COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 31 mai 2006 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l arrêté du 15 décembre 2004 (JO du 24 décembre 2004) B/1 implant (CIP: 329 326-7) Laboratoire ASTRAZENECA goséréline (acétate de) Liste I Date de l'amm : 26 janvier 1987 Date des rectificatifs d' AMM : 23 janvier 1991, 2 octobre 1992, 6 juin 1996, 16 avril 1997, 13 novembre 1998, 21 janvier 1999, 20 décembre 1999, 12 avril 2000, 16 mai 2000, 11 juillet 2000, 20 novembre 2000, 12 février 2004 Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Renouvellement conjoint de : B/1 implant (CIP: 339 638-1) Date de l'amm : 9 octobre 1995 Date des rectificatifs d' AMM : 21 janvier 1999, 22 septembre 1999, 20 décembre 1999, 11 juillet 2000, 20 novembre 2000, 12 février 2004 Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1
1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif goséréline (acétate de) 1.2. Indications - Traitement du cancer de la prostate métastasé. Un effet favorable du médicament est d autant plus net et plus fréquent que le patient n a pas reçu antérieurement de traitement hormonal. - Traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3 - T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA). - Traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme préménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire. Remarque : Ce médicament n'est en aucune façon le traitement adjuvant du cancer du sein non métastasé. - Traitement du cancer de la prostate métastasé. - Traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3 - T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA). 1.3. Posologie - Cancer du sein et de la prostate : Un implant d'acétate de goséréline, dosé à 3,6 mg, sera injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure, tous les 28 jours. Réservé à l'homme adulte. Un implant d'acétate de goséréline dosé à 10,8 mg sera injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure tous les 3 mois. Dans l indication : traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé, la durée de l hormonothérapie est fixée à 3 ans. Avant l'injection, il convient de s'assurer qu une partie de l'implant est visible dans la fenêtre de la seringue. Le piston ne doit pas être enlevé lorsque l'aiguille est en place et il est indispensable de le pousser à fond pour injecter l'implant dans le tissu sous-cutané. Pour une administration correcte, se reporter au schéma du mode d administration inséré dans la boite. 2
2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la Commission du 8 avril 1987 Proposition d inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés aux collectivités et divers services publics. Avis de la Commission du 6 mars 1991 Inscription dans l extension d indication : «traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme préménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire» Avis favorable au maintien de l inscription dans toutes les indications thérapeutiques de l AMM. Avis de la Commission du 8 septembre 1999 Inscription dans l extension d indication : «traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé» ZOLADEX apporte une amélioration du service médical rendu importante, de niveau II, en termes d efficacité, dans la stratégie thérapeutique du traitement du cancer de la prostate localement avancé. Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l usage des collectivités et divers services publics dans toutes les indications thérapeutiques et posologies de l AMM. Avis de la Commission du 28 mars 2001 réévaluation Niveau de service médical rendu pour cette spécialité : important Avis de la Commission du 24 janvier 1996 Proposition d inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés aux collectivités et divers services publics dans toutes les indications thérapeutiques de l AMM. Avis de la Commission du 3 mars 1999 Avis favorable au maintien de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux dans l indication et la posologie de l AMM. Avis de la Commission du 16 juin 1999 Inscription dans l extension d indication : «traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé» ZOLADEX apporte une amélioration du service médical rendu importante, de niveau II, en termes d efficacité, dans la stratégie thérapeutique du traitement du cancer de la prostate localement avancé. Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l usage des collectivités et divers services publics dans toutes les indications thérapeutiques et posologies de l AMM. 3
Avis de la Commission du 16 octobre 2002 Avis favorable au maintien de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC 2006 L L02 L02A L02AE L02AE03 Antinéoplasiques et immunomodulateurs Thérapeutique endocrine Hormones et apparentés Analogues de l hormone entraînant la libération de gonadotropine goséréline 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison dans l indication : traitement du cancer de la prostate métastasé - BIGONIST 6,3 mg (buséréline), implant injectable pour voie sous cutanée - DECAPEPTYL 0,1 mg (triptoréline), poudre et solvant pour solution injectable (S.C.) - DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg (triptoréline), poudre et solvant pour suspension injectable (IM) - DECAPEPTYL L.P. 3 mg (triptoréline), poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) - ENANTONE L.P. 11,25 mg (leuproréline), solution pour usage parentéral (SC ou IM) - ENANTONE L.P. 3,75 mg (leuproréline), poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) - ELIGARD 7,5 mg, 22,5 mg (leuproréline), poudre et solvant pour solution dans l indication : traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3 - T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) Néant dans l indication : traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme préménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire - ENANTONE L.P. 3,75 mg (leuproréline), poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique dans l indication : traitement du cancer de la prostate métastasé Les cytotoxiques (docétaxel, mitoxantrone, estramustine) Les antiandrogènes (cyprotérone, nilutamide, flutamide, bicalutamide). dans l indication : traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3 - T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) -CASODEX 50 mg et 150 mg, comprimé pelliculé, à la posologie de 150 mg/j, indiqué dans le traitement du cancer de la prostate non métastasé au stade localement avancé, en adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie 4
- dans l indication : traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme préménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire - Les produits d hormonothérapie : o les antiestrogènes : NOLVADEX (tamoxifène) et ses génériques o les progestatifs : MEGACE (mégestrol), FARLUTAL (médroxyprogestérone) - Tous les cytotoxiques indiqués dans le traitement du cancer du sein métastatique. 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS - dans l indication : traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé Une publication récente 1 a fait état de l efficacité de ZOLADEX. Une étude de phase III, chez 977 patients atteints d un cancer de la prostate localement avancé, a comparé ZOLADEX en traitement adjuvant à la radiothérapie à la radiothérapie seule. A 10 ans de suivi, ZOLADEX en adjuvant à la radiothérapie a réduit de manière significative le taux d échec local (23% contre 38%, p<0,0001), l incidence des métastases à distance (24% contre 39%, p<0,001), la mortalité liée à la maladie (16% contre 22%, p=0,0052) et a amélioré le taux de survie globale (49% contre 39%, p=0,002) - dans les indications : traitement du cancer de la prostate métastasé traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme préménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire Aucune donnée clinique n a été fournie par le laboratoire. 5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Ces spécialités ne sont pas suffisamment utilisées en ville pour figurer dans les panels de prescription dont on dispose. 6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu 6.1.1. cancer de la prostate - ZOLADEX 3,6 mg et 10,8 mg Caractère habituel de gravité Le cancer de la prostate est le premier cancer de l homme après 50 ans. Il engage le pronostic vital. La présence de métastases osseuses et viscérales est un facteur de mauvais pronostic. Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative ou palliative selon l indication. 1 Pilepich MV, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma long-term results of phase III RTOG 85-31. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol 61, No 5, pp. 1285-1290, 2005 5
- dans l indication : traitement du cancer de la prostate métastasé Selon les recommandations de l Association Française d'urologie (2004), compte tenu de l évolution clinique rapide du stade métastatique du cancer de la prostate, le traitement hormonal est recommandé dans l année qui suit le diagnostic chez les patients métastatiques symptomatiques. La castration de première ligne peut être obtenue par orchidectomie ou pulpectomie bilatérale, injection mensuelle ou trimestrielle d analogues de la LH-RH (leuproréline, buséréline, triptoréline, goséréline). La castration peut être éventuellement associée à un traitement per os par anti-androgènes non stéroïdiens (flutamide, nilutamide, bicalutamide) ou stéroïdien (acétate de cyprotérone). On parle alors de blocage androgénique complet (BAC). Le blocage androgénique complet (BAC) est recommandé pendant le premier mois d instauration du traitement par analogues de la LH-RH pour limiter le risque de «flare-up» à la phase initiale de traitement des patients métastatiques symptomatiques. L utilisation d anti-androgènes non stéroïdiens en monothérapie est une option. Cette indication est formellement déconseillée en cas de maladie métastatique avancée. - dans l indication : traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3 - T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) Le stade localement avancé correspond aux entités suivantes : T3-T4, N0-N1, M0 de la classification TNM 2002. Recommandations de l Association Française d'urologie 2002 (actualisées en 2004) : Au stade localement avancé Les différentes options thérapeutiques dans les cancers de prostate localement avancés sont principalement : - un traitement combinant radiothérapie et hormonothérapie - une surveillance avec traitement hormonal différé - une prostatectomie totale, isolée ou combinée à un traitement adjuvant (radiothérapie, hormonothérapie) - une hormonothérapie. Stade T3 : - L'association hormonothérapie-radiothérapie est actuellement le traitement de référence dans les tumeurs localement avancées (T3) pour les patients dont l espérance de vie est supérieure à 10 ans. L'hormonothérapie néo-adjuvante réduit le volume tumoral et pourrait diminuer les effets secondaires de l'irradiation. L hormonothérapie potentialiserait l'effet de la radiothérapie et améliore les résultats en termes de contrôle local et de survie sans rechute clinique et biologique. -Une attitude d'abstention-surveillance peut être proposée à des patients âgés dont l espérance de vie est inférieure ou égale à 5 ou 10 ans, asymptomatiques ou refusant les effets indésirables des traitements et devant une tumeur peu évolutive. Une hormonothérapie est proposée lors de la progression. Une surveillance régulière s impose. - Une prostatectomie totale peut être proposée devant une tumeur T3 limitée et de bas grade, avec un PSA<20ng/ml ou devant une atteinte microscopique unique des ganglions lors de l examen extemporané du curage ganglionnaire lorsque l espérance de vie est supérieure à 10 ans. Une hormonothérapie néo-adjuvante avant prostatectomie totale n'est pas recommandée. - Initialement réservée au cancer de la prostate métastatique, l usage d une hormonothérapie immédiate isolée dans les formes localement avancées est désormais l objet d un consensus professionnel pour des tumeurs à profil évolutif élevé. Quelques publications ont montré que 6
dans ces tumeurs localement avancées, l hormonothérapie immédiate serait associée à une meilleure survie qu un traitement différé. Stade T4 : Le groupe de patients T4 est un groupe hétérogène dans lequel quelques patients conservent initialement un pronostic d'évolution loco-régionale. L'hormonothérapie est le traitement de référence dans les T4 de statut ganglionnaire non évalué. Il n'y a pas d'argument indiquant qu'un traitement combiné par hormono-radiothérapie externe apporterait des résultats supérieurs à ceux d une hormonothérapie exclusive. L'objectif du traitement est centré sur la qualité de vie. Conclusion Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Les spécialités ZOLADEX sont des médicaments de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu est important. 6.1.2. cancer du sein - ZOLADEX 3,6 mg Caractère habituel de gravité Le cancer du sein est l affection tumorale la plus fréquente chez la femme et la première cause de mortalité féminine par cancer. La survie relative à 5 ans est de 82%. 2 Les facteurs de risque sont multiples, à composante hormonale, génétique et environnementale. La gravité du cancer du sein invasif est fortement déterminée par le stade de la maladie. Entre 40 et 50% des cancers du sein évoluent vers la phase métastatique clinique. Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique ZOLADEX 3,6 mg entre dans le cadre d un traitement à visée curative. Dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, en présence de récepteurs hormonaux positifs, la suppression de l activité ovarienne peut être effectuée soit chirurgicalement, soit par radiothérapie, soit par l'utilisation des agonistes de la LHRH. Chez les femmes pré-ménopausées, la suppression ovarienne définitive ou temporaire par analogues de la LHRH et le tamoxifène restent les traitements hormonaux de référence. Une méta-analyse suggère l équivalence de ces deux traitements 3. Conclusion Le rapport efficacité/effet indésirables est important. ZOLADEX 3,6 mg est un médicament de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu est important. 6.2. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l ensemble des indications et aux posologies de l AMM. 6.2.1. Conditionnement : adapté aux conditions de prescription 6.2.2. Taux de remboursement : 100% 2 Chinaud F et al. Survie à cinq ans des patients ayant eu un diagnostic de cancer en 1994 en Ile-de France. Rev Epidemiol Sante publique, 2005, 53 :477-490. 3 Crump M. An individual patient-based meta-analysis of tamoxifen versus ovarian ablation as first line endocrine therapy for premenopausal women with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1997 Jul;44(3):201-10. 7