RAPPORT ORIENTATIONS STRATEGIQUES POUR LA RECHERCHE EN NUTRITION HUMAINE

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1 RAPPORT ORIENTATIONS STRATEGIQUES POUR LA RECHERCHE EN NUTRITION HUMAINE MISSION PRNH INRA INSERM Rapporteur Pr. Martine Laville Groupe de travail : Didier ATTAIX (CRNH Auvergne) Robert BAROUKI (INSERM) Noël CANO (CRNH Auvergne) Pierre COMBRIS (INRA) Béatrice DARCY-VRILLON (INRA) Dominique DARMAUN (CRNH Nantes) Patrick ETIEVANT (INRA) Jean-Louis GUEANT (INSERM) Serge HERCBERG (CRNH Ile de France) Dominique LANGIN (INSERM) Luc PENICAUD (CNRS) Chantal SIMON (Université de Strasbourg) Martine LAVILLE (CRNH Rhône-Alpes) 1

2 Objectif de la mission : Dans le cadre du Programme national de recherche en nutrition humaine (PRNH 2007), les directions de l Inserm et de l Inra ont souhaité établir un état des lieux de la recherche française en nutrition humaine afin de dégager des orientations stratégiques. Cet état des lieux devait : - Situer les ressources de la recherche française en nutrition humaine en termes de thématiques, d acteurs, de moyens et d outils d investigation, - Identifier les forces capables de se situer au niveau européen et de soutenir la compétition internationale, - Avoir une réflexion prospective sur les équipes scientifiques émergentes, - Mettre en relief des liens partenariaux tant entre scientifiques qu avec les industriels. Le diagnostic de la situation s est appuyé sur - des avis d experts, - des documents (réponses aux appels d offres ANR, PHRC- programme hospitalier de recherche clinique), - une analyse de l implication de la recherche française dans les réseaux européens et notamment les Leaderships qu elle a su prendre - et une bibliométrie qui a permis de localiser les laboratoires majoritairement impliqués dans chacune des thématiques pour aboutir à une carte de France positionnant les forces scientifiques pour chaque thématique Des regroupements thématiques - pouvant être considérés comme arbitraires- mettent en évidence les possibles regroupements de forces dans un domaine, ce qui n exclut pas d envisager des passerelles entre les thèmes. Ce rapport a cherché à rassembler le plus largement possible les éléments du diagnostic, sans atteindre l exhaustivité en raison, notamment d une disponibilité tardive de l étude bibliométrique et de l impossibilité actuelle de disposer de la base bibliométrique SIGAPS (base de donnée des publications des CHU). Par ailleurs, en l absence de bibliométries comparées avec les grands centres internationaux, il n a guère été possible d évaluer avec rigueur le positionnement de la recherche française par rapport à la concurrence internationale. L identification des partenariats et des thématiques sur lesquelles nos partenaires nous reconnaissent soit un Leadership, soit une spécificité pouvant s avérer essentielle à de futurs réseaux européens, se fonde sur des avis d experts et sur les conclusions d un audit international de la recherche en nutrition humaine à l Inra. De cet état des lieux se dégage un certain nombre de propositions visant à améliorer la compétitivité de la recherche en nutrition humaine en Europe et au niveau international, en particulier au travers d une meilleure organisation de la recherche chez l homme sain dans un but de prévention, ou chez l homme malade à des fins de traitement des pathologies nutritionnelles. 2

3 SOMMAIRE Pages A. Fonction musculaire, métabolisme protéique et énergétique, vieillissement 4 B. Recherche sur les maladies de la surnutrition : obésité, diabète, et maladies cardio-vasculaires 11 C. Déterminants des comportements alimentaires 20 D. Recherche clinique en dénutrition, Atteintes nutritionnelles dans les pathologies 28 E. Microconstituants alimentaires et micronutriments 37 F. Rôle de l intestin, élément intégrateur et de signalisation au cerveau, pathologies intestinales cancers 43 G. Nutrition et Pédiatrie 51 H. Nutrition et Toxicologie 61 I. Nutrition et cancer 69 J. Les cohortes et l épidémiologie nutritionnelle 79 K. Les autres outils 85 L. Enseignements Partenariats 88 SYNTHESE 89 3

4 ETAT DES LIEUX : UNE APPROCHE THEMATIQUE A. Fonction musculaire, métabolisme protéique et énergétique, vieillissement Forces scienbtifiques : Une évaluation internationale récente du département Alimentation humaine de l Inra a souligné l excellence des recherches sur les protéines, le métabolisme des acides aminés et la physiologie du muscle, en particulier au sein du CRNH Auvergne. Cette recherche comprend les aspects cellulaires, moléculaires et de physiologie intégrative. Les modèles animaux sont très utilisés. D importants résultats ont été obtenus sur le rôle des nutriments en tant que signaux cellulaires notamment pour le renouvellement des protéines, ainsi que sur les mécanismes de la protéolyse musculaire. Le transfert des résultats à l homme intervient grâce à la structure d investigation du CRNH. Les études sur le vieillissement réunissent également plusieurs approches : moléculaires (Strasbourg, Montpellier, Lyon), physiologiques (activité physique et sarcopénie), épidémiologiques. Des approches épidémiologiques sont réalisées dans le cadre du CRNH Ile-de-France associant l impact de l alimentation et de l activité physique et des études d intervention sur l activité physique à Strasbourg. Cette thématique devrait bénéficier de l arrivée de M. Duclos (service de médecine du sport et des explorations fonctionnelles) à Clermont-Ferrand et de C. Simon (service d endocrinologie-diébétologie-nutrition) à Lyon. Ces travaux permettent de définir une stratégie pour les apports protéiques et l activité physique afin de développer/préserver la masse musculaire dans la lutte contre l obésité et contre le vieillissement pathologique. Soulignons l effort de recherche sur la fonction mitochondriale dans les régulations métaboliques, tant sur le plan énergétique que pour la composition corporelle ou pour son rôle dans la genèse du diabète (Grenoble, Lyon, Clermont-Ferrand). Les recherches reposent sur des approches variées : in vivo chez l homme, à partir de modèles animaux, e cultures cellulaires humaines (myotubes humains en culture) et intégrent les approches à haut débit (génomique, protéomique et métabolomique). Les approches de biologie fondamentale sur le fonctionnement du pore mitochondrial sont développées à Grenoble. Des équipes travaillent sur les récepteurs et transporteurs mitochondriaux à Paris et Montpellier. La concentration des forces scientifiques sur cette thématique dans l inter région Rhône-Alpes-Auvergne et leur fédération au sein des deux CRNH Auvergne et Rhône- Alpes font que les chercheurs visent la création d un RTRS qui augmentera encore leur visiblité nationale et internationale. Des approches en RMN métabolique sont effectuées à Lyon et à Marseille. Ces approches sont certainement à renforcer et à rapprocher des autres aspects thématiques. Des études de physiologie humaine sont réalisées à Strasbourg, Lyon, 4

5 Clermont-Ferrand, Toulouse et Montpellier grâce aux structures des CRNH et lorsque ces structures n existent pas dans les CIC. Situation internationale - réseaux européens : De nombreuses collaborations sont effectives avec des laboratoires européens dans le domaine : J. P. Thissen : Université Catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique; A. J. Wagenmakers : School of Sport and Exercise Sciences, The University of Birmingham, UK. M. Hesselink : Nutrition and Toxicology Research Institute Maastricht (NUTRIM), Department of Movement Sciences, Maastricht University, The Netherlands. M.J. Rennie : School of Biomedical Sciences, University of Nottingham, UK. P.L. Greenhaff : Centre for Integrated Systems Biology and Medicine, School of Biomedical Sciences, University of Nottingham. O. Rooyackers et J. Wernerman : Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. G. Biolo Division of Internal Medicine, University of Trieste, Italy. J.M. Argiles : Universitat de Barcelona, Spain. Le niveau de collaboration actuel et de la reconnaissance des équipes françaises doit leur permettre de fédérer un réseaueuropéen. Le CRNH Auvergne détient une compétence reconnue internationalement en métabolisme protéique, depusi les mécanismes de régulation de certains gènes par les acides aminés à des études nutritionnelles d intervention chez l homme. Si de nombreux laboratoires européens s intéressent à cette thématique ils n ont pas développée l approche globale que l on retrouve en France. Nos principaux compétiteurs au niveau mondial sont en général américains (L.S. Jefferson : Hershey, A.L. Goldberg : Boston, W.E. Mitch : Houston, R.R. Wolfe : Little Rock, K.S. Nair : Rochester, etc). Il existe donc un important réseau de compétence associant approche fondamentale, études physiologiques, études épidémiologiques et d intervention qui s est concrétisée par des réponses conjointes à des appels d offre de l ANR notamment entre les CRNH Rhône-Alpes, Auvergne et IdF. Propositions : Au niveau national, il s agit de renforcer le réseau de compétence entre les CRNH Auvergne, Rhône-Alpes et IdF en lui donnant les moyens en imagerie métabolique et en fédérant les structures d investigations dans le domaine en particulier dans les CRNH. La réponse à un nouvel appel d offre RTRS pourrait aider cette structuration. Au niveau européen, nous proposons de prendre l initiative de la création d un réseau européen dans le domaine du métabolisme protéique. Une connexion avec les acteurs européens existe déjà, la reconnaissance des acteurs français dans le domaine devrait leur permettre d être moteur dans cette dynamique de réseau. 5

6 Laboratoires majoritairement engagés dans le thème : Principales publications UMR 1019 Nutrition humaine UNH : Boirie Y, INRA-Univ. Clermont I 1. ATTAIX D., BECHET D. FoXO3 controls dangerous proteolytic liaisons. Cell Metab. 2007, sous presse. IF = MAURIN A.C., JOUSSE C., AVEROUS J., PARRY L., BRUHAT A., CHERASSE Y., ZENG H., ZHANG Y., HARDING H.P., RON D., FAFOURNOUX P. The GCN2 kinase biases feeding behavior to maintain amino acid homeostasis in omnivores. Cell Metab. 2005, 1, IF = PIEC I., LISTRAT A., ALLIOT J., CHAMBON C., TAYLOR R.G., BECHET D. Differential proteome analysis of aging in rat skeletal muscle. FASEB J. 2005, 19, IF = RIMBERT V., BOIRIE Y., BEDU M., HOCQUETTE J.F., RITZ P., MORIO B. Muscle fat oxidative capacity is not impaired by age but by physical inactivity: association with insulin sensitivity. FASEB J. 2004, 18, IF = GUILLET C., PROD'HOMME M., BALAGE M., GACHON P., GIRAUDET C., MORIN L., GRIZARD J., BOIRIE Y. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. FASEB J. 2004, 18, IF = 6.7 U INSERM 884 : Leverve X, Grenoble 1. LEVERVE X.M. Mitochondrial function and substrate availability. Crit Care Med. 2007, 35, S454- S460. IF = MARTIN C., DUBOUCHAUD H., MOSONI L., CHARDIGNY J.M., OUDOT A., FONTAINE E., VERGELY C., KERIEL C., ROCHETTE L., LEVERVE X., DEMAISON L. Abnormalities of mitochondrial functioning can partly explain the metabolic disorders encountered in sarcopenic gastrocnemius. Aging Cell 2007, 6, IF = DE OLIVEIRA F, CHAUVIN C, RONOT X, MOUSSEAU M, LEVERVE X, FONTAINE E. Effects of permeability transition inhibition and decrease in cytochrome c content on doxorubicin toxicity in K562 cells. Oncogene 2006, 25, IF = DETAILLE D., GUIGAS B., CHAUVIN C., BATANDIER C., FONTAINE E., WIERNSPERGER N., LEVERVE X. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes 2005, 54, IF = BATANDIER C., LEVERVE X., FONTAINE E. Opening of the mitochondrial permeability transition pore induces reactive oxygen species production at the level of the respiratory chain complex I. J Biol Chem. 2004, 279, IF = 5.8 U870 UMR INRA INSA HCL : Vidal H, Lyon 1. MEUGNIER E., FARAJ M., ROME S., BEAUREGARD G., MICHAUT A., PELLOUX V., CHIASSON J.L., LAVILLE M., CLEMENT K., VIDAL H., RABASA-LHORET R. Acute hyperglycemia induces a global downregulation of gene expression in adipose tissue and skeletal muscle of healthy subjects. Diabetes 2007, 56, IF = COZZONE D, DEBARD C, DIF N, RICARD N, DISSE E, VOUILLARMET J, RABASA-LHORET R, LAVILLE M, PRUNEAU D, RIEUSSET J, LEFAI E, VIDAL H. Activation of liver X receptors promotes lipid accumulation but does not alter insulin action in human skeletal muscle cells. Diabetologia 2006, 49, IF = BACH D., NAON D., PICH S., SORIANO F.X., VEGA N., RIEUSSET J., LAVILLE M., GUILLET C., BOIRIE Y., WALLBERG-HENRIKSSON H., MANCO M., CALVANI M., CASTAGNETO M., PALACÍN M., MINGRONE G., ZIERATH J.R., VIDAL H., ZORZANO A. Expression of Mfn2, the Charcot-Marie- Tooth neuropathy type 2A gene, in human skeletal muscle: effects of type 2 diabetes, obesity, weight loss, and the regulatory role of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6. Diabetes 2005, 54, IF = RIEUSSET J., BOUZAKRI K., CHEVILLOTTE E., RICARD N., JACQUET D., BASTARD J.P., LAVILLE M., VIDAL H. Suppressor of cytokine signaling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients. Diabetes 2004, 53, IF = GOSMAIN Y., LEFAI E., RYSER S., ROQUES M., VIDAL H. Sterol regulatory element-binding protein-1 mediates the effect of insulin on hexokinase II gene expression in human muscle cells. Diabetes 2004, 53, IF = 8.0 6

7 UMR 914 Physiologie de la nutrition et du comportement alimentaire, D. Tome, INRA/Agro Paris Tech. 1. LACROIX M., BOS C., LÉONIL J., AIRINEI G., LUENGO C., DARÉ S., BENAMOUZIG R., FOUILLET H., FAUQUANT J., TOMÉ D., GAUDICHON C. Compared with casein or total milk protein, digestion of milk soluble proteins is too rapid to sustain the anabolic postprandial amino acid requirement. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 84, IF = BOS C., JUILLET B., FOUILLET H., TURLAN L., DARÉ S., LUENGO C., N'TOUNDA R., BENAMOUZIG R., GAUSSERÈS N., TOMÉ D., GAUDICHON C. Postprandial metabolic utilization of wheat protein in humans. Am J Clin Nutr. 2005, 81, IF = BOS C., STOLL B., FOUILLET H., GAUDICHON C., GUAN X., GRUSAK M.A., REEDS P.J., BURRIN D.G., TOMÉ D. Postprandial intestinal and whole body nitrogen kinetics and distribution in piglets fed a single meal. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005, 288, E436-E446. IF = FISCHER R., MCGHEE J.R., VU H.L., ATKINSON T.P., JACKSON R.J., TOMÉ D., BOYAKA P.N. Oral and nasal sensitization promote distinct immune responses and lung reactivity in a mouse model of peanut allergy. Am J Pathol. 2005, 167, IF = LACROIX M., GAUDICHON C., MARTIN A., MORENS C., MATHÉ V., TOMÉ D., HUNEAU J.F. A long-term high-protein diet markedly reduces adipose tissue without major side effects in Wistar male rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004, 287, R934-R942. IF = 3.7 UMR CNRS 7178 CNRS-ULP : Le Maho Y, Strasbourg 1. GILBERT C., BLANC S., GIROUD S., TRABALON M., LE MAHO Y., PERRET M., ANCEL A. Role of huddling on the energetic of growth in a newborn altricial mammal. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007, 293, R867-R876. IF = BOURGEON S., RACLOT T., LE MAHO Y., RICQUIER D., CRISCUOLO F. Innate immunity, assessed by plasma NO measurements, is not suppressed during the incubation fast in eiders. Dev Comp Immunol. 2007, 31, IF = HABOLD C., FOLTZER-JOURDAINNE C., LE MAHO Y., LIGNOT J.H. Intestinal apoptotic changes linked to metabolic status in fasted and refed rats. Pflugers Arch. 2006, 451, IF = HABOLD C., FOLTZER-JOURDAINNE C., LE MAHO Y., LIGNOT J.H., OUDART H. Intestinal gluconeogenesis and glucose transport according to body fuel availability in rats. J Physiol. 2005, 566, IF = FERRAROLI S., GEORGES J.Y., GASPAR P., LE MAHO Y. Endangered species: where leatherback turtles meet fisheries. Nature 2004, 429, IF = 26.7 Equipe Avenir, U INSERM 584 : Pende M, Necker, Paris 1. GUILAR V., ALLIOUACHENE S., SOTIROPOULOS A., SOBERING A., ATHEA Y., DJOUADI F., MIRAUX S., THIAUDIERE E., FORETZ M., VIOLLET B., DIOLEZ P., BASTIN J., BENIT P., RUSTIN P., CARLING D., SANDRI M., VENTURA-CLAPIER R., PENDE M. S6 kinase deletion suppresses muscle growth adaptations to nutrient availability by activating AMP kinase. Cell Metab. 2007, 5, IF = SHAHBAZIAN D., ROUX P.P., MIEULET V., COHEN M.S., RAUGHT B., TAUNTON J., HERSHEY J.W., BLENIS J., PENDE M., SONENBERG N. The mtor/pi3k and MAPK pathways converge on eif4b to control its phosphorylation and activity. EMBO J. 2006, 25, IF = SOTIROPOULOS A., OHANNA M., KEDZIA C., MENON R.K., KOPCHICK J.J., KELLY P.A., PENDE M. Growth hormone promotes skeletal muscle cell fusion independent of insulin-like growth factor 1 up-regulation. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103, IF = OHANNA M., SOBERING A.K., LAPOINTE T., LORENZO L., PRAUD C., PETROULAKIS E., SONENBERG N., KELLY P.A., SOTIROPOULOS A., PENDE M. Atrophy of S6K1(-/-) skeletal muscle cells reveals distinct mtor effectors for cell cycle and size control. Nat. Cell Biol. 2005, 7, IF = MCMULLEN J.R., SHIOI T., ZHANG L., TARNAVSKI O., SHERWOOD M.C., DORFMAN A.L., LONGNUS S., PENDE M., MARTIN K.A., BLENIS J., THOMAS G., IZUMO S. Deletion of ribosomal S6 kinases does not attenuate pathological, physiological, or insulin-like growth factor 1 receptorphosphoinositide 3-kinase-induced cardiac hypertrophy. Mol Cell Biol. 2004, 24, IF = 6.8 7

8 Autres laboratoires contribuant au thème : U INSERM 694 : Malthiery Y, Angers U INSERM U 688 : Lethellier T, Bordeaux UMR 5239 CNRS-ENS-UCBL : Schaeffer L, Lyon UFRSTAPS : Canet Soulas E, Lyon UMR CNRS 5123 : Pequignot JM, Lyon ERI 125 : Mercier J, Montpellier UMR 866 Différenciation et croissance cellulaire DCC : Cabello G, INRA-Univ Montpellier 1 et 2 UMR 1280 Phan, Physiologie des Adaptations Nutritionnelles, INRA/Université de Nantes. UPR CNRS 9078 : Riquier D, Paris EA 2498, Cynober L, Hôtel-Dieu et Laboratoire de Nutrition, Faculté de Pharmacie, Université Paris 5 René Descartes. IGBMC (Inserm U 596, Biologie moléculaire et génie génétique, CNRS, ULP) : Auwerx Y, Strasbourg EA 1801 : Simon C, Strasbourg Réponses aux appels d offres : Les réponses aux appels d offre de l ANR sont nombreuses. Elles ont un effet structurant comme le montre les projets multi-équipes témoignant d un travail en réseau. Ces réponses concernent principalement les laboratoires déjà identifiés comme très impliqués dans le thème avec l émergence de quelques nouvelles équipes (Lyon, Marseille) notamment apportant les aspects d imagerie fonctionnelle. Les réponses aux PHRC indiquent un transfert vers la clinique humaine qui pourrait cependant être renforcé. ANR 2004 : Simon C. Rôle de l inactivité physique et de la surnutrition, EA 1801, Strasbourg ANR 2005 : - Intemestapro Moîse Coeffier, ADEN Rouen (S. Walrand), UMR 1019, Clermont-Ferrand - 3W : P. Duché (B. Morio), UMR 1019, Clermont-Ferrand - Polyprot : participant P. Brachet, UMR 1019, Clermont-Ferrand - Mithycal, UMR866 Différenciation cellulaire et croissance INRA-Univ. Montpellier I-Univ. Montpellier II INRA/ENSAM/U. M2 DCC Montpellier, CNRS UMR 5160 Montpellier, CHU Rangueil Toulouse, INRA/U. Clermont1 MPE Clermont, U Fourier BFA Grenoble, INSERM 567 Paris ANR 2006 : Aujard F. RESTRIKAL, UMR 5176, UMR 7178 CNRS-ULP, Orsay-Strasbourg ANR 2006 : Qualvigen B. G. Renand, INRA U337 SGQA ANR Cardio-Obésité-Diabète et Physiopathologie ANR 2005 : Metzger D. Rôle de PGC1a et b dans l équilibre énergétique, IGBMC Strasbourg ANR 2005 : Rigoulet M. Plasticité de l organisation fonctionnelle de la chaîne respiratoire et contrôle de l homéostasie cellulaire, UMR IGBMC Strasbourg. ANR 2006 : Fafournoux P. EPI-DIABESITY, UMR INRA 1019, Clermont-Ferrand ANR 2006 : Pende M. Muscle BIOENERGETICS, Equipe Avenir, Inserm U584, Necker, Paris ANR 2007 : Auwerx Y. BASE (homéostasie énergétique), IGBMC, Strasbourg ANR 2007 LIP-AGE Stéphane WALRAND, UMR 1019, INRA-Université Clermont-Ferrand-1 ANR 2007 : Intemestapro Moîse Coeffier, ADEN Rouen (S. Walrand), UMR 1019, Clermont- Ferrand 8

9 ANR 2007 : 3W : P. Duché (B. Morio), UMR 1019, Clermont-Ferrand ANR 2007 : Polyprot : participant P. Brachet, UMR 1019, Clermont-Ferrand ANR Jeune Chercheur ANR 2005 : Miroux B. Rôle des transporteurs mitochondriaux (équipe Ricquier, 2005, BIOTRAM) ANR 2005 : Canet Soulas E. Etude par IRM et RMN des effets du vieillissement et de l activité physique sur les réserves lipidiques musculaires, Staps, Lyon ANR 2006 : Aguilaniu H. TORASLIFE, ANR JC 2006), LBMC CNRS (Schaeffer, Gilson) ANR 2007 : Giannesini B. MetUCP3, Centre de Résonnance Magnétique, Marseille ANR Blanche ANR 2005 : Lemaho Y. Régulation des réserves corporelles, UMR 7178 CNRS-ULP Strasbourg ANR 2006 : Pende M. Croissance, Equipe Avenir, Inserm U584, Necker, Paris Chaire d excellence 2005 : Schlattner U. EMI 221 UJF, Grenoble (X Leverve) PHRC National PHRC 2007 : FOLLIGUET, PARIS AP/HP (Louis MOURIER) Amélioration de l'état nutritionnel des personnes âgées institutionnalisées : impact respectif de deux interventions (dentaire et diététique). PHRC Régional PHRC 2005 : BOIRIE Y, CLERMONT-FERRAND, CHU Clermont Ferrand. Caractérisation du métabolisme protéique au cours de la cachexie cardiaque. PHRC 2005 : RITZ, ANGERS, CHU ANGERS. Besoins énergétiques au cours de la maladie d Alzheimer. PHRC 2005 : Parkinson. F. Durif-Y. Boirie, UMR 1019, Clermont-Ferrand PHRC 2006 : Modélisation de la dépense énergétique chez le sujet obèse. Y. Boirie B. Morio, UMR 1019, Clermont-Ferrand PHRC 2007 : Calimero. A.E. Heng, UMR 1019, Clermont-Ferrand 9

10 CARTE DE FRANCE DES FORCES DU THEME Métabolisme Protéique, Peptides, Muscle, Intestin, Acides aminés Métabolisme Energétique, Sous-nutrition Métabolisme Protéique, Energétique, Mitochondrie, Muscle, Sarcopénie Métabolisme Energétique, Mitochondrie, Sarcopénie Diabète, Résistance à l insuline, Muscle 10

11 B. Recherche sur les maladies de la surnutrition : obésité, diabète, et maladies cardio-vasculaires Forces scientifiques : La recherche française a une excellente visibilité internationale dans le domaine de la surnutrition. L approche intégrée va de l étude des mécanismes précoces (programmation fœtale, génétique, mécanismes physiopathologiques du développement de la masse grasse - interactions gènes-nutriments, épidémiologie), jusqu au développement des recommandations de santé publique incluant un dialogue/programmes avec l industrie agroalimentaire, ainsi que des recommandations thérapeutiques. La recherche porte également sur la physiopathologie des conséquences cliniques de la surnutrition et l'obésité notamment dans le domaine cardiovasculaire et du diabète. Les outils de la recherche comportent des modèles cellulaires (Toulouse, Nice, Lyon), animaux (Strasbourg, Toulouse), d importantes plateformes de «omique» (Paris, Lyon, Toulouse, Lille, Strasbourg), de l épidémiologie et de la recherche clinique dans les CRNH et les CIC. La recherche française s est tout particulièrement illustrée dans la mise en évidence des formes monogéniques et des gènes de prédisposition pour le diabète de type 2 et l obésité et des maladies cardio-vasculaires. La coordination entre recherche clinique et recherche fondamentale a permis d être dans les premières équipes internationales à illustrer les mécanismes de régulation de l expression des gènes du métabolisme in vivo chez l homme. L analyse au niveau cellulaire de la régulation du métabolisme par les facteurs de transcription a conduit à d importantes découvertes notamment sur le rôle des PPAR, SREBP, ChREBP ouvrant d importantes perspectives thérapeutiques. Les études sur les cohortes permettent d identifier les facteurs de risque nutritionnels et environnementaux. L ensemble de ces travaux conduit à établir des bases scientifiques aux recommandations nutritionnelles. Les principaux acteurs se retrouvent : - dans le CRNH Ile de France (génétique, génomique, épidémiologie, recommandations nutritionnelles) et les équipes Inserm étudiant les risques cardiovasculaires (site de la Pitié Salpétrière), - dans le CRNH Rhône-Alopes (génomique, physiopathologie du diabète et de l insulino-résistance, risque cardio-vasculaire, aliments fonctionnels), - au CIC et dans les équipes Inserm de Toulouse (génomique, obésité, développement et physiopathologie du tissu adipeux, exercice physique), - à Lille (génétique, diabète, risque cardio-vasculaire), - à Strasbourg (génomique, régulation énergétique et de la composition corporelle, modèles animaux), - au CRNH de Nantes (risque cardio-vasculaire), - à Marseille (métabolisme lipidique de l obésité). 11

12 Cette recherche clinique est également développée à Nancy (O. Ziegler, B. Guerci), Tours (C. Couet), Brest (J. Delarue), Bordeaux (V. Rigalleau, H. Gin), Nantes (M. Krempf), Marseille (B. Vialettes, A. Dutour). Les laboratoires sont très fortement impliqués dans les programmes européens (Toulouse, Lille, Paris, Lyon, Nice, Marseille). Il existe une forte structuration de l ensemble avec des pôles forts (Paris, Lille, Toulouse, Lyon, Strasbourg, Nice) et d importants réseaux de collaborations (Paris, Lyon, Toulouse). L ensemble de ces équipes a contribué à des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes de l obésité et du diabète. Les sociétés savantes comme l ALFEDIAM et l AFERO ont un rôle moteur. Situation internationale - réseaux européens : Les laboratoires impliqués dans la thématique ont animé ou participé à de nombreux projets européens. - 5 th Framework : NUGENOB (Nutrient-Gene Interaction in Human Obesity, Implications for Dietary Guidelines) : Toulouse, Lyon, Paris - 6 th Framework : Genomics/Major diseases et Food Quality and Safety DIABESITY (Novel molecular targets for obesity and type 2 diabetes) : Lille, Paris Diogenes (Diet, Obesity and Genes): Toulouse, Lyon, Paris EUGENE2 (European Network on Functional Genomics of Type 2 Diabetes) : Nice, Strasbourg EXGENESIS (Health benefits of exercise: identification of genes and signalling pathways involved in effects of exercise on insulin resistance, obesity and the metabolic syndrome) : Paris LipGene (Diet, genomics and the metabolic syndrome: an integrated nutrition, agrofood, social and economic analysis) : Marseille, Clermont-Ferrand, Paris/Bobigny MolPAGE (Molecular Phenotyping to Accelerate Genomic Epidemiology) : Toulouse, + Paris, Bobigny Hepadip (Adipose tissue and hepatic tissue and the metabolic syndrome) : Toulouse, Paris, Nice NuGO (The European Nutrigenomics Organisation) : Marseille COST BM0602 (Adipose Tissue: A Key Target for Prevention of the Metabolic Syndrome) : Nice, Lille - 7 th Framework : ADAPT (Adipokines as Drug Targets to Combat Adverse Effects of Excess Adipose Tissue) : Toulouse, Paris (projet en cours de négociation avec le CE). Au niveau Européen, différents centres de recherche coexistent dans ce domaine, dotés de plates-formes technologiques et de centres de recherche clinique de haut niveau : Stockholm, Oxford, Cambridge et Copenhague. 12

13 L organisation de ces centres qui bénéficient du soutien de réseaux de laboratoires fortement dotés (Danemark, Grande-Bretagne) doit inspirer des opérations similaires en France. L exemple du programme DANORC ( est particulièrement intéressant à cet égard. Liens suggérés au niveau européen : Karolinska Institute, Stockholm (Pr. Peter Arner) NUTRIM, Maastricht University (Pr. Wim Saris) University of Copenhagen (Pr. Thorkild Soerensen and Pr. Arne Astrup) Oxford Center for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford (Pr. Keith Frayn and Dr. Fredrik Karpe) Cambridge Institute for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Cambridge (Pr. Stephen O Rahilly and Dr. Antonio Vidal-Puig) Université de Barcelone (F Villaroya) Imperial College, Département de Santé Publique (Pr Paul Eliott) Propositions : La recherche sur les maladies de la surnutrition est une des forces reconnues de la recherche en nutrition en France. La priorité est au renforcement de l excellence. L enjeu est d atteindre le niveau de compétitivité par rapport aux centres européens dans le domaine en renforçant les plateformes techniques, le potentiel d investigation et par une structuration entre les CRNH et CIC. La complémentarité entre recherche fondamentale et recherche clinique, recherche épidémiologique est l atout majeur de la recherche française. Il faut donc renforcer les réseaux par une mise en commun des ressources de recherche clinique et épidémiologique, par un développement cohérent des équipements. L objectif est de renforcer la présence internationale par des publications relatant des «histoires complètes» allant du moléculaire à l homme et jusqu aux populations. La recherche translationnelle doit bénéficier d une coopération renforcée. La réponse aux appels d offre de l ANR a mis en évidence la bonne fonctionnalité des réseaux de recherche dans ce domaine avec de nombreuses réponses multicentrique et multi disciplinaires. Les équipes du domaine sont très impliquées dans les appels d offres Européens dont elles sont souvent les moteurs. Le réseau national des «forces scientifiques» dépasse le cadre des CRNH avec notamment d autres sites importants comme Toulouse, Nice, Lille et Strasbourg. Un réseau fonctionnel entre ces centres pourrait être organisé avec notamment un partage des savoir-faire. Une initiative de constitution d un réseau de recherche avec un financement pluriannuel conséquent du type de celle lancée récemment par le gouvernement danois (Danorc, devrait permettre un saut de qualité pour favoriser : - les études sur la pathogenèse de l obésité, de l insulinorésistance et du diabète de type 2, - l impact de la nutrition sur ces pathologies, - une recherche translationnelle des modèles cellulaires et animaux à la recherche clinique. 13

14 Laboratoires majoritairement engagés dans le thème : INSERM UMR CNRS 8090 : Froguel P, Lille U INSERM 545 : Staels B., Lille U INSERM 744 : Amouyel P, Lille U870 UMR INRA INSA HCL : Vidal H, Lyon U INSERM 636 : Minoo R (et P Grimaldi), Nice U INSERM 568 : Lemarchand Y, Nice U INSERM 695 : Marre M, Paris INSERM U834 : Fajas L, Montpellier U INSERM 872 : Centre de recherche des cordeliers, Fridman W, Paris : P. Ferré, K. Clément J Chambaz U INSERM 551 : Chapman J, Paris U INSERM 525 : Cambien F, Paris U INSERM 680 : Housset C, J Capeau, Paris UMR CNRS 8104 : Institut Cochin, Paris A.F. Burnol-C. Postic, C. Prip-Buus UMR CNRS 7059 : Portha B, Paris U INSERM 561 : Bougnères P., Paris U INSERM 780 Charles MA, Villejuif U INSERM 690 : Levy-Marchal C, paris U Inserm 781 : Junien C. IGBMC (Inserm U 596, Biologie moléculaire et génie génétique, CNRS, ULP) : Auwerx J, Metzger D. Strasbourg IGBMC (Inserm U 596, Biologie moléculaire et génie génétique, CNRS, ULP) : Auwerx J, Metzger D. Strasbourg U INSERM 858 : Parini A, Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil, Toulouse, D. Langin, A. Bouloumié, P. Valet, R. Burcelin, P. Rouet UMR CNRS 5241 : Casteilla L, Toulouse EA INSERM 211, Bougnoux P, Tours Bibliométrie de ces acteurs SLADEK R, ROCHELEAU G, RUNG J, DINA C, SHEN L, SERRE D, BOUTIN P, VINCENT D, BELISLE A, HADJADJ S, BALKAU B, HEUDE B, CHARPENTIER G, HUDSON TJ, MONTPETIT A, PSHEZHETSKY AV, PRENTKI M, POSNER BI, BALDING DJ, MEYRE D, POLYCHRONAKOS C, FROGUEL P. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature (7130): IF27 2. WATANABE M, HOUTEN SM, MATAKI C, CHRISTOFFOLETE MA, KIM BW, SATO H, MESSADDEQ N, HARNEY JW, EZAKI O, KODAMA T, SCHOONJANS K, BIANCO AC, AUWERX J. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature Jan 26;439(7075): IF27 3. DENTIN R, BENHAMED F, PEGORIER JP, FOUFELLE F, VIOLLET B, VAULONT S, GIRARD J, POSTIC C. Polyunsaturated fatty acids suppress glycolytic and lipogenic genes through the inhibition of ChREBP nuclear protein translocation. J Clin Invest (10): IF ABELLA A, DUBUS P, MALUMBRES M, RANE SG, KIYOKAWA H, SICARD A, VIGNON F, LANGIN D, BARBACID M, FAJAS L. Cdk4 promotes adipogenesis through PPARgamma activation. Cell Metab (4): IF17 5. KNAUF C, CANI PD, PERRIN C, IGLESIAS MA, MAURY JF, BERNARD E, BENHAMED F, GREMEAUX T, DRUCKER DJ, KAHN CR, GIRARD J, TANTI JF, DELZENNE NM, POSTIC C, BURCELIN R. Brain glucagon-like peptide-1 increases insulin secretion and muscle insulin resistance to favor hepatic glycogen storage. J Clin Invest (12): IF 16 14

15 Autres laboratoires contribuant au thème : Laboratoire Européen Associé Inserm/Université Charles de Prague (Laboratoire de recherche clinique sur l'obésité, V. Stich et D. Langin). U INSERM 866 : E Solary, Dijon ERI INSERM122 : G Bricca, Lyon U INSERM 626 : I Juhan Vague, Marseille UMR CNRS 5232 : P Petit, Montpellier U INSERM 533 : P Pacaud, Nantes UMR CNRS 6543 : J Pouysegur, Nice U INSERM 781 : A Munich, Paris U INSERM 561 : C Boitard, Paris U INSERM 557, INRA 1125, Cnam, Paris13, Bobigny U INSERM 625 : B Jegou, Rennes U INSERM 596, D Moras (MC RIO), Strasbourg FRE CNRS 2939, V Joulin, IGR, Villejuif UMR 1019 Nutrition humaine UNH : Boirie Y, INRA-Univ. Clermont I Réponse aux appels d offre : Les réponses aux appels d offre sont nombreuses sur ce large domaine, bénéficiant d un fonctionnement en réseau. L ANR a eu un effet très structurant. On note l émergence de nouveaux thèmes comme le programming fœtal. Les très nombreux PHRC dans le domaine traduisent la vitalité de la recherche clinique des CHU. Ce domaine devrait également bénéficier des appels d offre recherche translationnelle de l INSERM. PNRA : PNRA 2005 : S Hercberg, COMPALIMAGE, U 557, Inserm/U1125 Inra/Cnam/P13, CNRH Ile de France (CNRH Ile de France (épidémio) PNRA 2005 : G Ailhaud, LIPADID, UMR 6543, Nice PNRA 2005 : C Simon, MONALISA-NUT, EA 1801, Strasbourg (epidémio) PNRA 2005 : C Gaudichon, SURPROL, INRA, Paris PNRA 2006 : JL Sebedio, METAPROFILE, INRA, Theix, CF PNRA 2006 : C Junien, PROGEPIPLAC, INSERM U 781, Paris PNRA 2006 : S Cordier, TI-MOUN, INSERM U 625, Rennes (nutrition fœtale, cohorte) PNRA 2007 : CERVIRMIT Anne-Marie ROUSSEL, Université de Grenoble PNRA 2007 : POLYOXYRESIST Antoine AVIGNON, INSERM, Montpellier ANR Cardio-Obésité-Diabète et Physiopathologie ANR 2005 : - P. Froguel, Approches génomiques intégrées de la diabésité, CNRS UMR 8090, Lille - H. Vidal, régulation de l oxydation mitochondrial et diabète UMR- INSERM-INRA, Lyon - B. Staels, FXR et métabolisme du glucose, INSERM U 545, Lille - R. Salvayre, LDL Oxydés et athérosclérose, INSERM U 466, Toulouse - P. Boucher, LPR1 et protection contre l obésité, ULP, Strasbourg - J. Capeau, Syndrome métabolique et NASH, INSERM U 680, Parois - K. Clément, Cathepsin S et obésité, Avenir INSERM, Paris - Z. Mallat, Athérosclérose et obésité, INSERM U 689, Paris - F. Foufelle, Stéatose Hépatique, INSRETM, Institut des Cordeliers, Paris - L. Lagrost, ATHEROLIP, Dijon - D. Meyre, GEDEO, CNRS Lille - AF. Burnol, GRB14, Cochin, Paris 15

16 - P. Bougneres, IGRP-QTL, INSERM U 561, Paris - L. Fajas, METABOCYCLE, INSERM U 540, Montpellier - ERI INSERM 20 : F Clavel-Chapelon, Villejuif - P. Costet, PCK9, INSERM U 539, Nantes - B. Portha, PROGRABETA, CNRS, Paris - Agruvasc C. Benneteau Pelissero, ENITA Unité MRS, Bordeaux - P. Boucher, SHC, PPAR, ATHERO, ULP, Strasbourg - G. Lambeau, SLA2-ATHEROSCLEROSE, IMPC, Nice - MC.Alessi-OBEPI, U 626, Marseille ANR 2007 : METABOFEL MJ. Amiot Carlin, UMR 476 INSERM / 1260 INRA / Université de la Méditerranée ANR Jeune Chercheur ANR 2006 : MC Vacher, OBESITY, Paris VI ANR 2006 : H Le Stunff S1P Diabete, Paris VII ANR2007 : R Dray-SPIRA, SEP et diabetes, (SHS) INSERM U 687, ST Maurice, Ile de France ANR Blanche ANR 2005 : V Prévot, leptine ANR 2005 : S Vaulont, hepcidine, Cochin, Paris ANR 2006 : MA Charles, Eden, INSERM Paris PHRC PHRC 2004 : GAUTIER JF, PARIS Saint Louis. Etude de la prévalence du diabète de type 2 et des mécanismes physiopathologiques du déficit de l'insulinosécrétion chez les descendants de mères diabétiques de type 1. PHRC 2004 : RUIVARD, CLERMONT-FERRAND, CHU Clermont Ferrand. Biodisponibilité du fer chez des hommes présentant une surcharge en fer hépatique liée à l'insulinorésistance. PHRC 2004 : VERGES B, DIJON CHU Dijon. Effet du contrôle"strict" de la glycémie au cours de la réadaptation cardiaque sur l'amélioration des capacités à l'effort dans le diabète de type 2. PHRC 2004 : GANDON Y, RENNES, CHU Rennes. Quantification de la surcharge hépatique en fer et en graisse par une séquence IRM multi-échos. PHRC 2004 : PEREZ-MARTIN A, NIMES, CHU Nîmes. Effet du ré-entrainement à l'effort sur la fonction vasculaire périphérique au repos et au cours de l'exercice chez le sujet obèse et diabétique. PHRC 2004 : HADJADJ, POITIERS, CHU Poitiers. Polymorphisme génétique chez des sujets diabétiques de type 2 et néphropathie diabétique. PHRC 2004 : DUTOUR A, MARSEILLE, APM Nord. Dépôts de graisse ectopique, tissu adipeux péricardique et risque cardiovasculaire. PHRC 2004 : PAQUIS P, NICE, CHU Nice. Intérêt de l'étude moléculaire du gène WFSI pour le dépistage des diabètes de type 2 associés à une surdité à partir d'une étude sur 300 patients et 300 témoins. PHRC 2004 : BONNET, LYON, Hospices Civils de Lyon. Adaptation métabolique et cadiovasculaire à une surnutrition en faction des caractéristiques génétiques. PHRC 2004 : DELOUMEAUX J, GUADELOUPE, CHU Pointe à Pitre. Diabète de type II et lipodystrophie chez les patients infectés par le VIH prévalence et facteurs de riquqe dans la cohorte du Chu de pointe à pitre. PHRC 2004 : FOUCAN L, GUADELOUPE, CHU Pointe à Pitre. Facteurs de risque cardiovascualire et risque de morbidité cardiovasculaire et de mortalité chez les patients diabétiques en hémodialyse. PHRC 2005 : PRADIGNAC A, STRASBOURG, CHU Strasbourg. Effets bénéfiques de l'entraînement sur la capacité d'exercice au cours du diabète de type 2 : amélioration de l'énergétique musculaire squelettique, de la dysfonction endothéliale et de l'équilibre glycémique. 16

17 PHRC 2005 : SCHMITT, RENNES, CH Bretagne Sud LORIENT. Evolution de l'adiposité abdominale et des paramètres impliqués dans le syndrome métabolique, secondaire au suivi d'un régime alimentaire équilibré incluant des produits issus de la filière lin, naturellement riche en acides gras oméga 3, précurseur (acide alpha-linolénique) et dérivés à longue chaîne (EPA et DHA) chez les sujets présentant un syndrome métabolique. PHRC 2005 : FRANCO D, PARIS, Antoine Béclère. Traitement de l'hypercholestérolémie familiale par auto transplantation d'hépatocytes transduits ex vivo par des lentivirus recombinants. Essai de phase I/II. PHRC 2005 : PERLEMUTER G, PARIS, Antoine Béclère. Rôle du tissus adipeux dans l'inflammation hépatique liée à l'alcool chez l'homme : étude des adipokines et des cytokines pro- et anti-inflammatoire. PHRC 2005 : GARRIGUE E, TOULOUSE, CHU Toulouse. Effet de l'entrainement physique sur la mobilisation et l'oxydation des lipides au repos et à l'exercice chez l'enfant obèse. PHRC 2005 : LEPEUT M, LILLE, CH Roubaix. Apport de la baropodométrie dans la décharge du pied des patients diabétiques atteints d'une neuropathie avec risque d'ulcération plantaire : dépistage et prévention dans la région Nord-Pas-de-Calais. PHRC 2005 : DUCROIX, AMIENS, CHU Amiens. Insulino-resistance et hyperferritinemie : Profil métabolique et génétique. Etude cas témoins. PHRC 2005 : HADJADJ, POITIERS, CHU Poitiers. Validation du rôle fonctionnel de variants génétiques impliqués dans les complications associées au diabète. PHRC 2005 : MORANGE PE, MARSEILLE, APM. Lamines et Syndrome Métabolique. PHRC 2005 : VIALETTES B, MARSEILLE, APM. Signification et conséquences pronostiques de la baisse des hémorphines 7 dans le diabète. PHRC 2005 : TRAN, NICE, CHU Nice. Rôle de l inflammation dans la stéatohépatite chez le sujet obèse : interrelation entre le foie et le tissu adipeux. PHRC 2006 : THOMAS P, LILLE, CHU Lille. Antipsychotiques et troubles métaboliques. Etude prospective dans l inter région Nord ouest.. PHRC 2006 : LEFTHERIOTIS, ANGERS, CHU Angers. Dysfonction vasculaire : caractérisation fonctionnelle vasculaire, Application dans le bilan du syndrome métabolique, Etude DyVa-SM1. PHRC 2006 : DELARUE, BREST, CHU Brest.. Effets du stress psychologique sur la réponse métabolique à une charge orale de glucose chez l obèse. Modulation par les oméga 3 marins. PHRC 2006 : CARIOU, NANTES, CHU Nantes. Etude du rôle de PCSK9 et FXR dans la physiopathologie des dyslipidémies mixtes associées à l'insulinorésistance chez l'homme. PHRC 2006 : HADJADJ, POITIERS, CHU Poitiers. Endocrinologie rénale: rôle physiologique et physiopathologique - Etude des taux de rénalase chez le volontaire sain, chez le sujet diabètique et chez le sujet hypertendu, avec ou sans néphropathie. PHRC 2006 : HODE Y, STRASBOURG, CH Rouffac. Etude des relations entre les taux érythrocytaires en acides gras omega3 chez les schizophrènes et les facteurs de risque cardiovasculaire. PHRC 2006 : BOUSQUET P, STRASBOURG, CHU Strasbourg. Hyperactivité sympathique et situations à risque cardiovasculaire et/ou métabolique. PHRC 2006 : STEIB A, STRASBOURG, CHU Strasbourg. Thromboprophylaxie et chirurgie bariatrique. PHRC 2006 : CATARGI, BORDEAUX, CHU Bordeaux. Hyperglycémie péri-pontage coronarien du patient diabétique : Efficacité et sécurité de l insulinothérapie intensive grâce à la mesure continue du glucose en temps réel.. PHRC 2006 : DURIF, CLERMONT-FERRAND, CHU Clermont Ferrand. Mécanisme de la prise de poids chez les parkinsoniens après stimulation sous-thalamique. Etude prospective ouverte. PHRC 2006 : CORRUBLE, PARIS AP-HP (Bicêtre), Etude METADAP. Les antidépresseurs induisent-ils des syndromes métaboliques? PHRC 2006 : BOILEAU, AP-HP (Ambroise Paré). Identification des gènes et des mécanismes pathogéniques associés aux formes rares d'hypercholestérolémie autosomique dominante PHRC 2006 : LEVY-MARCHAL,PARIS AP-HP (Robert Debré). Programmation périnatale du syndrome métabolique et de l'insulino-résistance. PHRC 2006 : CORRUBLE, PARIS AP-HP (Bicêtre), Etude METADAP. Les antidépresseurs induisent-ils des syndromes métaboliques? 17

18 PHRC 2006 : BOILEAU, AP-HP (Ambroise Paré). Identification des gènes et des mécanismes pathogéniques associés aux formes rares d'hypercholestérolémie autosomique dominante. PHRC 2006 : CATHELINE, PARIS AP-HP (Avicenne). Traitement chirurgical de l'obésité morbide par la gastrectomie longitudinale (sleeve gastrectomy) versus court-circuit gastrique (bypass gastrique) chez les patients à risque. Etude randomisée comparant les complications, l'efficacité et la qualité de vie. PHRC 2007 : TUBIANA-RUFI, PARIS AP/HP (Robert DEBRE) Evaluation à long terme de l efficacité de 2 stratégies de mesure du glucose en temps réel comparativement à l'autosurveillance glycémique chez les enfants et adolescents diabétiques de type 1 : essai randomisé, multicentrique, ouvert en 3 groupes parallèles. PHRC 2007 : PARAT, PARIS AP/HP (NECKER ENFANTS MALADES) Prévention de l'obésité de l'enfant par un programme de prise en charge nutritionnelle des femmes obèses et en surpoids pendant la grossesse. PHRC 2007 : DOLLFUS, CHU de STRASBOURG. Physiopathologie neurosensorielle et métabolique du syndrome de BARDET BIEDL. PHRC Inter-région OUEST 2007 D Jacobi et C Couet. "Influence de l'exercice physique de marche sur l'activité physique spontanée et l'oxydation lipidique après traitement diététique de l'obésité". PHRC 2007 : SERFATY, PARIS, Bichat - Claude Bernard. Performances diagnostiques de l'irm et du SPECT dans le diagnostic de l'insuffisance coronaire chez les patients diabétiques. MR-DIABETICS (Magnetic Resonance DIABETIc Cardiac Stress imaging). PHRC 2007 : JACOBI, TOURS, CHU Tours. Influence de l'exercice de marche sur l'activité physique spontanée et sur l'oxydation lipidique après traitement diététique de l'obésité. PHRC 2007 : DOFFOEL, STRASBOURG, CHU Strasbourg. Évaluation de la stéatose hépatique et de la stéatohépatite non alcoolique chez les patients obèses par des approches biochimiques et de génomique fonctionnelle. PHRC 2007 : FOUCAN, GUADELOUPE, CHU Pointe à Pitre. Adiponectine : Concentrations plasmatiques et polymorphismes génétiques chez des patients Caribéens, diabétiques de type 2. Association à la maladie coronarienne. PHRC 2007 : BOIRIE, CLERMONT-FERRAND, CHU Clermont Ferrand. Etude Trans Insulin: Rôle des acides gras monoinsaturés trans vaccénique et élaïdique dans l'induction de la résistance à l'insuline. PHRC 2007 : VALERO, MARSEILLE, AP-HM. Effet aigu d'une insulinothérapie intensive sur le métabolisme des lipoparticules riches en triglycérides (LRT) intestinales chez le patient diabétique de type 2. PHRC 2007 : SCHUSTER, NIMES, CHU Nîmes. Evolution de la dysfonction diastolique au cours de l'exercice chez le sujet obèse et le sujet diabétique de type 2. PHRC 2007 : TRAN, NICE, CHU Nice. Identification des facteurs protecteurs et aggravants de la stéatohépatite par microarray chez des malades atteints d'obésité morbide. INCA Santé publique et cancer 2007 : F Clavle-Chapelon, SACS, Inserm ERI 20, Villejuif 18

19 CARTE DE FRANCE DES FORCES DU THEME Paris IDF (CRNH) Epidémiologie, obésité, diabète, risque cardiovasculaire, génomique, génétique, recommendations nutritionnelles Lille Génétique, diabète, risque cardiovasculaire Nancy (CIC) Obésité Strasbourg Modèles animaux, génomique, métabolisme énergétique Nantes (CRNH) Risque cardiovasculaire Clermont-Ferrand (CRNH) Métabolisme énergétique Dijon Lipides Lyon (CRNH) Génomique, diabète, insulinorésistance, aliments fonctionnels Toulouse (CIC) Obésité, tissu adipeux, génomique, lipides, exercice physique Montpellier Adipogenèse Marseille Lipides Nice Adipogenèse, insulinorésistance Plus de 20 publications dans le domaine des maladies de la surnutrition

20 C. Déterminants des comportements alimentaires Forces scientifiques : La recherche sur le comportement alimentaire a fait l objet d un développement important au cours des dernières années en particulier dans le domaine des déterminants biologiques du contrôle du comportement ingestif, de la perception sensorielle des aliments (olfaction et gustation), de la cognition et la mémorisation, de l orientation des comportements (choix et préférences) et de leur évolution au cours de la vie. S ajoutent des travaux dans le domaine des SHS en particulier en économie. L intégration des mécanismes centraux et des phénomènes intestinaux avec la perception des qualités organoleptiques est le point fort des groupes de recherche de l Inra, de l Inserm et du CNRS. En particulier, les déterminants biologiques du contrôle du comportement ingestif, la perception sensorielle des aliments (olfaction et gustation), la cognition et la mémorisation, l orientation des comportements (choix et préférences) et leur évolution au cours de la vie représentent des points forts développés par différentes équipes principalement à Dijon, Lyon, Marseille, Paris, Rennes et Toulouse. La combinaison de diverses approches complémentaires (épidémiologie, recherche clinique, recherche expérimentale, économie, sociologie, psychologie, sciences de l éducation, physiologie et génétique) dans l étude des comportements alimentaires, de ses déterminants et de ses conséquences sur la santé se met en place en réseau autour du CRNH Ile-de-France. Cette approche très intégrée lui permet de se positionner en leader dans l étude des comportements, en s appuyant sur deux plateaux techniques permettant des études comportementales sur volontaires sains et sur l exploitation des diverses bases de données. La force du CRNH Ile-de-France repose sur la capacité à développer des recherches sur l analyse des typologies alimentaires émergentes et de leurs conséquences sur la santé, l'identification des déterminants biologiques, psychophysiologiques et sociaux du comportement et des consommations alimentaires en fonction des évolutions des modes de vie. Un autre courant de recherche en développement est la prise en compte psychosociologique du comportement alimentaire selon des approches holistiques : composantes nutritionnelles, multi-sensorielles, psychologiques (freins et motivations, représentations), sociologiques et culturelles et dans des conditions écologiques d alimentation (contextes réels de choix et de consommation). Une réelle multidisciplinarité est alors indispensable et de nouvelles plateformes de collaboration sont nécessaires au niveau national. Un exemple d une telle démarche associant plusieurs disciplines est d ailleurs en cours de création à l Institut Paul Bocuse, en partenariat avec le CRNH Rhône-Alpes, le CRNH Ile-de-france, l Inra, le CRNS. Des programmes sont en cours de montage pour les appels ANR et 7 ème PCRD pour 2008 Une partie du département des sciences sociales de l Inra (SAE2) travaille dans le domaine de la nutrition. La difficulté réside dans les collaborations pluri-disciplinaires car les objets et surtout les méthodologies diffèrent (en particulier la sociologie) par rapport à la recherche en sciences biotechniques. D autre part, les chercheurs des sciences sociales de l Inra et du CNRS travaillant sur les comportements alimentaires des individus sont peu nombreux et appartiennent à des écoles de pensée concurrentes. Créer ce lien est donc un enjeu majeur. 20

21 Les recherches dans ce domaine peuvent se séparer en deux grands domaines : Économie : Impact des prix et des revenus sur la consommation (évolution de la consommation, développement de l'obésité, taxes et subventions nutritionnelles). Différenciation des produits, signalisation, choix (impact de l'information). Évaluation des politiques agricoles et alimentaires (évaluation des actions d'intervention nutritionnelle, interactions entre les objectifs agricoles, environnementaux et nutritionnels). Sociologie Anthropologie Histoire : Différenciation sociale (inégalités, effets socio-démographiques). Normes sociales. Évolution des pratiques. Représentations, croyances, perception des risques. Situation internationale - réseaux européens : Au niveau international les forces de recherche sont aussi assez dispersées. Les disciplines concernées sont nombreuses : perception sensorielle, neuroscience, sociologie et anthropologie, psychologie, économie, nutrition comportementale, épidémiologie sociale, communication et éducation, marketing. En Europe, des équipes de taille diverses sont actives dans les universités suivantes : Wageningen University and Research Center (15) University of Aarhus (MAPP) (20) Norwegian Food Research Institute (Matforsk) University of Surrey Ghent University University de Bologne University of Reading London School of Economics (IFS) Universidad de Economia de Zaragoza Universidad Politecnica de Barcelona L'Université de Wageningen et l'université d'aarhus (Danemark) rassemblent les équipes les plus importantes autour des enseignements de marketing. Ces deux groupes s'efforcent de créer une dynamique européenne pour constituer un réseau autour des "Sciences du consommateur". Ils sont à l'origine d'un projet de réseau d excellence, coordonné par ILSI Europe et associant l Inra, qui a été déposé dans le cadre du 1 er appel KBBE du 7 e PCRDT. Propositions : La recherche dans le domaine du comportement alimentaire a les moyens d atteindre l excellence et cependant doit gérer sa pluridisciplinarité, chaque discipline contribuant dans son domaine de compétence en lien avec les autres mais avec ses outils propres. 21