Les nouvelles stratégies de prévention de l infection VIH. Pascale Leclercq CISIH

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1 Les nouvelles stratégies de prévention de l infection VIH Pascale Leclercq CISIH

2 Epidémiologie du VIH 33 millions de personnes infectées dans le monde < 40 % le savent 23 millions en Afrique sub-saharienne - plus de femmes : plus grande vulnérabilité - dont 2.6 millions de nouveaux infectés en millions de décès en 2009 soit l équivalent de 10 tsunamis millions d enfants infectés en Afrique (1400 en Europe) la question de l accès au traitement au niveau mondial - «bridging the gap», concept du changement d échelle - 5 millions traités ( sur 10 millions nécessitant un traitement urgent)

3 Epidémiologie en France séropositifs suivis Âge moyen 43 ans 2/3 hommes On estime que séropositifs s ignorent On découvre 6500 nouveaux séropositifs par an 7000 à 8000 contaminations par an

4 Ne pas s exposer au virus Ou Diminuer le risque d acquisition

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6 Comment l attraper ou ne pas l attraper 1981: description de la maladie SIDA Décrite par sa symptomatologie et par les patients atteints Les 4 H Haïtiens Héroïnomanes Homosexuels Hémophiles

7 Diminuer l exposition sanguine Toxicomanes IV Accès libre à du matériel à usage unique Actions d information des publics ciblés Les produits de substitution Quels sont les publics en danger Patients en rupture Patients ne s estimant pas toxicomanes Pays ayant politique répressive Quelles actions? Aller à la rencontre des patients La question des salles d injection

8 chez toxicomane IV : Prévalence VIH est passée de 23 % en 1994 à 8% en 2008 Prévalence VHC est passée de 50 % en 1994 à 40% en 2008 Débat sur la mise en place de centres d injection supervisée (CIS) en France en 2013 : Quels équilibres entre l ordre public (loi de 70) et les libertés individuelles (droit de consommer?)? Des tensions entre ordre public et santé publique

9 Diminuer l exposition sanguine Produits sanguins Hémophiles Produits chauffés Rester vigilant pour les pathogènes non encore connus Transfusions «sélection» des donneurs Utilisation des premiers dons en «chauffés» Sérologies sur sérums Recherche par PCR sur pool de donneurs Auto-transfusions

10 Diminuer l exposition sanguine Exposition nosocomiale Matériel à usage unique Accidents d exposition au sang

11 Diminuer l exposition : le TasP Rôle majeur dans la prévention de la transmission Un patient traité transmet moins facilement le virus : TasP (treatment as prevention) Bien sûr, une femme enceinte séropositive sera traitée pour effondrer le risque de contamination du bébé

12 Transmission Mère-Enfant du VIH-1 en France 15-35% ~1% Dépistage anténatal traitement ARV pour mère traitement ARV pour nouveau-né Césarienne si charge virale non indétectable au moment de l accouchement Allaitement artificiel 12

13 Diminuer l exposition sexuelle Transmission lors des pénétrations Anale > Vaginale > buccale Difficultés de la prévention? Cela a à voir avec l intime Quelle que soit le type de sexualité, il est question d une fusion, de franchir certaines barrières Les connaissances, le discours public «s arrête» à cette limite Pourquoi l épidémie au 20 siècle?

14 Prévention : ce qui ne marche pas le déni

15 Stratégies ABC - Abstinence - Be faithfull - Condomize Pour une même personne, la stratégie variera pendant son existence Le pouvoir aux femmes!! plus investies dans les problèmes de santé plus vulnérables (à la violence sexuelle et au virus VIH)

16 Isolation and partial characterization of an HIV-related virus occuring naturally in chimpanzees in Gabon M.Peeters et al ; AIDS 1989 Genetic organization of a chimpanzee lentivirus related to HIV-1 T.Huet et al ; Nature 1990

17 MRCA : Epidémie : MRCA Most Recent Common Ancestor P.Lemey et al ; PNAS 2003

18 T.Zhu et al ; Science 1998 M.Worobey et al; Nature 2008 H; Leopoldville Plasma ZR59 PCR Sequencing MRCA F; Leopoldville Lymph node DRC60

19 R.J Gifford Trends in Genetics 2012

20 Enquête contexte de la sexualité en France 2007 Inserm Population générale 90% des femmes et hommes de 18 à 24 ans ont utilisé un préservatif au premier rapport. 20% des femmes et des hommes qui ont trois partenaires ou plus n en ont pas utilisé dans les 12 derniers mois. Les femmes déclarent moins souvent que les hommes utiliser des préservatifs Une femme sur deux a déjà effectué un test de dépistage du sida au cours de leur vie, et près de 11% l ont fait au cours de l année précédente.

21 Préservatif féminin

22 Risque d acquisition du VIH après une IST 7 Réseau de surveillance des IST et du VIH en Floride Janvier 2000 Décembre 2009, recensement chez les personnes âgées de 13 à 59 ans De tous les cas de Chlamydia (n = ), gonocoque (n = ) et syphilis (n = 3 325) chez les femmes De syphilis (n = ) chez les hommes (73 % HSH) Exclusion des patients VIH connus ou avec VIH dans les 2 mois suivant Recherche notification diagnostic VIH dans les 2 mois suivant IST, jusqu en décembre 2011 Les femmes avec syphilis et les femmes noires > 20 ans avec gonocoque ont un risque élevé d infection VIH ultérieure (0,3 à 1,6 % par année-personne) Les hommes avec syphilis ont un risque de contracter le VIH de 21 % à 8 ans Traiter les IST, discuter la Prep Peterman T, CROI 2013, Abs. 1070

23 Effet de la circoncision sur la transmission du VIH Arguments épidémiologiques Arguments physio-path : sensibilité de la face interne du prépuce à l infection VIH Etudes de grande envergure : Circoncision diminue le risque d acquisition du VIH de près de 50 % Diminuer la prévalence de l infection VIH chez les hommes protègera en deuxième ligne les femmes Circoncision peut augmenter le risque de transmission pendant la phase de cicatrisation Stratégie mondiale Hallett. Sex Transm Infect. 2011;87(2):

24 Effet de la circoncision sur la transmission du VIH Résultats dans la vraie vie Communauté d Orange farm en Afrique du Sud adultes Après 3 ans, circoncisions faites (% d hommes circoncis passé de 12% à 50%) Prévalence de infection VIH dans tranche d âge 35-49: 42 % chez non-circoncis pour 20 % chez circoncis Très bonne acceptation par la communauté Il faut seulement 5 circoncisions pour éviter 1 infection VIH Lissouba. Plos Med. 2010;7(7):e

25 Pourquoi un traitement - effondre la mortalité en empêchant l évolution vers le SIDA - effondre la morbidité liée à l immunodéficience et à la multiplication virale - diminue le risque de transmission Treatment As Prevention Risque de contamination effondré dans couple homo si Charge virale indétectable (cohorte suisse) Risque contamination effondré dans couple hétérosexuel en Afrique (CROI 2010)

26 HPTN 052: Immediate vs Delayed ART in Serodiscordant Couples HIV-infected, sexually active serodiscordant couples; infected partner CD4+ cell count of (N = 1763 couples) Immediate ART Initiate ART at CD4+ cell count (n = 886 couples) Delayed ART Initiate ART at CD4+ cell count 250* (n = 877 couples) Primary efficacy endpoint: virologically linked HIV transmission Primary clinical endpoints: WHO stage 4 events, pulmonary TB, severe bacterial infection, and/or death Couples received intensive counseling on risk reduction and use of condoms Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

27 HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Serodiscordant Couples Total HIV-1 Transmission Events: 39 (4 in immediate arm and 35 in delayed arm; P <.0001) Linked Transmissions: 28 Unlinked or TBD Transmissions: 11 Delayed Arm: 27 Immediate Arm: 1 P <.001 Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

28 Lower Risk of HIV Acquisition With Broader ART use Hlabisa, South Africa: rural community with 24% adult HIV prevalence 20,000 pts started on ART since seroconversions observed; HIV incidence estimated according to time-adjusted ART coverage in local community Adjusted HR for HIV Acquisition* < 10 P =.59 P =.002 P <.001 P = ART Coverage (% of All HIV+ Pts on ART) *Adjusted for age, sex, community-level HIV prevalence, urban vs rural locale, marital status, > 1 partner in last 12 mos, and household wealth index. Tanser F, et al. CROI Abstract 136LB. > 40

29 Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy Incidence de nouvelles infections à VIH Pas de traitement ARV Traitement quand CD4 < 350 mm 3 Approche «tester et traiter» Années as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model Granich et al, Lancet 2009;373:48

30 What Will It Take to Substantially Reduce HIV Transmission in an Entire Population? Number of Individuals 1,200,000 1,000, , , , , % 22% Current DX 90% 34% 28% 21% Engage 90% Treat 90% VL < 50 in 90% 66% Dx, Engage, Tx, and VL < 50 in 90% Undiagnosed HIV Not linked to care Not retained in care ART not required ART not utilized Viremic on ART Undetectable HIV-1 RNA Answer: Treatment AND Prevention Gardner EM, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:

31 Base hospitalière Française Indétectabilité et immunité

32 2 Cascade de la prise en charge en France (2010) Estimation du nombre et du pourcentage des personnes VIH+ engagées dans les différentes étapes des soins Déclarations INVS, CNAMTS, FHDH ANRS CO4 Comparaison avec données Etats-Unis (Cohen SM, MMWR 2011,60: ) 100 n Cascade en France vs Etats-Unis France Etats-Unis % 92 % 81 % 86 % % 51 % 88 % 77 % 0 Infectés VIH Diagnostiqués En soins Sous ARV (> 6 mois) CV contrôlée (< 50 c/ml) Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030

33 A qui devez-vous faire un dépistage? -Dons d organe, de sang - pré-nuptial? -femme enceinte(avec son accord) : - en début de grossesse et en fin de grossesse si prise de risque - Voir le résultat - au conjoint de la femme enceinte clinique évocatrice - Immuno-dépression - LMNH - Primo-infection - Atteintes spécifiques : rein, troubles neuro-cognitifs, infection VHB, VHC -Population où prévalence plus élevée : HSH, patients des Départements d amérique, patients venant afrique subsaharienne - et les autres!!!

34 Pourquoi une prise en charge précoce des séropositifs? Ceci implique que les personnes séropositives.. se sachent séropositives! 30 % des patients sont dépistés très tardivement La moitié sont dépistés à un stade où ils devraient déjà être traités Les facteurs de risque d un dépistage tardif Difficultés d accès aux soins Patients «hors schéma de dépistage» : par ex, personnes de plus de 55 ans

35 : 5 millions dépistages /an 75% LABM privés, 8 % CDAG et pourtant :. 50% des patients contaminés par voie hétérosexuelle ignoraient leur séropositivité au moment du diagnostic SIDA personnes ignorent leur séropositivité Les TROD, dans une nouvelle politique de dépistage, permettraient? :.de mieux identifier les personnes contaminées?.d élargir l offre de dépistage? Rozenbaum W, Rev Epidemiol Santé Publique 08 Rapport HAS Octobre 2008

36 Tests de Dépistage Rapide du VIH (TDR) devenus TROD (Test Rapide d Orientation Diagnostique). Unitaire. Réalisation simple (manuelle). Prélèvement. Sang total (capillaire ou veineux), salive,. Sérum, plasma (centrifugation préalable). Lecture subjective (visuelle). Résultat en moins de 30 minutes. Anticorps anti-vih1 et anti-vih2 (Mixtes) Rapport HAS Dépistage de l infection par le VIH en France, Octobre 2008

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38 : Obstacles à l Immunité et aux Vaccins Cycle viral (le Cheval de Troie) Variabilité du VIH BAutran09 Pénétration Retrotranscription Integration of provirus DNAl Production of HIV particules Silent Integrated state

39 Ne pas s exposer au virus Ou Diminuer le risque d acquisition

40 Tenofovir for PrEP: Pré-exposure Prophylaxis Completed clinical trials of PrEP have tested tenofovir Oral TDF, oral TDF/FTC, vaginal gel Potent: rapid antiretroviral activity Safe: Substantial treatment safety experience Easy: Once-daily dosing, few drug-drug interactions Evidence that concept should work Animal models and postnatal prophylaxis of breastfeeding infants showed high levels of protection

41 Partners PrEP: TDF vs TDF/FTC vs Placebo in HIV-Serodiscordant Couples Follow-up: 36 mos HIV-negative partners in HIV-serodiscordant heterosexual couples (N = 4747) Oral Tenofovir QD (n = 1584) Oral Tenofovir/Emtricitabine QD (n = 1579) Oral Placebo* (n = 1584) *Placebo arm terminated early on July 10, 2011, by data and safety monitoring board. Baeten J, et al. IAS Abstract MOAX0106.

42 Partners PrEP: Both PrEP Strategies Significantly Reduce HIV Acquisition Primary Efficacy Outcome, mitt Analysis Both PrEP strategies associated with significant reduction in HIV acquisition -- (44-81) (55-87) vs placebo in both men and women TDF efficacy: 71% in women, 63% in men Baeten J, et al. CROI Abstract 29. TDF (n = 1584) TDF/FTC (n = 1579) Placebo (n = 1584) HIV acquisitions, n HIV incidence/100 PY Efficacy vs placebo, % (95% CI) P value <.0001 <

43 Partners PrEP: TDF and TDF/FTC Significantly Reduce HIV Acquisition 4747 HIV-negative partners in HIV-serodiscordant heterosexual couples randomized to receive oral TDF, oral TDF/FTC, or placebo Both PrEP strategies associated with significant reduction in HIV transmission vs placebo in both men and women [1] TDF efficacy: 71% in women, 63% in men TDF/FTC efficacy: 66% in women, 84% in men In contrast to FEMPrEP, adherence levels high Estimated that 97% of pills were taken based on monthly pill counts [1] TDF detected in plasma at higher rates in uninfected pts vs those who seroconverted, according to case cohort study [2] Infected pts with detectable TDF in TDF and TDF/FTC arms: 31% and 25% 1. Baeten J, et al. Uninfected CROI pts Abstract with detectable Donnell TDF D, et in al. TDF CROI and TDF/FTC Abstract arms: % and 81%

44 Essai VOICE : résultats définitifs Essai de PrEP, randomisé, en double aveugle contre placebo Inclusions de 2009 à 2011: femmes screenées (15 sites.afrique) 195 Rapports vaginaux dans les 3 mois non enceinte, non allaitante, acceptant une contraception efficace femmes VIH- Randomisation pour prise quotidienne de TDF p.o. 1cp TDF/FTC p.o. 1 cp Placebo p.o. 1 cp TFV gel vaginal 40 mg Placebo gel vaginal Visites mensuelles Counseling préventif sur VIH, IST et contraception Fourniture de préservatifs, de contraceptifs, de tests de grossesse, des produits de l'essai Critère principal de jugement : infection par le VIH, tolérance Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

45 Essai VOICE 197 Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p.o. (inefficacité) Novembre 2011 : arrêt du bras TFV gel (inefficacité) Août 2012 : fin de la période de suivi du bras TDF/FTC p.o. 334 infections incidentes par le VIH 22 séroconversions en cours à l'inclusion 312 événements retenus pour l'analyse en ITTm * Censure à la date d'arrêt de TDF p.o. Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

46 198 Sécurité Essai VOICE Pas de différence entre les bras pour les événements indésirables Taux de grossesse : 7,8 %, pas de différence entre les bras Observance TDF FTC/TDF TFV gel Pourcentage d'échantillons où présence TFV (moyenné par femme) Pourcentage de femmes n'ayant jamais TFV détectable 30 % 29 % 25 % * LOQ < 0,3 ng/ml 58 % 50 % 55 % Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

47 VOICE: Lack of Detectable TFV in Plasma; High Rate of Infection in Younger Women Pts With Detectable TFV* (%) Pts at Risk, n Quarterly Visits TDF/FTC TDF TFV 1% Plasma TFV Detection in Random Cohort Sample TDF/FTC TDF TFV 1% gel *Level of TFV detection: 0.3 ng/ml Despite high self-reported adherence, TFV detected in mean of 30% of samples in each arm ; 50% of women in each arm had no TFV detected in any sample TFV detection less likely if unmarried, younger than 25 yrs, partner younger than 28 yrs Highest rates of HIV acquisition in unmarried, younger than 25 yrs Marrazzo J, et al. CROI Abstract 26LB. Graphic used with permission.

48 Essais de PreP Trial Population/Setting Intervention CAPRISA [1] (N = 899) iprex [2] (N = 2499) Partners PrEP [3] (N = 4747) TDF2 [4] (N = 1219) High-risk women in South Africa MSM, transgender women, 11 sites in US, South America, Africa, Thailand Serodiscordant couples in Africa Heterosexual males and females in Botswana FEM-PrEP [5] (N = 2120) High-risk women in Africa Coitally applied vaginal TFV gel Daily oral TDF/FTC Daily oral TDF Daily oral TDF/FTC Daily oral TDF/FTC Daily oral TDF/FTC Reduction in HIV Infection Rate, % Women: 71; men: 63 Women: 66; men: 84 62* Equal numbers of infections in active and control arms Study stopped for lack of efficacy

49 iprex: Eligibility Male sex at birth (N = 2499) 18 yrs of age or older HIV-seronegative status Evidence of risk for acquisition of HIV infection Characteristic, % Age Overall (N = 2499) Younger than 25 yrs yrs yrs or older 10 Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010;363:

50 iprex: Efficacy Efficacy through study end (ITT): 42% (95% CI: 18% to 60%) Cumulative Probability of HIV Infection Placebo FTC/TDF P =.002 Pts at Risk, n Placebo FTC/TDF Grant R, et al. CROI Abstract Wks Since Randomization

51 TDF Levels in PMBC With 2, 4, or 7 Days of DOT: Understanding iprex Results STRAND iprex Visit With First Evidence of HIV TFV-DP (fmoi/10 6 cells) n: 2/wk 21 4/wk 21 7/wk 22 Cases 48 Controls 144 0% 18% % 1 Detected: Median: IQR: Anderson PL, et al. CROI Abstract 31LB.

52 iprex: Infections et Resistance New HIV infections (91 samples tested) [1] No drug resistance in participants on FTC/TDF 2 with minor variant drug resistance on placebo (1 to TDF, 1 to FTC) HIV infections already present at enrollment 2 cases of FTC resistance in FTC/TDF arm [2] Resistance dropped to undetectable levels within 6 months after stopping PrEP [1] 1. Liegler T, et al. CROI Abstract 97LB. 2. Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010;363:

53 iprex: Numbers of Sexual Partners Sexual Partners in Previous 12 Wks (n) Placebo, mean partners FTC/TDF, mean partners Placebo, median partners FTC/TDF, median partners Wks Since Randomization Grant R, et al. CROI Abstract

54 iprex: Condom Use With High-Risk Sex Receptive Intercourse Using Condoms (% of Partners) Placebo FTC/TDF Wks Since Randomization Grant R, et al. CROI Abstract

55 Using Antiretroviral Medications for HIV-1 Prevention PrEP PEP ART Prior to exposure Time of transmission After infection Advantages Demonstrated efficacy Challenges Adherence Delivery Cost-effectiveness Resistance Advantages Shorter course than PrEP Challenges Limited data Recognition of risk Initiation < 48 hrs Adherence Public health impact Advantages Clinical benefits and reduced infectiousness Challenges Scale up; resources Long-term adherence Long term toxicity Resistance

56 Et maintenant PrEP chez MSM Sommes nous prêts? Autres schémas : intermittents, à la demande Nouvelles PreP Long-acting injectables Rectal microbicides Vaginal rings

57 Are We Ready to Give PrEP to Men CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:65-68.

58 How Much Is Enough? A Primary Prevention Comparison iprex [1] WOSCOPS [2] Intervention FTC/TDF daily Pravastatin daily Primary outcome HIV MI Population Men yrs (N = 2499) Men yrs (N = 6595) Risk factor MSM behavior High cholesterol Frequency of outcome in placebo arm 4% per yr 1.6% per yr Relative risk reduction 44% (95% CI:15% to 63%) 1. Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010;363: Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333: % (95% CI:17% to 43%)

59 Prescribing PrEP Coformulated FTC 200 mg/tdf 300 mg, 1 tablet daily No more than 90-day supply Renewable only if HIV testing confirms the patient remains HIV uninfected Anticipate, at minimum, quarterly HIV testing Continued behavioral risk reduction Importance of PrEP adherence Safety Take care if HBV infected En France, Ipergay en cours CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60: Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010;363:

60 Evaluation du GSK LAP dans un modèle macaque-shiv de PrEP 193 INI, forme parentérale d'action prolongée Plan expérimental 8 inoculations SHIV intrarectales hebdomadaires à 16 macaques 2 administrations Principaux résultats ARN SHIV, ADN proviral détectés chez tous les animaux du groupe placebo et indétectables chez tous les animaux du groupe 744 LAP Perspectives Déterminer la dose optimale Vérifier l'absence d'infection locale à l'autopsie Tester le produit en PrEP sur un modèle de macaques femelles 50 mg/kg GSK744 LAP IM chez 8 macaques S-1 S0 S4 S8 S12 S16 Inoculations intrarectales (50 TCID 50 de SHIV162p3) Prélèvements sanguins % animaux non infectés Placebo 60 GSK744 LAP 40 p < 0, Semaines après la 1 ère inoculation Andrews C, CROI 2013, Abs. 24 LB

61 194 Evaluation d'un anneau intravaginal libérant du TDF dans un modèle macaque-shiv de PrEP L'anneau intravaginal (AIV) contient 120 mg de TDF Plan expérimental 16 inoculations intravaginales hebdomadaires à 12 macaques AIV inséré 1 semaine avant la 1 ère inoculation, changé toutes les 4 semaines chez 6 macaques Principaux résultats Aucune contamination sous la protection de l'aiv Excellente tolérance de l'aiv Perspectives Le dispositif va être évalué chez des femmes 100 Inoculations intravaginales de SHIV162p3 (50 TCID 50 ) S-1 S0 S4 S8 S12 S16 S Pose d'un AIV % d'animaux non infectés Nb médian d'inoculations avant infection : 4 AIV TDF (n = 6) Témoins (n = 12) p < 0, Mois Smith J, CROI 2013, Abs. 25LB

62 Summary of Efficacy of Treatment, PrEP, and Other Prevention Interventions Study ARV treatment for prevention HPTN 052: Africa, Asia, Americas PrEP (FTC/TDF) for discordant couples Partners PrEP: Uganda, Kenya PrEP (FTC/TDF) for heterosexual men & women CDC TDF2: Botswana Medical male circumcision Orange Farm, Rakai, Kisumu PrEP (FTC/TDF) for MSMs iprex: Americas, Thailand, S. Africa STD treatment Mwanza, Tanzania TFV 1% tenofovir vaginal gel CAPRISA 004: South Africa HIV vaccine (RV144) Thailand Effect size 96% 73% 63% 54% 44% 42% 39% 31% Abdool Karim S and QA. The Lancet 2011; S (11) Efficacy (%) 62