Evaluation de l efficacité clinique d une antibiothérapie péri- opératoire

Mémoire pour l obtention du DES d Anesthésie-Réanimation par Guillaume Lacave Présenté et soutenu le 19/10/2011 Evaluation de l efficacité clinique d une antibiothérapie péri- opératoire en chirurgie pancréatique carcinologique Travail effectué sous la direction du Pr Catherine PAUGAM BURTZ et du Dr Mathilde EURIN Coordonnateur : Mr le Professeur Didier JOURNOIS

TABLE DES MATIERES Introduction page 3 Méthodes page 5 Résultats page 11 Discussion page 19 Conclusion page 26 Tableaux et graphiques page 27 Annexes page 37 Bibliographie page 43 2

INTRODUCTION La duodénopancréatectomie céphalique (DPC) est actuellement le seul traitement curatif des tumeurs périampullaires, en particulier l adénocarcinome de la tête du pancréas et l ampullome vaterien. Cette intervention est aujourd hui pratiquée de manière courante dans des centres spécialisés avec une mortalité périopératoire faible inférieure à 5%, alors qu elle atteignait 10% au début des années 1980 1-3. La réduction de mortalité est due à une sélection soigneuse des patients, une amélioration des techniques chirurgicales ainsi qu une prise en charge périopératoire de meilleure qualité 4-7. En revanche, la morbidité de cette intervention reste élevée avec un taux de complications postopératoires de l ordre de 30 à 50 %. Les complications les plus fréquentes sont les fistules pancréatiques et les troubles de la vidange gastrique 3, 8. Un des facteurs de risque essentiel de morbi- mortalité périopératoire est l existence d un ictère préopératoire, conséquence de l obstruction des voies biliaires par la tumeur 9, 10. Un drainage biliaire préopératoire a donc été proposé, le plus fréquemment réalisé par voie endoscopique avec pose d une endoprothèse. Néanmoins, l efficacité clinique du drainage biliaire préopératoire est actuellement controversée. Plusieurs travaux suggèrent en effet une augmentation du taux de complications postopératoires, des infections postopératoires et de la durée d hospitalisation après drainage 11-14. L une des explications avancées est la contamination biliaire induite par la procédure, qui est aujourd hui bien démontrée 15-22. En effet, dans ces circonstances, la DPC est réalisée alors que la bile contient des bactéries ce qui correspond à une chirurgie de classe III de la classification de Altemeier alors que la même chirurgie en présence de bile stérile est une chirurgie de classe II (annexe 1) 23. Ceci peut expliquer que le taux des infections postopératoires est augmenté après drainage biliaire préopératoire 12, 15, 16, 24. L administration d une antibioprophylaxie est indispensable lors d une DPC. Les recommandations actuelles de SFAR (Société Française d Anesthésie Réanimation) comportent l administration d une antibioprophylaxie en peropératoire uniquement (céfoxitine, amoxicilline/acide clavulanique, ou l association imidazolés avec gentamicine) 25. Cependant, ce protocole parait discutable au regard des données existantes sur la microbiologie de la bile après drainage biliaire. Cortes et al. a étudié de 3

manière rétrospective une cohorte de malades opérés d une DPC entre 2002 et 2003 à l hôpital Beaujon (Clichy, APHP) 18. Dans ce travail, la culture de bile peropératoire de ces patients était fréquemment plurimicrobienne, avec une augmentation des entérocoques et des entérobactéries nosocomiales. Cette écologie diffère de la flore biliaire de patients n ayant eu aucune procédure biliaire préopératoire, qui est principalement monomicrobienne et composée d entérobactéries plurisensibles 26, 27. L antibioprophylaxie utilisée, la céfazoline, était alors inadaptée chez 97% des patients. De plus, les auteurs ont mis en évidence une augmentation significative des complications infectieuses associée à la colonisation biliaire des patients ayant bénéficié d une instrumentation biliaire préopératoire. Ces données ont été retrouvées dans plusieurs autres études 27, 28. La DPC réalisée en présence de biliculture positive correspond à une chirurgie de classe III d Altemeier, il s agit d une chirurgie contaminée qui se trouve à la frontière entre antibioprophylaxie et antibiothérapie curative. Pour ces raisons, une antibiothérapie péri- opératoire est parfois proposée 18, 23. Ceci est appliqué dans notre hôpital depuis 2004 dans les DPC à risque de bilicuture positive (drainage biliaire préopératoire et ampullomes) 18. Chez ces patients, le protocole comprend une antibiothérapie péri- opératoire adaptée à l écologie bactérienne observée initialement dans l étude de Cortes et al. (ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine) et une biliculture peropératoire systématique. L antibiothérapie est adaptée aux résultats de la culture de la bile et poursuive pendant cinq jours postopératoires au total. Cette étude a pour but d évaluer l effet de ce nouveau protocole d antibiothérapie péri- opératoire sur la morbidité postopératoire des patients opérés d une DPC avec culture de bile peropératoire positive. 4

METHODES 1) Sélection des patients Nous avons mené une étude rétrospective comparant deux cohortes de patients opérés respectivement en 2002-2003 et 2004-2009 au centre hospitalier universitaire de Beaujon (APHP, Clichy) d une DPC pour ampullome malin ou adénocarcinome pancréatique céphalique avec une culture de bile peropératoire positive. Le service de chirurgie hépatobiliaire et pancréatique est un centre à haut volume pour les DPC, réalisant plus de 250 chirurgies par an. Au début de l intervention, un prélèvement bactériologique de bile était systématiquement effectué pour examen direct, culture bactérienne et réalisation d un antibiogramme. 2) Protocole d antibiothérapie préventive péri- opératoire Dans le groupe de patients opérés en 2002-2003, une antibioprophylaxie peropératoire par céfazoline était administrée (2 g après induction, puis 1 g toutes les 4 h pendant la chirurgie). Dans le groupe de patients opérés en 2004-2009, les patients recevaient une antibiothérapie péri- opératoire débutée avant l incision et poursuivie en postopératoire pour une durée totale de cinq jours. Le protocole ayant été modifié en octobre 2006, avant cette date, les patients recevaient une bithérapie associant pipéracilline/tazobactam (4g x 3/jour) et gentamicine (3 mg/kg une fois par jour), puis à partir d octobre 2006, une bithérapie par ticarcilline/acide clavulanique (5g x 3/jour) et gentamicine (3 mg/kg une fois par jour) était administrée. L antibiothérapie était poursuivie pendant les 48 premières heures postopératoires puis adaptée aux résultats bactériologiques et poursuivie pour une durée totale de 5 jours en cas de culture positive. En cas d allergie rapportée à la pénicilline, une association de clindamycine (600 mg toutes les 4 heures pendant la chirurgie puis 600 mg x 2/j), aztréonam (1g x 2/jour) et gentamicine (3 mg/kg une fois par jour) était préconisée dans les deux groupes. 5

3) Protocole péri- opératoire Une duodénopancréatectomie céphalique sans conservation pylorique était réalisée avec lymphadénectomie élargie incluant les ganglions péri- pancréatiques, le pédicule hépatique, et les axes coeliaques et mésentériques supérieurs. La reconstruction associait de manière standard une anastomose hépatico- jéjunale et une anastomose gastro- jéjunale, ainsi qu une anastomose pancréatico- gastrique ou pancréatico- jéjunale. Un drain en silicone multiperforé était mis en place en fin d intervention afin d assurer le drainage de la cavité abdominale. Un traitement par octréotide (sandostatine 100 μg x 3/jour par voie sous cutanée) était administré uniquement aux patients présentant un «pancréas mou ou souple» en peropératoire, en prévention des fistules pancréatiques. Protocole de réalimentation postopératoire Dans la cohorte historique, en 2002 et 2003, les patients bénéficiaient d une alimentation parentérale postopératoire systématique par cathéters centraux posés pendant l intervention. La reprise de l alimentation par voie orale était autorisée à partir du 7 ème jour postopératoire en l absence de fistule pancréatique ou d autre complication intra- abdominale. A partir de 2004, la stratégie de réalimentation postopératoire prévoyait la reprise d une alimentation entérale précoce par sonde naso- gastrique post- anastomotique, en l absence de complication postopératoire. Les cathéters centraux n étaient donc plus inclus dans le protocole péri- opératoire. 6

4) Recueil de données Les données cliniques et paracliniques préopératoires, péri- opératoires, et postopératoires ont été collectées de manière rétrospective par revue des dossiers. 1 - Données préopératoires Les paramètres démographiques préopératoires recueillis comprenaient le sexe, l âge, le poids, la taille, l index de masse corporelle, la présence d un surpoids et/ou d une obésité, d une perte de poids et d une dénutrition préopératoire, la classification ASA. Les comorbidités préopératoires telles qu un diabète, des antécédents cardiovasculaires (coronaropathie, hypertension artérielle), des pathologies respiratoires (broncho- pneumopathie chronique obstructive, insuffisance respiratoire chronique), une dyslipidémie, une insuffisance rénale chronique (définie par le calcul de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault), une intoxication tabagique ont été collectées. Les données biologiques préopératoires recueillies incluaient le TP (temps de prothrombine), le taux de bilirubine totale, l hémoglobine et la créatininémie. L indication opératoire (adénocarcinome pancréatique céphalique ou ampullome) était notée ainsi que l administration d une chimiothérapie néoadjuvante. La réalisation préopératoire d instrumentation sur les voies biliaires incluant une cholangiographie rétrograde isolée, une sphinctérotomie endoscopique seule ou associé à un drainage biliaire avec pose d une endoprothèse, ainsi qu un drainage externe percutané transhépatique, était recueillie. 2 - Données peropératoires Les données peropératoires incluaient la durée de la chirurgie, les pertes sanguines peropératoires, la transfusion de culots globulaires, la consistance du pancréas (dur, souple ou mou), et le type d anastomose pancréatique réalisée (pancréatico- gastrique ou pancréatico- jéjunale). 7

3 - Antibiothérapie péri- opératoire et postopératoire La nature et la durée de l antibiothérapie péri- opératoire administrée ont été recueillies. Après analyse de la culture et des antibiogrammes des germes isolés sur les prélèvements de bile peropératoire, l antibiothérapie effectivement reçue par les patients était classée en adaptée si au moins un antibiotique était efficace sur le ou les germe(s) isolé(s), et inadaptée si aucun antibiotique n était actif sur la flore retrouvée. 4 - Complications postopératoires La mortalité postopératoire précoce dans les 30 jours suivant la chirurgie, la durée d hospitalisation totale ainsi que la durée de séjour en réanimation ou en unité de soins continus ont été recueillies. a) Complications postopératoires infectieuses Pour retenir le diagnostic d infection postopératoire, toutes les infections devaient être prouvées par des cultures bactériologiques positives et/ou nécessiter l introduction d une antibiothérapie curative ou un geste de drainage chirurgical ou percutané. Les diagnostics d infection de site opératoire, d abcès de paroi et d abcès profonds étaient établis selon les définitions du rapport du Comité Technique des Infections Nosocomiales et des Infections Liées aux Soins paru en mai 2007 (annexe 2) 29. Le diagnostic de surinfection de fistule pancréatique était défini par la présence d une fistule pancréatique, associée à une culture bactérienne de liquide de drainage positive et des signes généraux de sepsis motivant l introduction d une antibiothérapie curative, et en l absence d autre foyer infectieux patent. Les infections liées aux cathéters étaient affirmées en cas de bactériémie avec culture de cathéter positive au même germe ou de bactériémie associée à de signes généraux d infection régressant à l ablation du dispositif, selon le rapport du Comité technique des infections nosocomiales et des infections liées aux soins paru en mai 2007 (annexe 3) 29. Le diagnostic de pneumopathie postopératoire était défini par l association prélèvement pulmonaire profond positif et de signes cliniques et radiologiques 30. 8

La nature et la durée de l antibiothérapie postopératoire administrée en cas de complication infectieuse étaient recueillies. La durée totale d antibiothérapie par patient était finalement calculée en additionnant les durées d antibiothérapie péri- opératoire et d antibiothérapie curative postopératoire traitant une éventuelle complication infectieuse. Le nombre de patients recevant une antibiothérapie supérieure à 7 jours a été calculé. b) Autres complications postopératoires Les fistules pancréatiques étaient définies par la présence d un liquide de drainage chirurgical contenant un taux d amylase supérieur à trois fois le taux d amylase sérique au delà du troisième jour postopératoire, quelque soit le volume de liquide drainé et la localisation du drainage. Les fistules pancréatiques étaient classées en trois grades (A, B, C) selon leur impact clinique (annexe 4) 31. Les troubles de la vidange gastrique étaient définis par la nécessité d une aspiration digestive par sonde naso- gastrique au delà du dixième jour postopératoire, et classés en trois grades (A, B, C) selon leurs conséquences cliniques (annexe 5) 32. L insuffisance rénale aigue postopératoire était définie par une élévation de la créatinine plasmatique supérieure à 50% et/ou 45 μmol/l par rapport aux chiffres préopératoires. La nécessité d une réintervention chirurgicale et d un geste de drainage percutané était notée. Les complications postopératoires ont été classées en fonction de leur sévérité selon la classification de Clavien- Dindo stratifiant les complications en cinq grades selon leurs conséquences thérapeutiques et leur impact clinique (annexe 6) 33. Une complication postopératoire dite «majeure» selon l étude antérieure de Cortes et al., correspondait à un décès, la nécessité d une reprise chirurgicale, une hémorragie intra- abdominale, une fistule anastomotique biliaire ou pancréatique, une pneumopathie, un abcès intra- abdominal, une infection de cathéter, une insuffisance rénale postopératoire 18. 9

5) Données bactériologiques L écologie bactérienne de la bile peropératoire, les antibiogrammes et les mécanismes de résistance des germes isolés ont été analysés de manière systématique. Nous avons étudié l efficacité respective de différentes molécules et protocoles d antibioprophylaxie sur les germes retrouvés sur la culture peropératoire de bile. Ont ainsi été testés le taux d adaptation du protocole actuellement en vigueur dans le service (association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine), ainsi que les différentes molécules recommandées par la SFAR (Société Française d Anesthésie Réanimation) pour l antibioprophylaxie peropératoire des malades opérés d une duodénopancréatectomie céphalique (céfoxitine, amoxicilline/acide clavulanique, et l association imidazolés avec gentamicine) 25. 6) Statistiques La première partie de ce travail a consisté à analyser les données cliniques, biologiques et bactériologiques des patients opérés entre 2004 et 2009, et ayant reçu le nouveau protocole d antibiothérapie péri- opératoire. La deuxième partie de notre étude a comparé ces données à celles observées dans la cohorte historique de Cortes et al. Les données de cette série historique étaient disponibles de façon complète. Les caractéristiques démographiques préopératoires, peropératoires et postopératoires des patients des 2 cohortes ont été comparées en analyse univariée. Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles] et ont été comparées à l aide d un test de Mann- Whitney. Les variables qualitatives ont été comparées par un test exact de Fisher et sont exprimées en nombre et pourcentage (%). Les tests étaient bilatéraux et la valeur de p<0,05 a été retenue comme seuil de significativité. Les analyses ont été réalisées à l aide du logiciel Stata 9.2 (Texas, USA). 7) Considérations éthiques Ce travail est basé une analyse rétrospective de dossiers. Il ne comporte aucune modification de procédures de soin. Il ne rentre pas dans le cadre de la législation sur la recherche biomédicale. 10

RESULTATS La première cohorte de malades a inclus un groupe historique de 35 patients opérés d une DPC avec biliculture positive entre 2002 et 2003, dont les données ont été rapportées dans l étude de Cortes et al. publiée en 2006 18. La deuxième cohorte de malades comprenait 92 patients opérés d une DPC avec biliculture positive entre mars 2004 et décembre 2009. La première partie de notre travail a consisté à analyser les données cliniques, biologiques et bactériologiques des patients opérés entre 2004 et 2009. La deuxième partie de notre étude a comparé ces données à celles observées dans la cohorte historique de Cortes et al. 11

I - ANALYSE DE LA COHORTE DE 92 PATIENTS OPERES ENTRE 2004 ET 2009 1) Données préopératoires Quatre vingt douze patients opérés d une duodénopancréatectomie avec culture de bile peropératoire positive ont été étudiés. L âge médian des patients était de 62 ans [55 70], avec une majorité d hommes (n=53 ; 58%). Une pathologie cardiovasculaire était présente chez 35% des malades (n=32), un diabète dans 25% des cas (n=23), suivie d une insuffisance rénale chronique (n=13 ; 14%), une dyslipidémie (n=12 ; 13%), une obésité (n=9 ; 12%), des antécédents respiratoires (n=8 ; 9%). Une dénutrition était retrouvée chez 40 patients (43%) avec une perte de poids médiane de 8 kg [5 12]. La majorité des patients étaient classés ASA 2 (n=70 ; 79%). L indication opératoire était un adénocarcinome de la tête du pancréas chez 57% des patients (n=52) et un ampullome dans 43% des cas (n=40). Chez 68% des patients (n=63), une procédure préopératoire touchant les voies biliaires était présente, celle- ci correspondant à un drainage biliaire endoscopique par endoprothèse pour la quasi totalité des malades (n=57 ; 62%). Neuf patients ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante préopératoire (10%). Les valeurs préopératoires des paramètres biologiques étaient de 95% pour le TP [81-108], 17 μmol/l pour la bilirubinémie totale [9,5 42,5], 13 g/dl pour l hémoglobine [12-14], et 80,5 μmol/l pour la créatinine [40-126]. Les données préopératoires des patients sont résumées dans le tableau 1. 2) Données peropératoires L anastomose pancréatique était de type pancréatico- gastrique dans 67% des cas (n=62) et pancréatico- jéjunale dans 31% des cas (n=29). La durée médiane d intervention était de 480 minutes [400 540]. Le volume médian de pertes sanguines était de 400 ml [300 650] et 21% des patients ont été transfusés pendant la chirurgie (n=19), le nombre moyen de culots globulaires transfusés étant de 0,5 ± 1,08. Les données peropératoires sont résumées dans le tableau 2. 12

3) Données postopératoires La mortalité postopératoire précoce observée a été de 1% (n=1). En revanche, 70% des patients ont présenté au moins une complication postopératoire (n=64). Ces complications étaient principalement des infections (n=29 ; 31%) et des fistules pancréatiques (n=29 ; 31%). Un trouble de la vidange gastrique n a été observé que chez 13% des malades (n=12). Les incidences respectives des pneumopathies, de l insuffisance rénale et des hémorragies intra- abdominales postopératoires étaient de 4% (n=4), 1% (n=1) et 5% (n=5). La majorité des complications étaient classées grade 1 ou 2 de la classification Clavien- Dindo, résolutives après traitement médical (n=46 ; 50%), tandis que 16% des malades ont présentés des complications de grade 3 (n=15), nécessitant une reprise chirurgicale ou une drainage radiologique, dans respectivement 11% et 5% des cas. Deux complications ont entraîné une défaillance d organe responsable d une menace vitale (grade 4) (2%). Les fistules pancréatiques étaient exclusivement de grade A et B (n=14 ; 15% et n=15 ; 16%). Trois patients ont développé un choc septique ou un sepsis sévère (3%). La durée médiane d hospitalisation était de 21 jours [15 30], et de un jour en unités de soins intensifs [0 4]. L ensemble des données postopératoires recueillies est résumé dans le tableau 3. 4) Complications infectieuses Vingt neuf patients ont présentés au moins une infection postopératoire (31%). Ces infections concernaient principalement le site opératoire (n=16 ; 17%), incluant les abcès de paroi (n=4 ; 4%), les abcès intra abdominaux (n=4 ; 4%) et des fistules pancréatiques surinfectées (n=5 ; 5%). Le reste des complications, d ordre médical, comprenaient des infections liées aux cathéters (n=5 ; 5%), des infections urinaires (n=5 ; 5%), des colites à Clostridium difficile (n=3 ; 3%), des pneumopathies (n=2 ; 2%), et un cas de candidémie (1%). Six malades ont présentés une bactériémie postopératoire (6%), principalement associée à une infection de cathéter. Les complications infectieuses postopératoires sont résumées dans le tableau 4. 13

5) Analyse bactériologique Cinquante six prélèvements de bile peropératoire étaient colonisés par plusieurs germes (60%). Enterococcus représente la principale espèce isolée (n =43 ; 46%) avec une majorité de souches sensibles à l amoxicilline (33% d Enterococcus faecalis ; n=31). Seulement trois souches d Enterococcus faecium résistants à l amoxicilline ont été isolées (3% des prélèvements). Les entérobactéries constituent le deuxième genre retrouvé avec, par ordre décroissant, Escherichia coli (n=36 ; 39%), Klebsiella (n=24 ; 26%), et les entérobactéries du groupe 3 (n=23 ; 25%), comprenant Enterobacter cloacae (n=8 ; 10%), Hafnia alvei (n=9 ; 10%), Morganella morganii (n=4 ; 4%) et Citrobacter (n=1 ; 1%). Parmi ces germes, trois souches productrices de betalactamase à spectre élargie ont été identifiées (2 Escherichia coli et 1 Enterobacter cloacae), et une souche d Escherichia coli sécréteur d une pénicillinase de haut niveau a été retrouvée. Le reste des souches était sauvages ou à faible niveau de résistance. Pseudomonas aeruginosa a été isolée dans 8% des cas (n=7). La majorité des souches étaient sensibles à la ticarcilline, à l exception d une souche sécrétant une pénicillinase de haut niveau. Stenotrophomonas maltophilia n a été mis en évidence que chez un seul patient. Staphylococcus aureus a été isolé sur 5% des prélèvements (n=5). Seul un prélèvement a mis en évidence une souche résistante à la méticilline (1%). Streptococcus a été identifié sur 6% des cultures (n=6), la majorité étant sensible à l amoxicilline, en dehors d un Streptococcus mitis de sensibilité intermédiaire (1%). Des levures ont été isolées dans 17% des cas (n=16), avec une majorité de Candida albicans. La totalité des résultats des cultures de bile est rapportée dans le tableau 5 et les graphiques 1 et 2. 14

6) Antibiothérapie péri- opératoire administrée L association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine a été administrée dans la majorité des cas (n= 53 ; 58%). Par ordre décroissant, les patients ont ensuite reçu l association pipéracilline/tazobactam et ciprofloxacine (n= 12 ; 13%), pipéracilline/tazobactam et gentamicine (n= 8 ; 9%), céfoxitine (n= 8 ; 9%). Le protocole d antibiothérapie prévu n a pas toujours été appliqué, soit en raison d une méconnaissance de celui- ci, soit du fait d une colonisation spécifique des patients connue en préopératoire et ayant justifié un protocole antibiotique spécifique. L antibiothérapie reçue par les patients est résumée dans le graphique 3. 1 - Taux d adaptation de l antibiothérapie péri- opératoire L antibiothérapie administrée aux patients s est révélée adaptée à la flore bactérienne isolée dans 88% des cas (n=81). Une des causes d inadaptation de l antibiothérapie était un non respect du protocole (n=4 ; 4%), tandis que trois patients ont présenté des germes sécrétant une betalactamase à spectre élargie (3%), et deux patients des germes producteurs d une pénicillinase de haut niveau (2%). L ensemble des causes d inadaptation de l antibiothérapie péri- opératoire reçue par les patients est résumé dans le tableau 6. 2 - Durée de l antibiothérapie péri- opératoire et curative postopératoire La durée médiane de l antibiothérapie péri- opératoire a été de 5 jours [5 6]. En postopératoire, 28% des patients (n=26) ont reçu une antibiothérapie en traitement curatif de complications infectieuses : la durée médiane de cette antibiothérapie était de 10 jours [7 15]. Au total, le nombre de jours médian durant lesquels un traitement antibiotique était administré en péri- opératoire était de 5 jours [5 10]. Le pourcentage de patients exposés à un traitement antibiotique de plus de 7 jours était de 30% (n=28). L ensemble des données concernant l antibiothérapie reçue par les patients est résumé dans le tableau 7. 15

3 - Efficacité des différents protocoles d antibiothérapie péri- opératoire La céfoxitine et l association imidazolés/gentamicine sont adaptées chez seulement 46% des patients, l association amoxicilline/acide clavulanique n est adaptée que dans 59% des cas. Les protocoles d antibioprophylaxie recommandés par la SFAR se sont avérés non adaptés à la flore biliaire des malades étudiés dans près d un cas sur deux. En revanche, la bithérapie ticarcilline/acide clavulanique + gentamicine a atteint un taux d adaptation de 93%. L efficacité des différents protocoles d antibiothérapie est résumée dans le graphique 4. 16

II - EVALUATION DE L EFFICACITE DE LA MODIFICATION DU PROTOCOLE ANTIBIOTHERAPIE PERI- OPERATOIRE Afin d évaluer l impact clinique du nouveau protocole d antibiothérapie péri- opératoire, nous avons donc comparé de manière rétrospective notre cohorte de 92 malades opérés entre 2004 et 2009, à la cohorte historique de 35 malades opérés d une duodénopancréatectomie céphalique avec culture de bile positive entre 2002 et 2003 (dont les données ont été publiées par Cortes et al. en 2006) 18. 1) Données préopératoires et peropératoires Aucune différence significative entre les groupes n a été retrouvée concernant les caractéristiques démographiques. L âge, le sexe, et les comorbidités des patients des étaient comparables. Les données biologiques préopératoires étaient similaires entre les deux cohortes. On observait toutefois une tendance à une proportion plus importante de patients de classe ASA 3 dans la cohorte 2004 2009 (9% contre 0% ; p=0,10). Les données peropératoires ne différaient pas entre les groupes en dehors du type d anastomose réalisée, avec une plus grande proportion d anastomose pancréatico- gastrique dans les patients opérés de 2004 à 2009 (67% contre 31% ; p<0,01). Cette différence est expliquée par la modification des pratiques chirurgicales à partir de 2004, favorisant une reprise de l alimentation orale précoce par la réalisation d anastomose pancréatico- gastrique. Les caractéristiques préopératoires et peropératoires des deux cohortes sont résumées dans les tableaux 1 et 2. 17

2) Données postopératoires La mortalité et le nombre total de complications n ont pas différé entre les groupes. En revanche, une réduction significative des complications infectieuses a été observée dans la cohorte 2004 2009 (31% contre 66% ; p=0,01). Cette diminution concernait les abcès de paroi (4% contre 20% ; p=0,01) infections liés aux cathéters centraux (5% contre 26% ; p<0,01) et les bactériémies (6% contre 26% ; p<0,01). Une tendance à la diminution des infections de site opératoires était aussi retrouvée (17% contre 34% ; p=0,06). Il n a pas été retrouvé de différences entre les deux groupes concernant les abcès intra- abdominaux profonds, les pneumopathies et les infections urinaires. La survenue d insuffisance rénale postopératoire était diminuée (1% contre 14% ; p<0,01) dans la cohorte 2004-2009. Le taux de troubles de la vidange gastrique n a pas différé mais une tendance à l augmentation des fistules pancréatiques a été observée chez les patients opérés de 2004 à 2009 (31% contre 14% ; p=0,07). Les durées d hospitalisation étaient significativement inférieures dans le groupe 2004-2009, avec une réduction médiane de 9 jours pour la durée de séjour totale (p=0,03) et de 5 jours pour la durée de séjour en soins intensifs (p<0,01). Le nombre de patients recevant une antibiothérapie curative postopératoire était diminué dans la cohorte 2004 2009 (28% contre 77% ; p<0,01), de même que la durée médiane d antibiothérapie (5 contre 7 jours ; p<0,01) et la proportion de patients recevant une antibiothérapie supérieure à 7 jours (30% contre 71% ; p<0,01). Les données postopératoires des deux cohortes sont résumées dans les tableaux 3 et 4. 18

DISCUSSION Cette étude apporte plusieurs résultats essentiels pour l administration d une antibiothérapie efficace chez les malades opérés d une DPC avec biliculture positive. En effet, ce travail révèle que dans notre centre, les protocoles proposés par la SFAR pour les patients opérés d une DPC et présentant des facteurs de risque de colonisation biliaire ne sont pas adaptés à l écologie bactérienne de ces malades 25. En revanche, l association ticarcilline/acide clavulanique avec gentamicine s est avérée être un protocole antibiotique adapté pour ces patients. Les données bactériologiques confirment que la contamination biliaire peropératoire chez les malades étudiés revêt plusieurs spécificités dont la connaissance est indispensable : d une part, les cultures sont fréquemment plurimicrobiennes, d autre part, il existe une fréquence importante d entérocoques et d entérobactéries nosocomiales résistantes aux antibiotiques. Ces résultats sont en accord avec ceux d études précédentes dans lesquelles les molécules antibiotiques classiquement recommandées s avèrent inadaptées à la flore biliaire dans 50 à 90% des cas selon les séries 18, 27, 28. La résistance naturelle des entérocoques aux céphalosporines explique la fréquente inefficacité de la céfazoline ou de la céfoxitine. La présence récurrente de bacilles Gram négatifs nosocomiaux doit aussi être prise en compte. Les entérobactéries de groupe 3 sécrétant des céphalosporinases, telles qu Enterobacter, Hafnia, Citrobacter, et Morganella étaient ainsi retrouvées chez 25% des patients, tandis que trois cas d entérobactéries productrices de betalactamase à spectre élargi et quelques cas de germes sécréteurs de pénicillinase haut niveau ont été rapportés. De par ces mécanismes de résistance, les aminopénicillines et les céphalosporines de première et deuxième générations étaient constamment inefficaces. L émergence de cette population bactérienne est probablement expliquée par les hospitalisations antérieures et l exposition des patients à une antibiothérapie préalable, quelle soit curative, lors d épisodes d angiocholite, ou prophylactique lors de sphinctérotomie ou la pose d endoprothèse préopératoire, procédures durant lesquelles l administration de céfazoline est recommandée en pratique courante 25. Aussi, la résistante naturelle des entérocoques aux céphalosporines, ainsi que l émergence de ces entérobactéries 19

nosocomiales résistantes aux aminopénicillines et céphalosporinases expliquent le caractère non adapté des protocoles d antibioprophylaxie actuellement recommandés par la SFAR sur l écologie bactérienne de ces patients : céfoxitine, amoxicilline/acide clavulanique ou l association d un imidazolés avec la gentamicine 25. Au regard de ces données, et à la suite du travail de Cortes et al, de nouveaux protocoles d antibioprophylaxie avaient été proposés dans notre service. L association pipéracilline/tazobactam et gentamicine a dans un premier temps été préconisée jusqu en 2006, permettant de couvrir les entérocoques et les entérobactéries nosocomiales. Si cette antibiothérapie apparaît adaptée, elle semble néanmoins d un spectre un peu trop large et expose au risque d émergence de mutants résistants. Dans le but de réguler l écologie bactérienne, et afin notamment de préserver l efficacité de pipéracilline/tazobactam, molécule fréquemment utilisée en curatif de diverses infections suspectes de germes nosocomiaux, le protocole ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine a finalement été choisi à partir de 2006 et reste actuellement en vigueur dans le service. Cette association qui couvre les entérocoques et la quasi totalité des entérobactéries isolées dans la bile de nos patients, a en plus pour intérêt de présenter un spectre d activité plus restreint et de n être que très rarement utilisée comme traitement curatif dans notre établissement. Dans notre étude, le taux d efficacité de cette association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine était de 93%. Chez les patients restants (7%), pour qui cette antibiothérapie était prise en échec, la connaissance de leur colonisation antérieure par des germes multirésistants (entérobactéries productrices de betalactamase à spectre élargi ou de pénicillinase de haut niveau, Pseudomonas aeruginosa, staphylocoques résistants à la méticilline) a la plupart du temps permis la prescription peropératoire de molécules adaptées (imipenem, tazocilline, vancomycine). Les indications de ces molécules semblent toutefois exceptionnelles. L association ticarcilline/acide clavulanique avec gentamicine semble donc être un protocole antibiotique adapté pour les patients opérés de DPC avec facteurs de risque de biliculture positive. Dans le but de prévenir l émergence de résistance et afin d adapter au mieux l antibiothérapie préventive périopératoire, il nous semble utile de rappeler que cette stratégie doit être réservée aux patients à haut risque colonisation biliaire (drainage biliaire préopératoire et ampullomes) et qu il est 20

nécessaire de surveiller de façon régulière l évolution de la colonisation bactérienne de ces patients 18. En comparant les patients de notre cohorte opérés entre 2004 et 2009 aux patients de la cohorte historique opérés en 2002-2003, qui n ont reçu qu une antibioprophylaxie peropératoire par céfazoline, nous avons évalué l efficacité clinique de cette antibiothérapie adaptée aux données microbiologiques de la bile des patients. Les résultats observés démontrent une réduction des complications infectieuses dans le groupe ayant reçu le nouveau protocole. Cette diminution concernait principalement les abcès de paroi, les infections liées aux cathéters, les bactériémies, et à moindre mesure les infections de site opératoire. Une diminution de l incidence postopératoire de l insuffisance rénale était aussi observée. Cette prise en charge spécifique périopératoire était de plus associée à une réduction de la gravité des complications et leur impact clinique comme en témoigne la tendance à la diminution des complications dites majeures et la réduction de la durée totale d hospitalisation et la durée médiane de séjour en unités de soins intensifs. Néanmoins, le taux global de complications postopératoires n a pas été pas modifié, probablement en raison d une augmentation de l incidence des fistules pancréatiques, les troubles de la vidange gastrique restant à un niveau stable. L augmentation des fistules peut être expliquée par un meilleur dépistage de cette complication dans le groupe de patients opérés entre 2004 et 2009, chez qui des dosages d amylase dans le liquide de drainage étaient réalisés de manière systématique à partir du troisième jour postopératoire, alors que ces dosages n étaient demandés qu en cas de suspicion de fistule pour les patients étudiés entre 2002 et 2003. Nos résultats sont en accord avec ceux de Sudo et al. qui observait un taux d infections postopératoires similaire entre les patients sans colonisation biliaire et les patients avec colonisation biliaire ayant reçu une antibiothérapie adaptée 28. En revanche, notre étude est la première à observer une diminution spécifique des complications infectieuses associée à une antibiothérapie administrée en périopératoire d une DPC. Il est important de noter que la durée totale d antibiothérapie et le nombre de patients recevant une antibiothérapie totale d une durée supérieure à 7 jours ont aussi été réduits : on aurait en effet pu craindre qu une antibiothérapie systématiquement poursuivie pendant cinq jours en postopératoire soit associée à une durée totale d antibiothérapie allongée. Au contraire, cette prise en charge a permis de 21

réduire la prescription d une antibiothérapie curative postopératoire, témoin indirect de l efficacité de notre protocole sur la prévention des infections postopératoires. Enfin, nos résultats confirment que bien que la mortalité postopératoire de la duodénopancréatectomie reste faible (1%), les complications postopératoires des patients présentant une culture de bile positive en peropératoire restent fréquentes avec un taux de 70%. Ces complications sont pour la majorité des complications infectieuses (31%), des fistules pancréatiques (31%) et des troubles de la vidange gastrique (13%). Parmi les infections, la majorité concernait le site opératoire (16%) incluant les abcès de paroi et intra- abdominaux, et celles- ci étaient souvent associées à la présence d une fistule pancréatique. Ces résultats concordent avec les données actuelles de la littérature 3, 34. L un des intérêts de ce travail est de hiérarchiser ces complications selon leur impact clinique à travers la classification des complications postopératoires chirurgicales de Clavien- Dindo 33. On constate ainsi que la plupart des événements étaient classés grade 2 (47%) ne nécessitant qu un traitement médical spécifique mais non agressif, alors qu un traitement interventionnel radiologique ou chirurgical n était indiqué que dans 16 % des cas (grade 3). Sous réserve d une prise en charge postopératoire adaptée permettant le dépistage et le traitement précoce des complications postopératoires, on peut donc dire que l impact clinique des complications était modéré, seulement 3% des patients développant une défaillance d organe menaçant le pronostic vital (grades 4 et 5 de la classification de Clavien- Dindo). Des progrès sont donc encore nécessaires afin de réduire la morbidité périopératoire de cette chirurgie, incluant notamment la réduction des indications de drainage biliaire préopératoire. En effet, l efficacité clinique de cette procédure est actuellement controversée. De nombreuses études rétrospectives, prospectives contrôlées randomisées et plusieurs méta- analyses ont échoué à démontrer un bénéfice en terme de la mortalité, durée d hospitalisation, et complications postopératoires 11, 35-43. Sa pratique était justifiée par le fait que l ictère préopératoire, conséquence de l obstruction des voies biliaires par la tumeur, est un facteur de risque de morbi- mortalité périopératoire 9, 10. L hyperbilirubinémie provoque en effet une réaction inflammatoire, une altération des fonctions hépatique, immunitaire et rénale, ainsi 22

qu un dysfonctionnement de la barrière gastro- intestinale 44-47. Le drainage biliaire préopératoire a donc été proposé avant DPC afin de limiter ces désordres physiopathologiques. L intérêt de cette procédure avait été supposé par les résultats de travaux expérimentaux montrant que la levée de l obstacle biliaire améliorait les fonctions hépatique et immunitaire ainsi que le statut nutritionnel des animaux 48-52. Cependant plusieurs travaux ont suggéré une augmentation du taux de complications postopératoires, des infections postopératoires et une durée d hospitalisation prolongée après drainage 11-14. En pratique, ce geste n est plus réalisé systématiquement avant DPC. Il est réservé à certains cas particuliers tels que la nécessité d une cholangiographie percutanée rétrograde endoscopique à visée diagnostique, ou d une chimiothérapie néoadjuvante pour réduire la masse tumorale, et en cas d épisodes d angiocholite, d insuffisance rénale ou de prurit 15, 53. Notre étude comporte plusieurs limites. La première d ordre méthodologique repose sur la nature rétrospective et monocentrique ainsi que sur l effectif réduit de patients inclus. Les patients étudiés étaient en effet tous opérés dans le même centre, ce qui rend les données difficilement extrapolables. Néanmoins les résultats observés en terme d écologie bactérienne et de complications postopératoires concordent avec les données publiées antérieurement, et l on peut penser que la population étudiée est sensiblement comparable à celle d autres centres spécialisés dans la chirurgie pancréatique carcinologique. Il serait toutefois intéressant de confirmer que l écologie bactérienne de la bile peropératoire est identique dans d autres centres, les profils de résistance aux antibiotiques pouvant être modifiés par les habitudes de prescriptions des praticiens. Par ailleurs, nous avons comparé deux cohortes de malades opérés à des périodes distinctes. Bien que les populations soient comparables, nous ne pouvons de manière certaine imputer les différences observées sur les complications postopératoires à la seule modification du protocole d antibiothérapie. L évolution des techniques opératoires, la sélection des patients, les modifications de prise en charge postopératoire peuvent aussi avoir influencé l évolution postopératoire des patients. Ainsi, le protocole de réalimentation postopératoire des patients a totalement été modifié entre les deux cohortes. Dans la cohorte historique, en 2002 et 2003, des 23

cathéters centraux étaient posés pendant l intervention pour administration d une alimentation parentérale postopératoire et la reprise de l alimentation par voie orale n était autorisée qu à partir du 7 ème jour postopératoire en l absence de fistule pancréatique ou d autre complication intra- abdominale. A partir de 2004, la stratégie de réalimentation postopératoire prévoyait la reprise d une alimentation entérale précoce par sonde naso- gastrique post- anastomotique ou par voie orale en l absence de complication postopératoire et la réalisation d anastomose pancréatico- gastrique était plus fréquente. Ces changements importants de pratique ont ainsi pu influencer l évolution des malades et doivent faire pondérer l interprétation de nos résultats. La disparition des cathéters centraux dans le protocole péri- opératoire participe certainement à la réduction du taux d infections liées aux cathéters. D autre part, une des difficultés rencontrées dans ce travail a été la définition et le recueil des complications postopératoires notamment d ordre chirurgical. Il s est parfois avéré difficile de retenir de façon formelle le diagnostic infection de site opératoire. Certains patients ne présentaient pas tous les critères de définition d infection de site opératoire, mais ils étaient néanmoins traités par antibiothérapie curative. Il s agissait pour la plupart de patients présentant une fistule pancréatique associés à des signes généraux de sepsis et la présence de germes à la culture des liquides de drainage, motivant une antibiothérapie curative postopératoire. La terminologie retenue dans notre étude pour désigner ces patients est la surinfection de fistule pancréatique. Cette entité n est pas reconnue par la classification des infections de site opératoire, mais elle correspond à un nombre non négligeable de cas rencontrés en pratique clinique quotidienne, pour lesquels un traitement curatif antibiotique est débuté sur la foi du sens clinique du praticien. Il nous a donc paru important de recueillir et décrire ces complications comme telles afin aussi de souligner un mode d utilisation fréquent des antibiotiques dans les services de chirurgie, qui peut parfois paraître abusif ou non justifiée par une certitude diagnostique de l infection. Enfin, notre étude ne permet pas d évaluer l intérêt de la prolongation de l antibiothérapie pendant une durée postopératoire de cinq jours. En effet, alors que le taux d adaptation de l antibiothérapie péri- opératoire aux germes présents dans la bile 24

des patients opérés de 2004 à 2009 a été de 88%, ce taux n était que de 1 % dans le groupe des malades opérés entre 2002 et 2003. La diminution des complications infectieuses observée dans la seconde période ne peut donc interprétée que comme l influence de l adaptation de l antibiothérapie à la flore bactérienne de la bile sur l évolution postopératoire des patients. Ceci ne permet en aucun cas d affirmer que la prolongation de l antibiothérapie pendant cinq jours péri- opératoires diminue les infections postopératoires. L hypothèse que l administration d une antibioprophylaxie uniquement pendant la durée de l intervention puisse aboutir au même effet est envisageable. La prolongation du traitement pendant la période postopératoire prévue par le protocole est notamment justifiée par le fait que l ouverture du tractus biliaire avec une bile contaminée classe cette chirurgie dans la classe 3 de la classification de la contamination des interventions chirurgicales selon Altemeier (annexe 1) 23. Cette classification a pour but répartir les interventions chirurgicales selon le risque de contamination et d infection postopératoire. Dans les chirurgies de classe 3, dites chirurgies contaminées, le taux prévisible d infections de site opératoire est supérieure à 15%. Compte tenu des comorbidités importantes des patients proposés à la chirurgie pancréatique carcinologique (majorité de patients classés ASA 2) qui constituent un facteur de risque supplémentaire d infection, l administration uniquement pendant le temps peropératoire de l antibioprophylaxie paraît insuffisante : il semble légitime de recommander un traitement antibiotique prolongé en postopératoire. Karsten et al. ont prouvé dans une étude parue en 1996 qu un traitement antibiotique de 4 jours permettait de stériliser la culture de bile peropératoire 54. La durée optimale de ce traitement reste toutefois incertaine et nécessite d être confirmée par des études prospectives contrôlées randomisées. 25

CONCLUSION La morbidité postopératoire de la duodénopancréatectomie céphalique dans le cadre de la chirurgie carcinologique reste élevée même dans des centres pratiquant cette chirurgie à haut volume. La colonisation biliaire peropératoire favorisée par le drainage biliaire préopératoire expose les patients à un risque accru de complications postopératoires, notamment d origine infectieuse. Une antibiothérapie péri- opératoire adaptée aux données microbiologiques de la bile, telle que l association ticarcilline/acide clavulanique et gentamicine, semble réduire le développement des infections postopératoires, la prescription d antibiothérapie curative postopératoire, et la durée d exposition des patients aux antibiotiques. La durée optimale de cette antibiothérapie reste cependant à déterminer. 26

TABLEAUX ET GRAPHIQUES Caractéristiques préopératoires 2002-2003 n = 35 2004-2009 n = 92 p Données démographiques Age (années) 65 [56 74] 62 [55 70] 0,10 Sexe M/F 24/11 (69/31%) 53/39 (58/42%) 0,31 Comorbidités Diabète 12 (34%) 23 (25%) 0,37 Pathologies cardiovasculaires 14 (40%) 32 (35%) 0,68 Coronaropathie 6 (17%) 6 (7%) 0,09 Hypertension artérielle 8 (23%) 25 (27%) 0,82 Obésité dm 9(12%) Dénutrition dm 40 (43%) Pertes de poids (kg) dm 8 [5 12] Pathologies respiratoires dm 8 (9%) Tabagisme dm 25 (27%) Insuffisance rénale dm 13 (14%) Dyslipidémie dm 12 (13%) Ictère dm 72 (78%) Classe ASA 1 6 (17%) 14 (15%) 0,79 2 29 (83%) 70 (76%) 0,48 3 0 (0%) 8 (9%) 0,10 Données biologiques TP (%) 94 [91 109] 95 [81 108] 0,96 Bilirubine totale (μmol/l) 24 [14 51] 17 [9,5 42,5] 0,06 Hémoglobine (g/dl) 12,7 [11,5 14] 13 [12 14] 0,88 Créatinine (μmol/l) 85 [67 99] 80,5 [72 100] 0,83 Indication opératoire Adénocarcinome 16 (46%) 52 (57%) 0,32 Ampullome 9 (26%) 40 (43%) 0,10 Chimiothérapie néoadjuvante dm 9 (10%) Procédure biliaire préopératoire 28 (80%) 63 (68%) 0,27 Endoprothèse 20 (57%) 57 (62%) 0,69 Sphinctérotomie 7 (20%) 3 (3%) <0,01 CPRE isolée 1 (3%) 2 (2%) 1 Drainage externe 0 (0%) 2 (2%) 1 Tableau 1 : Caractéristiques préopératoires des cohortes (2002-2003) et (2004-2009). Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles]. Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%). (dm = données manquantes) 27

Données peropératoires 2002-2003 n = 35 2004-2009 n = 92 p Type d anastomose pancréatique Pancréatico- gastrique 11 (31%) 62 (67%) <0,01 Pancréatico- jéjunale 24 (68%) 29 (31%) <0,01 Consistance du pancréas Dur 17 (49%) 48 (57%) 0,55 Souple/ Mou 18 (51%) 37 (43%) Pertes sanguines (ml) 500 [325 700] 400 [300 650] 0,26 Culots globulaires médiane 0 [0 0] 0 [0 0] 0,95 Culots globulaire moyenne 0,5 ± 1,04 0,5 ± 1,08 Durée d intervention (min) 450 [400 510] 480 [400 540] 0,21 Tableau 2 : Données peropératoires des cohortes (2002-2003) et (2004-2009). Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles]. Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%). (dm = données manquantes) 28

Données postopératoires 2002-2003 n = 35 2004-2009 n = 92 P Décès 1 (3%) 1 (1%) 0,48 Complications totales 23 (77%) 64 (70%) 0,51 Complications «majeures» 25 (71%) 48 (52%) 0,07 Classification de Clavien- Dindo 1 dm 4 (4%) 2 dm 42 (46%) 3 dm 15 (16 %) A/B dm 6/9 (7/10 %) 4 dm 2 (2 %) A/B dm 1/1 (1%/1%) 5 dm 1 (1%) Complications infectieuses 23 (66%) 29 (31%) 0,01 Sepsis sévère/choc septique Fistules pancréatiques 14 (14%) 29 (31%) 0,07 Grade A/B/C 15/14/0 (16/15/0%) Troubles de la vidange gastrique 4 (11%) 12 (13%) 1 Grade A/B/C 4/5/3 (4/5/3 %) Complications respiratoires dm 4 (4%) Hémorragies intra- abdominales 1 (3%) 6 (5%) 0,67 Hémorragies digestives dm 2 (2%) Insuffisance rénale 5 (14%) 1 (1%) <0,01 Occlusion dm 1 (1%) Ischémie digestive dm 1 (1%) Embolie pulmonaire dm 2 (2%) Thrombose porte dm 2 (2%) Chylothorax dm 2 (2%) Interventions postopératoires Réintervention chirurgicale dm 10 (11%) Drainage radiologique dm 5 (5%) Durée d hospitalisation Durée de séjour totale (j) 30 [20 38] 21 [15 30] 0,03 Durée de séjour en soins intensifs (j) 6 [3 7] 1 [0 4] <0,01 Tableau 3 : Données postopératoires des cohortes (2002-2003) et (2004-2009). Les variables quantitatives sont exprimées en médianes [interquartiles]. Les variables qualitatives sont exprimées en nombre (n) et pourcentage (%). (dm = données manquantes) 29