normal du même âge, et elles bénéficient moins souvent d une contraception efficace. Même si Médecine Clinique endocrinologie & diabète n 55, Novembre-Décembre SynyhèseKerlan.indd 25 20/12/11 16:17

5 Synthèse l obésité en elle-même est un facteur de risque thromboembolique, la balance bénéfice-risque thromboembolique veineux reste en faveur de la COP, quelle que soit la dose d EE. En dehors du DMPA, associé à une prise de poids chez les adolescentes obèses, la contraception hormonale n induit pas de modification pondérale significative qui pourrait limiter son indication dans cette population. Aucune méthode de contraception hormonale n est contre-indiquée en cas d obésité isolée chez une femme de moins de 35 ans. Les pilules microprogestatives, les progestatifs injectables, les implants et le DIU au levonorgestrel sont classés sans restriction d utilisation chez les femmes obèses. Il n existe que très peu d études sur l efficacité des contraceptions hormonales chez les femmes en surpoids ou obèses. Entre autres, on ne dispose d aucune donnée sur l efficacité des microprogestatifs et des macroprogestatifs par voie orale dans cette population, aux doses prescrites habituellement. Concernant l implant à l étonogestrel, l expérience clinique au cours de la 3 ème année d utilisation chez les femmes présentant un surpoids est limitée, mais, compte-tenu d une concentration en étonogestrel plus basse à 3 ans chez les femmes obèses, il est conseillé de proposer un changement systématique après deux ans d utilisation. Concernant le DMPA injectable, aucune grossesse chez des femmes obèses n a été détectée au cours d une étude ayant duré un an, même si les taux circulants étaient plus bas chez les femmes obèses. Il n y a pas de données non plus concernant la contraception d urgence dans ce contexte d obésité. Cas particulier de la chirurgie bariatrique Il est indispensable de prévoir une contraception efficace, utilisable en périopératoire chez les patientes qui vont subir une chirurgie bariatrique. Cette démarche est d autant plus capitale qu il est recommandé d attendre un délai d un an après la chirurgie avant d envisager une grossesse afin d obtenir une perte de poids optimale. De plus, la restauration de la fertilité est parfois très rapide après l intervention, a fortiori si l obésité était en cause dans l infertilité, ce qui expose ces femmes à un risque accru de grossesse non désirée. La contraception dépend du type de chirurgie. En cas d anneau ou de réduction gastrique (de type sleeve gastrectomy), il n y a pas de restriction à l utilisation des œstroprogestatifs, quelle que soit la voie d administration, mais à distance de l intervention pour éviter les risques thromboemboliques. Il n existe pas non plus de restriction pour les progestatifs, quels qu ils soient. En cas de chirurgie entraînant une malabsorption (de type by-pass, Roux en Y, dérivations), les contraceptions orales ont toutes une contre-indication relative du fait du risque d inefficacité lié à une biodisponibilité réduite. En revanche, aucune réserve ne peut être retenue concernant les patchs, les anneaux vaginaux et les implants, quelle que soit la molécule. et tabac Il convient de distinguer les accidents artériels et les accidents veineux. Alors que la grande majorité des accidents artériels coronariens et cérébraux surviennent chez les fumeuses de plus de 35 ans, le risque de thrombose veineuse apparaît indépendant du tabac [20]. Jusqu à 35 ans et en l absence d un autre facteur de risque cardiovasculaire associé, il est donc possible de prescrire une COP à une femme fumeuse. Par contre, la contre-indication doit être formelle après 35 ans pour une consommation au-delà de 15 cigarettes par jour, et le choix portera sur une contraception progestative ou un DIU. En dessous de ce seuil de consommation, la poursuite des œstroprogestatifs peut être discutée au cas par cas, mais progestatifs et DIU restent l option de choix prioritaire. Conclusion En dépit de l élargissement des moyens contraceptifs, et en particulier de l arrivée de nouvelles pilules, la gestion du risque veineux et artériel lié à l utilisation des contraceptions hormonales demeure une question complexe mais prioritaire. Le consensus SFE 2010 dont le texte intégral sera très prochainement publié dans les Annales d Endocrinologie n a pas la prétention de résoudre tous les cas de contraception difficile chez les femmes à risque vasculaire ou métabolique. Il permet néanmoins de poser des limites chiffrées à l utilisation des œstroprogestatifs essentiellement. Les situations traitées peuvent paraître artificielles car les facteurs de risque vasculaires sont souvent multiples, ce qui justifie des réserves supplémentaires pour la prescription de ces traitements œstroprogestatifs. De plus, notre propos se limite ici à la seule contraception hormonale, sachant que la contraception mécanique propose souvent une alternative très intéressante chez ces femmes cumulant les facteurs de risque. Références 1. Moreau C et al, Activité sexuelle, infections sexuellement transmissibles, contraception. In baromètre Santé 2005, ed INPES, Farr S et al, MMWR Recomm Rep 59 (RR-4): Van Hylckama Vlieg A & Middeldorp S, J Thromb Haemost 2011 ; 9: Hannaford PC, Thromb Res 2011 ; 127 (Suppl 3):S Lidegaard Ø et al, BMJ ; 339:b Bergendal Aet al,acta Obstet Gynecol Scand ; 88: Plu-Bureau G et al, Gynecol Obstet Fertil ; 36: Stampfer MJ et al, N Engl J Med 1988 ; 319: Shufelt CL et al, J Am Coll Cardiol 2009 ; 53: WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet 1997; 349: Chakhtoura Z et al, Stroke 2009 ; 40: Chakhtoura Z et al, Clin Endocrinol Metab 2011; 96: Lopez LM et al, Cochrane Database Syst Rev 2009 ; 4:CD Visser J et al, Cochrane Database Syst Rev 2006 ; 4:CD Baptiste-Roberts K et al, Am J Med 2009 ; 122: Lobo RA et al, Fertil Steril 1996 ; 65: La Rosa JC, Int J Fertil 1989 ; 34 (suppl) : Sitruk-Ware R et al, J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92: Burkman RT, Am J Obstet Gynecol 2007 ; 197:134 e Nightingale AL et al, Eur J Contracept Reprod Health Care 2000 ; 5: Médecine Clinique endocrinologie & diabète n 55, Novembre-Décembre 2011 SynyhèseKerlan.indd 26 20/12/11 16:17