Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée

Transcription

1 N 302, janvier 2014 (remplace n 173, février 2006) Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée La présente directive clinique a été rédigée par le comité de génétique, analysée par le comité sur l endocrinologie de la reproduction et l infertilité et le comité consultatif des médecins de famille, et approuvée par le comité exécutif et le Conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. AUTEURS PRINCIPAUX Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Sony Sierra, MD, Toronto (Ont.) COMITÉ DE GÉNÉTIQUE R. Douglas Wilson (président), MD, Calgary (Alb.) Francois Audibert, MD, Montréal (Québec) Jo-Ann Brock, MD, PhD, Halifax (N.-É.) Carla Campagnolo, MSc, CCGC, London (Ont.) June Carroll, MD, Toronto (Ont.) Lola Cartier, MSc, CCGC, Montréal (Québec) David Chitayat, MD, Toronto (Ont.) Alain Gagnon, MD, Vancouver (C.-B.) Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Sylvie Langlois, MD, Vancouver (C.-B.) Lynn Murphy-Kaulbeck, MD, Moncton (N.-B.) W. Kim MacDonald, MD, Halifax (N.-É.) Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Melanie Pastuck, inf. aut., Cochrane (Alb.) COLLABORATEURS SPÉCIAUX Lih Yeen Tan, MD, Toronto (Ont.) Valda Poplak, Toronto (Ont.) Helen Robson, MA, Toronto (Ont.) Tous les collaborateurs nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation. Mots clés : Assisted human reproduction, assisted reproductive technology, pregnancy outcomes, multiple gestation, imprinting, congenital anomalies, imprinting disorders. Résumé Objectif : Analyser l effet du recours à la procréation assistée (PA) sur les issues périnatales, identifier les aspects propres aux issues de naissance et à la PA qui nécessitent des recherches approfondies, et fournir des lignes directrices permettant l optimisation de la prise en charge obstétricale et du counseling des parents potentiels canadiens. Issues : Le présent document compare les issues périnatales constatées dans le cadre de différents types de grossesse attribuable à la PA les unes aux autres, ainsi qu à celles qui sont constatées dans le cadre des grossesses conçues de façon spontanée. Les cliniciens seront mieux renseignés au sujet des issues indésirables associées à la PA qui ont été documentées, y compris les complications obstétricales, les issues périnatales indésirables, les gestations multiples, les anomalies congénitales structurelles, les anomalies chromosomiques et les troubles de l empreinte génomique. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l intermédiaire de recherches menées dans MEDLINE et The Cochrane Library entre janvier 2005 et décembre 2012 au moyen d un vocabulaire contrôlé et de mots clés appropriés («assisted reproduction», «assisted reproductive technology», «ovulation induction», «intracytoplasmic sperm injection», «embryo transfer» et «in vitro fertilization»). Les résultats n ont pas été restreints aux analyses systématiques, aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs et aux études observationnelles; les études (tous devis confondus) publiées en anglais entre janvier 2005 et décembre 2012 ont été analysées, et des publications additionnelles ont été identifiées à partir des bibliographies de ces études. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu en août La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d organismes s intéressant à l évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau 1). J Obstet Gynaecol Can 2014;36(1):e1 e23 Ce document fait état des percées récentes et des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l information qui y figure comme l imposition d un mode de traitement exclusif à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l occurrence, il faut qu il y ait documentation à l appui de cet établissement. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite sans une permission écrite de la SOGC. JANUARY JOGC JANVIER 2014 e1

2 Tableau 1 Critères d évaluation des résultats et de classification des recommandations, fondés sur ceux du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs Niveaux de résultats* Catégories de recommandations I: Résultats obtenus dans le cadre d au moins un essai comparatif convenablement randomisé. II-1: Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus. II-2: Résultats obtenus dans le cadre d études de cohortes (prospectives ou rétrospectives) ou d études analytiques cas-témoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d un centre ou par plus d un groupe de recherche. II-3: Résultats découlant de comparaisons entre différents moments ou différents lieux, ou selon qu on a ou non recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre d études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline, dans les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie. III: Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l expérience clinique, études descriptives ou rapports de comités d experts. A. On dispose de données suffisantes pour appuyer la mesure clinique de prévention. B. On dispose de données acceptables pour appuyer la mesure clinique de prévention. C. Les données existantes sont contradictoires et ne permettent pas de formuler une recommandation pour ou contre l usage de la mesure clinique de prévention; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. D. On dispose de données acceptables pour déconseiller la mesure clinique de prévention. E. On dispose de données suffisantes pour déconseiller la mesure clinique de prévention. L. Les données sont insuffisantes (d un point de vue qantitatif ou qualitatif) et ne permettent pas de formuler une recommandation; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. *La qualité des résultats signalés dans les présentes directives cliniques a été établie conformément aux critères d évaluation des résultats présentés dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 176. Les recommandations que comprennent les présentes directives cliniques ont été classées conformément à la méthode de classification décrite dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 176. Déclarations sommaires 01. De plus en plus de données indiquent que l infertilité ou l hypofertilité constitue un facteur de risque indépendant en ce qui concerne les complications obstétricales et les issues périnatales indésirables, même sans l ajout de la procréation assistée. (II-2) 02. Bien que le risque relatif de voir apparaître un phénotype d empreinte génomique (comme le syndrome de Silver- Russell, le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou le syndrome d Angelman) soit accru au sein de la population issue de la procréation assistée, on estime que le risque réel de voir apparaître un de ces phénotypes dans le cadre d une grossesse attribuable à la procréation assistée est faible (inférieur à 1 sur 5 000). L étiologie biologique exacte de cette hausse du risque lié à l empreinte génomique est probablement hétérogène et nécessite la tenue d autres recherches. (II-2) Recommandations 01. Tous les hommes qui présentent une oligozoospermie ou une azoospermie graves (numération de spermatozoïdes < 5 millions/hpf) devraient se voir offrir des services de counseling génétique / clinique, une évaluation du caryotype visant les anomalies chromosomiques et un dépistage des microdélétions du chromosome Y avant la tenue d une fécondation in vitro-injection intracytoplasmique d un spermatozoïde. (II-2A) 02. Tous les hommes qui présentent une azoospermie obstructive inexpliquée devraient se voir offrir des services de counseling génétique / clinique et un dépistage génétique visant la fibrose kystique avant la tenue d une fécondation in vitro-injection intracytoplasmique d un spermatozoïde. (II-2A) 03. La grossesse multiple constitue le facteur prédictif le plus puissant en ce qui concerne les issues indésirables maternelles, obstétricales et périnatales. Les couples devraient bénéficier de services de counseling exhaustifs au sujet des risques importants que posent les grossesses multiples associées aux traitements de procréation assistée, tous types confondus. (II-2A) 04. Les avantages et les taux cumulatifs de grossesse associés au transfert sélectif d un seul embryon soutiennent la mise en œuvre d une politique en instaurant l utilisation chez les couples qui présentent un bon pronostic de réussite; le recours au transfert sélectif d un seul embryon devrait être fortement encouragé chez cette population. (II-2) 05. Pour réduire l incidence de la grossesse multiple, la mise en œuvre de politiques de santé soutenant le financement public de la procréation assistée (le tout s accompagnant de règlements faisant la promotion de l adoption de pratiques optimales à l égard du transfert sélectif d un seul embryon) devrait être fortement encouragée. (II-2A) 06. Dans le cas des grossesses monofœtales, les techniques de procréation assistée sont associées à un risque accru de connaître un accouchement préterme et d obtenir un enfant présentant un faible poids de naissance, et le déclenchement de l ovulation est associé à un risque accru d obtenir un enfant présentant un faible poids de naissance. Jusqu à ce qu un nombre suffisant de recherches aient été menées pour clarifier les rôles indépendants de l infertilité et des traitements contre l infertilité, les couples devraient bénéficier de services de counseling au sujet des risques associés au traitement. (II-2B) La mise en œuvre d une surveillance obstétricale plus étroite a un rôle à jouer dans la prise en charge des femmes qui ont recours à la procréation assistée. (III-L) 07. De plus en plus de données indiquent que les issues de grossesse sont meilleures lorsque l on a recours au transfert d embryons fécondés in vitro, puis cryoconservés, plutôt qu au transfert d embryons frais. Cette constatation soutient la mise en œuvre d une politique instaurant l utilisation du transfert sélectif d un seul embryon chez les couples qui présentent un bon pronostic de réussite (suivie de l utilisation d embryons e2 JANUARY JOGC JANVIER 2014

3 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée cryoconservés, au besoin) et pourrait rassurer les femmes qui envisagent d avoir recours à la fécondation in vitro. (II-2A) 08. Les femmes et les couples qui envisagent d avoir recours à la procréation assistée, et qui entretiennent des préoccupations au sujet des issues périnatales associées aux grossesses monofœtales devraient être avisés que (1) l injection intracytoplasmique d un spermatozoïde ne semble pas donner lieu à une hausse du risque maternel ou du risque d obtenir des issues périnatales indésirables, par comparaison avec la fécondation in vitro standard, et que (2) le recours à des ovocytes issus de donatrices entraîne la hausse des taux de grossesse réussie chez certaines femmes, mais qu il peut également accroître le risque de faible poids de naissance et de prééclampsie, même en tenant compte de l âge maternel. (II-2B) 09. Le recours à toute intervention faisant appel aux techniques de procréation assistée devrait être précédé d une discussion sur les issues fœtales et la légère hausse du risque d anomalies congénitales structurelles, en s assurant de mettre l accent sur les facteurs de confusion connus (tels que l infertilité et l indice de masse corporelle). (II-2B) 10. Dans le cas des grossesses attribuables aux techniques de procréation assistée, la tenue systématique d une échographie anatomique visant les anomalies congénitales structurelles est recommandée entre 18 et 22 semaines. (II-2A) 11. Les grossesses attribuables à l injection intracytoplasmique d un spermatozoïde pourraient être exposées à un risque accru d aberrations chromosomiques, y compris des anomalies affectant les chromosomes sexuels. Des tests diagnostiques devraient être offerts à la suite de l offre de services de counseling appropriés. (II-2A) 12. La hausse possible du risque de cancer d apparition tardive attribuable à la dysrégulation génique de la suppression tumorale nécessite la mise en œuvre d un suivi à plus long terme, et ce, jusqu à ce que le risque réel puisse être déterminé. (III-A) 13. La mise en œuvre clinique du dépistage génétique préimplantatoire chez les couples fertiles doit mettre en balance les avantages du fait d éviter la transmission de pathologies et les risques médicaux (et le fardeau financier) de la fécondation in vitro. (III-B) 14. Le dépistage préimplantatoire de l aneuploïdie est associé à des constatations hétérogènes pour ce qui est de l amélioration des issues de grossesse. Toute discussion avec les patientes au sujet du dépistage génétique préimplantatoire devrait mettre au clair que nous ne disposons pas de renseignements adéquats quant aux effets à long terme de la biopsie unicellulaire de l embryon. (I-C) Le résumé du présent document a été publié antérieurement dans : J Obstet Gynaecol Can 2014;36(1):84 86 ABRÉVIATIONS AFPSM ANO ASRM CARTR CBAVD CFTCR DAG DGP DI DO ÉA ESHRE FIV FPN GIFT HF HFEA HO IICS IIU Alpha-fœtoprotéine sérique maternelle Azoospermie non obstructive American Society for Reproductive Medicine Registre canadien des activités de fécondation in vitro Absence congénitale bilatérale des canaux déférents Gènes régulateurs de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique Délai avant la grossesse Dépistage génétique préimplantatoire Densité de l incidence Déclenchement de l ovulation Éclosion assistée European Society of Human Reproduction and Embryology Fécondation in vitro Faible poids de naissance Transfert intratubaire de gamètes Hypotrophie fœtale Human Fertilisation and Embryology Authority Hyperstimulation ovarienne Injection intracytoplasmique d un spermatozoïde Insémination intra-utérine microtese Extraction microchirurgicale testiculaire de spermatozoïdes PA Procréation assistée PAC Procréation assistée Canada PAPP-A Protéine plasmatique placentaire de type A RCc Rapport de cotes corrigé RR Risque relatif SART Society for Assisted Reproduction Technologies SCFA Société canadienne de fertilité et d andrologie SO Stimulation ovarienne TDE Transfert de deux embryons TE Transfert d embryon TEC Transfert d embryon congelé TPA Techniques de procréation assistée TsSE Transfert sélectif d un seul embryon ZIFT Transfert intratubaire de zygotes INTRODUCTION Bien que la définition varie, les techniques de procréation assistée sont habituellement définies comme représentant toutes les interventions qui mettent en jeu la manipulation des ovules, des spermatozoïdes ou des deux à l extérieur du corps humain (in vitro). Parmi les TPA, on trouve la fécondation in vitro faisant ou non appel à l injection intracytoplasmique d un spermatozoïde et au transfert d embryons frais ou congelés (par cryoconservation ou par vitrification, le transfert s effectuant à la suite de la décongélation) et la FIV faisant appel à des ovocytes provenant d une donatrice, au transfert intratubaire de gamètes, au transfert intratubaire de zygotes et à l éclosion assistée. Les TPA comprennent dorénavant non seulement les interventions in vitro, mais également l insémination intra-utérine et la SO au moyen de gonadotrophines ou de médicaments permettant la stimulation des ovaires 1. JANUARY JOGC JANVIER 2014 e3

4 De 1,7 % à 4 % des grossesses sont attribuables aux TPA 2 ; celles-ci ont traditionnellement été utilisées pour contrer l infertilité primaire ou secondaire 3. Plus récemment, l utilisation des TPA s est élargie pour assurer la préservation de la fertilité à la suite de l administration de traitements gonadotoxiques chez des patients en âge de procréer 4,5, pour permettre aux couples homosexuels et aux célibataires (femmes et hommes) de concevoir et d obtenir des enfants biologiques 6, et pour faciliter les services offerts par des mères porteuses gestationnelles 7. Les questions éthiques et philosophiques soulevées par la PA sont complexes et abordées différemment d un pays à l autre, ce qui explique les divers degrés de réglementation que l on constate en ce qui concerne les services relevant de ce domaine Au Canada, la Loi sur la procréation assistée 13, laquelle couvre des sujets allant des procédés permis (maternité de substitution, don de gamètes) aux actes interdits (clonage humain, achat ou vente de matériel génésique humain), a mené à la création de Procréation assistée Canada, organisme responsable de l homologation, du suivi, de l inspection et de l application des règlements pour ce qui est de cliniques de PA. À la suite d un arrêt rendu par la Cour suprême en 2010 en réponse à une contestation fondée sur la Charte déposée par le Québec, les aspects de la Loi sur la procréation assistée traitant des interdictions (choix du sexe, vente de matériel génésique humain) sont demeurés de compétence fédérale; toutefois, une bonne partie des règlements affectant les services de PA deviendront de compétence provinciale 14. Le budget fédéral de 2012 a ordonné la dissolution de PAC en 2013, les responsabilités de cet organisme étant redirigées vers Santé Canada 4. Depuis 1999, le Registre canadien des activités de fécondation in vitro, sous l égide de la Société canadienne de fertilité et d andrologie, fait état des données concernant les cliniques de FIV 15. Les cliniques de FIV sont agréées par Agrément Canada 16. La disponibilité de traitements contre l infertilité et l hypofertilité (un terme généralement utilisé pour désigner tout degré d atténuation de la fertilité chez des couples qui tentent en vain d obtenir une grossesse 17 ) est importante pour la santé familiale des Canadiens 18. Les données sur les issues obstétricales des grossesses attribuables aux TPA et certaines données de suivi à long terme sur la progéniture semblent indiquer que les techniques de procréation assistée sont associées à une hausse des issues indésirables. Les fournisseurs de soins et les parents potentiels devraient être avisés de ces issues indésirables possibles. La présente directive clinique analyse les données sur les issues des grossesses attribuables à la PA au moyen des critères d évaluation des résultats décrits dans le rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau 1). Nous avons mené des recherches dans la Cochrane Library et dans Ovid MEDLINE en vue d en tirer les articles rédigés en anglais (portant sur la procréation assistée et les issues périnatales) qui ont été publiés entre février 2005 et décembre 2012 (ce qui représente un chevauchement avec la directive clinique précédente de la SOGC sur le sujet). Les résultats des essais comparatifs randomisés bien menés ont été considérés comme étant de la plus grande fiabilité, suivis de ceux des études de cohorte. Les études clés et les données soutenant chacune des recommandations sont résumées (conjointement avec des commentaires d évaluation) et données en référence. ISSUES ASSOCIÉES À L INFERTILITÉ NON TRAITÉE L infertilité, généralement considérée comme étant l incapacité d obtenir une grossesse après un an de tentatives 19, a été identifiée comme un facteur prédictif indépendant significatif en ce qui concerne l obtention d issues indésirables obstétricales et périnatales Des analyses non corrigées semblent indiquer le doublement du risque de prééclampsie, de décollement placentaire, de césarienne et d extraction par ventouse obstétricale, ainsi que le quintuplement du risque de placenta prævia, chez les femmes connaissant une grossesse monofœtale spontanée et présentant des antécédents d infertilité, par comparaison avec les femmes de la population générale 23. Le Tableau 2 résume un certain nombre d études ayant documenté les risques obstétricaux, périnataux et néonataux corrigés auxquels étaient exposées des populations de femmes présentant une infertilité ou une hypofertilité, par comparaison avec des femmes témoins 13, Certaines de ces études ont comparé des femmes ayant connu divers délais avant de finalement en venir à devenir enceintes de façon spontanée à des populations de femmes ayant connu un court DAG; elles ont constaté des différences significatives pour ce qui est d un certain nombre d issues indésirables, y compris l accouchement préterme, le FPN et la mortalité périnatale. D autres études ont comparé des populations de femmes ayant connu un DAG et ayant eu ou non recours aux TPA. Elles ont constaté des différences non significatives entre ces deux groupes; toutefois, ces deux groupes ont présenté un nombre accru d issues indésirables par comparaison avec un groupe témoin de femmes n ayant pas connu un DAG 30,31. Des facteurs maternels liés à un risque accru d infertilité sont également associés de façon indépendante à un risque de connaître des issues obstétricales indésirables. e4 JANUARY JOGC JANVIER 2014

5 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée Tableau 2 Études ayant comparé les issues obstétricales obtenues par des femmes qui ont eu recours à la PA à celles qui ont été obtenues par des femmes ayant finalement connu une grossesse spontanée à la suite d un délai prolongé Étude Neutralisation des effets de Population Issue Rapport de cotes Henriksen et coll Parité Tabagisme 860 femmes présentant un délai avant la grossesse > 12 mois témoins Accouchement préterme < 37 semaine 1,7 (1,1-2,6) aucune différence avec / sans traitement Mortalité périnatale 2,9 (1,8-4,5) Draper et coll Variables de confusion potentielles ayant une importance significative dans le cadre de l analyse de régression logistique Basso et Baird Âge maternel IMC prégrossesse Tabagisme Statut social Sexe de l enfant Basso et Olsen Âge maternel IMC Tabagisme Classe sociale Thomson et coll Âge Parité Zhu et coll Âge maternel IMC Alcool Tabagisme Statut professionnel Zhu et coll Âge maternel Parité Tabagisme Étude cas-témoins de 542 femmes ayant connu des décès périnataux à la suite d une grossesse monofœtale ou multiple 972 témoins sélectionnés au hasard L infertilité traitée et non traitée a été examinée dans chacun des groupes (femmes traitées et non traitées présentant un délai avant la grossesse > 1 an) témoins femmes présentant un DAG > 12 mois femmes présentant un DAG < 12 mois femmes hypofertiles témoins grossesses présentant un DAG < 12 mois grossesses présentant un DAG < 12 mois grossesses présentant un DAG > 12 mois grossesses présentant un DAG < 12 mois AG < 37 semaine AG < 34 semaine Césarienne d urgence Mortalité néonatale dans un délai de 28 jours Prééclampsie Placenta prævia Décollement Déclenchement du travail Césarienne Accouchement instrumental FPN 1,38 (1,14-1,69) 1,51 (1,05-2,16) 1,15 (1,00-1,32) 3,32 (1,47-7,53) sans traitement 2,21 (0,88-5,55) avec traitement 1,9 (1,5-2,5) 3,9 (2,2-7,0) 1,8 (1,1-3,0) 1,5 (1,3-1,6) 2,1 (1,8-2,4) 2,2 (1,8-2,6) 1,4 (1,3-1,7) Malformations des organes génitaux Densité de l incidence : 2,32 (1,24-4,35) HF < 5 e percentile 1,24 (1,10-1,40) sans traitement 1,40 (1,23-1,60) avec traitement suite JANUARY JOGC JANVIER 2014 e5

6 Tableau 2 Suite Étude Neutralisation des effets de Population Issue Rapport de cotes Romundstad et coll. Âge maternel grossesses spontanées HF (< 2 σ en deçà de la moyenne 1,26 (1,10-1,44) Parité grossesses attribuables aux TPA pour ce qui est de l AG et du sexe) 1,31 (1,05-1,65) Sexe de l enfant 0,99 (0,62-1,57) Année de naissance 0,36 (0,20-0,67) seulement significatif lorsque la grossesse spontanée précédait la grossesse attribuable aux TPA femmes ayant connu une grossesse spontanée et une grossesse attribuable aux TPA (comparaison des issues constatées dans le cadre de ces grossesses) Délai entre l accouchement précédent et la conception 1,29 (1,02-1,61) 1,41 (1,05-1,89) 2,19 (1,10-4,36) 2,37 (1,25-1,43) 1,56 (1,37-1,77) 1,21 (0,89-1,64) 1,28 (0,81-2,03) 0,95 (0,65-1,39) 1,28 (0,88-1,88) 1,19 (0,47-3,04) Hypertension / PÉ Hémorragie antepartum Décès périnatal AG < 31 semaine Césarienne Césarienne Accouchement préterme HF Nécessité de l UNSI Faible indice d Apgar grossesses monofœtales connues par des femmes hypofertiles n ayant pas eu recours aux TPA témoins ayant connu une grossesse spontanée Jaques et coll Nombre d avortements précédents Parité Statut de l hôpital privé / public 428 grossesses attribuables aux TPA ayant connu un DAG > 2 ans 928 grossesses spontanées ayant connu un DAG > 2 ans grossesses spontanées ayant connu un DAG < 6 mois Raatikainen et coll Parité Avortement précédent IMC prégrossesse Cicatrice utérine Tabagisme Alcool Âge maternel σ : Écart-type; PÉ : Prééclampsie Le vieillissement maternel est associé tant au déclin de la fertilité qu à de multiples issues indésirables affectant la grossesse en cours, comme l a récemment souligné une opinion de comité de la SOGC sur le report de la grossesse 32. Les efforts de recherche indiquent que l obésité nuit à la fertilité 33,34 ; cependant, la question de savoir si cet effet est principalement de nature ovarienne ou endométriale demeure controversée L obésité est également associée de façon indépendante à des issues obstétricales indésirables, bon nombre desquelles étant semblables à celles qui sont associées au vieillissement maternel 38 et chevauchant celles qui sont associées à la PA. Bien que l association entre l infertilité ou l hypofertilité et des issues obstétricales indésirables à la suite du recours à la PA ne fasse plus autant l objet de débats, les associations plus particulières entre les issues indésirables et les facteurs liés aux ovaires / ovules ou aux testicules / spermatozoïdes, les facteurs endométriaux ou d autres facteurs ne sont pas bien comprises. Déclaration sommaire 1. De plus en plus de données indiquent que l infertilité ou l hypofertilité constitue un facteur de risque indépendant en ce qui concerne les complications obstétricales et les issues périnatales indésirables, même sans l ajout de la procréation assistée. (II-2) ISSUES ASSOCIÉES AUX CAUSES D INFERTILITÉ IMPUTABLES À L HOMME L infertilité est associée à des causes imputables à l homme ou à des paramètres anormaux liés aux spermatozoïdes dans approximativement 50 % des cas 39. Des études ont indiqué que 4,6 % des hommes oligozoospermiques et 13,7 % des hommes azoospermiques présentent des anomalies chromosomiques constitutionnelles, les plus courantes étant les translocations autosomiques et les anomalies qui affectent les chromosomes sexuels 40. L analyse du caryotype des hommes qui comptent moins de cinq millions de spermatozoïdes par ml de sperme est recommandée à titre de pratique systématique par l Organisation mondiale de la santé depuis Comme prévu, les hommes e6 JANUARY JOGC JANVIER 2014

7 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée Tableau 3 Issues génésiques potentielles de diverses anomalies génétiques génésiques affectant l homme qui sont associées à l azoospermie Test Constatation Conséquences indésirables Microdélétion du chromosome Y Microdélétion AZFc Garçon présentant une grave insuffisance spermatogénétique / stérilité Microdélétions AZFc accompagnées d aberrations affectant les régions pseudoautosomiques (RPA) Microdélétion gr/gr Garçon présentant une grave insuffisance spermatogénétique / stérilité; possibles anomalies squelettiques ou autres Garçon présentant une grave insuffisance spermatogénétique / stérilité; possibles anomalies squelettiques ou autres Analyse du caryotype 47, XXY (syndrome de Klinefelter) Hypogonadisme, taux légèrement accru de disomie autosomique et des chromosomes sexuels affectant les spermatozoïdes; progéniture présentant un caryotype 46XX ou 46XY sans anomalies génétiques Chromosome Y isodicentrique Possible progéniture présentant un caryotype 45X, un syndrome de Turner ou une dysgénésie gonadique mixte (45,X/46,XY) Translocations chromosomiques Dépendent des chromosomes mis en cause; fausses couches récurrentes ou aneuploïdie de la progéniture Analyse de la mutation CF Morphologie des spermatozoïdes Absence congénitale bilatérale des canaux déférents Aberrations structurelles des spermatozoïdes (p. ex. globozoospermie, dysplasie de la gaine fibreuse) CFTR : Régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique Adapté de Harnisch et Oates, Progéniture présentant de possibles troubles bénins associés à la fibrose kystique lorsque le partenaire est porteur; anomalies rénales lorsque aucune mutation CFTR n a été identifiée Aucune anomalie congénitale manifeste n a été signalée chez la progéniture, mais présence possible de taux accrus d aneuploïdie de l embryon infertiles qui présentent des anomalies chromosomiques sont plus susceptibles de compter des spermatozoïdes anormaux sur le plan génétique et d être à l origine de grossesses anormales sur le plan chromosomique 42. L azoospermie peut être classée comme étant non obstructive ou obstructive. L absence bilatérale congénitale de canaux déférents (une caractéristique fortement associée à des mutations affectant les gènes régulateurs de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique) constitue la cause la plus courante de l azoospermie obstructive 43,44. Peu importe la présentation, une consultation auprès d un urologue pourrait mener à une extraction chirurgicale de spermatozoïdes aux fins de la FIV-IICS. En présence d une azoospermie non obstructive, on estime que l extraction microchirurgicale testiculaire de spermatozoïdes réussit dans 50 % des tentatives menées 45. Des chercheurs ont indiqué que les interventions de FIV-IICS menées au moyen de spermatozoïdes extraits donnaient lieu à un taux de grossesse approchant les 40 % 46. Une analyse systématique récemment publiée a résumé les issues génésiques potentielles de diverses anomalies génétiques génésiques affectant l homme qui sont associées à l azoospermie (Tableau 3) 47. Recommandations 1. Tous les hommes qui présentent une oligozoospermie ou une azoospermie graves (numération de spermatozoïdes < 5 million/hpf) devraient se voir offrir des services de counseling génétique / clinique, une évaluation du caryotype visant les anomalies chromosomiques et un dépistage des microdélétions du chromosome Y avant la tenue d une fécondation in vitro-injection intracytoplasmique d un spermatozoïde. (II-2A) 2. Tous les hommes qui présentent une azoospermie obstructive inexpliquée devraient se voir offrir des services de counseling génétique / clinique et un dépistage génétique visant la fibrose kystique avant la tenue d une fécondation in vitro-injection intracytoplasmique d un spermatozoïde. (II-2A) ISSUES OBSTÉTRICALES, PÉRINATALES ET À LONG TERME ASSOCIÉES AUX TECHNIQUES DE PROCRÉATION ASSISTÉE Grossesse multiple et issues obstétricales et périnatales indésirables Au cours des 30 dernières années, les taux de grossesse multiple ont connu une hausse spectaculaire à l échelle internationale; cette hausse est associée en partie à JANUARY JOGC JANVIER 2014 e7

8 l accroissement de l âge maternel au moment de la grossesse, mais elle est encore plus fréquemment associée au recours à des traitements contre l infertilité 48,49. Le recours isolé au déclenchement de l ovulation ou à l hyperstimulation ovarienne se traduit en une grossesse multifœtale selon des taux se situant entre 5 % et 40 % 50. Le taux canadien de grossesse multiple attribuable à la FIV qui a été publié en 2011 par CARTR est d approximativement 30 % 51. Bien que la plupart des grossesses multiples constatées à la suite de la PA soient des grossesses gémellaires dichorioniques, l incidence des grossesses gémellaires monozygotes (dont la plupart présentent une placentation monochorionique) parmi l ensemble des grossesses attribuables à la FIV est estimée à 0,9 % - 2 %, par comparaison avec environ 0,4 % des naissances vivantes issues de grossesses conçues de façon spontanée Les grossesses attribuables à la FIV qui surviennent à la suite du transfert d embryons en étant au stade du blastocyste (cinq jours après la fécondation) sont plus souvent associées à l apparition de jumeaux monozygotes (6 %) que celles qui surviennent à la suite du transfert d embryons en étant au stade du blastomère (23 jours après la fécondation) (2 %) 54. La grossesse multiple constitue, peut-être, l issue problématique la plus importante à être associée à la PA. De nombreux chercheurs ont indiqué que la grossesse multiple s accompagnait, pour ce qui est des fœtus et des nouveau-nés, d une hausse des issues indésirables, l accouchement préterme et ses séquelles en constituant les plus importantes. Au Canada, l accroissement de la fréquence globale de la prématurité est, dans une large mesure, associée à la hausse du taux de grossesse multiple 49. Cette situation est en grande partie attribuable à la hausse de la proportion des enfants nés entre 32 et 36 semaines de gestation; toutefois, on a également constaté une hausse de la fréquence de l accouchement préterme avant 32 semaines (de 1 % à 1,2 %) 49. Au Canada, la proportion des accouchements prétermes attribuables à une grossesse multiple est passée d environ 30 %, dans les années 1970, à 58,4 %, en Les risques de mortalité périnatale, de retard de croissance, d infirmité motrice cérébrale et d anomalies congénitales sont également plus élevés dans le cadre des grossesses multiples que dans celui des grossesses monofœtales (et, plus particulièrement, dans le cadre des grossesses gémellaires monochorioniques et dichorioniques) 49,56,57. Le risque de morbidité et de mortalité augmente en fonction du nombre de fœtus que compte une grossesse multiple 58. Une récente étude de deux ans menée dans un hôpital du Québec a révélé que les grossesses multiples connues par des femmes ayant recours aux TPA étaient à l origine de 17 % de toutes les admissions à l UNSI. De ces grossesses, 91 % étaient attribuables à la FIV (au moyen du transfert de deux à six embryons) et 9 % étaient attribuables à la SO 59. Une étude australienne a, de façon semblable, signalé que la procréation assistée était à l origine de 12,3 % des admissions à l UNSI constatées entre 1994 et 2005; cinq pour cent des enfants ainsi admis à l UNSI étaient issus d une grossesse monofœtale, 27 % étaient des jumeaux et 65 % étaient des triplés 60. La hausse du recours à la PA a sans aucun doute mené à un accroissement de la morbidité et de la mortalité périnatales attribuable à l augmentation de l incidence des grossesses multiples. La question de savoir si les grossesses multiples attribuables à la PA sont exposées à plus de risques de connaître des issues périnatales indésirables que les grossesses multiples spontanées est plus difficile à trancher. Des études ayant comparé les issues périnatales constatées dans le cadre de grossesses gémellaires attribuables à la PA à celles qui ont été constatées dans le cadre de grossesses gémellaires spontanées (tout comme deux analyses systématiques 68,69 ) ont obtenu des données quelque peu contradictoires. La qualité de telles études est entravée par plusieurs facteurs, y compris la faible taille de l échantillon, un devis rétrospectif et l incapacité de départager avec précision les grossesses attribuables aux TPA (FIV ou FIV-IICS) et les grossesses attribuables à d autres formes de PA (DO, HO ou DO/HO IIU), certaines études classant (de façon probablement incorrecte) ces dernières dans le groupe «grossesses spontanées». De surcroît, les effets connus de la chorionicité et de l hypofertilité sont neutralisés de façon irrégulière. Enfin, le fait que les femmes ayant recours aux TPA sollicitent généralement des soins prénataux de façon précoce et qu elles font l objet d un suivi plus étroit pourraient en venir à troubler les résultats. Compte tenu de ces limites, de récentes études ont semblé indiquer que les TPA exerçaient une très faible influence indépendante sur les issues indésirables dans le cadre de la comparaison de ces deux groupes; certaines de ces études ont même constaté de meilleures issues au sein du groupe «TPA». Joy et coll. ont constaté une hausse des taux d accouchement préterme, de faible poids de naissance et d anomalies congénitales dans les cas de grossesse gémellaire obtenue de façon spontanée; toutefois, ces constatations ont été invalidées lorsque l on a exclu les grossesses gémellaires monochorioniques 70. Morcel et coll. ont constaté que les différences en matière d issues étaient associées à la chorionicité et à la méthode de PA utilisée, les grossesses conçues au moyen du DO étant exposées à des risques plus élevés que ceux auxquels sont exposées les grossesses conçues au moyen des TPA 66, et Verstraelen et e8 JANUARY JOGC JANVIER 2014

9 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée coll. laissent entendre que l hypofertilité en elle-même joue un rôle significatif en matière d issues indésirables 64. Les complications maternelles sont plus courantes dans le cadre des grossesses multiples que dans celui des grossesses monofœtales. L anémie, l hypertension gestationnelle 71, la prééclampsie, le diabète gestationnel, les risques opératoires de la césarienne et l hémorragie postpartum sont des facteurs qui nous préoccupent davantage dans les cas de grossesse multiple 72. En plus de s accompagner de complications médicales, les grossesses multiples engendrent des coûts considérables sur les plans économique et psychosocial Fait intéressant, une étude récente a constaté, chez des couples connaissant tant des grossesses spontanées qu attribuables aux TPA, que la santé mentale des deux partenaires était affectée de façon plus indésirable par les grossesses multiples que par les grossesses monofœtales, mais que les TPA n exerçaient pas un effet indésirable additionnel 76. La diminution du nombre de fœtus peut s avérer très difficile sur le plan affectif pour les couples qui ont eu recours à des traitements de fertilité, particulièrement lorsque cette intervention pourrait se solder en la perte de tous les fœtus 77. Bien que certaines études fassent état d un risque de conséquences affectives indésirables à long terme chez de tels couples 78 80, les données dont nous disposons à l heure actuelle soutiennent la diminution du nombre de fœtus dans le cas d une grossesse en comptant un nombre élevé (diminution jusqu à ce qu il n en reste plus que deux), de façon à améliorer les issues de la grossesse 81,82. Par comparaison avec les grossesses gémellaires conçues de façon spontanée, les grossesses gémellaires tributaires de la diminution du nombre de fœtus continuent d être exposées à un risque accru d accouchement préterme, de FPN, de très faible poids de naissance et de retard de croissance intra-utérin 62,83. En raison de ces risques maternels et périnataux, des efforts considérables ont été déployés à l échelle internationale en vue de réduire l incidence de la grossesse multiple associée à la PA. Le transfert d un nombre moindre d embryons par cycle entraînera la baisse des taux de grossesse multiple; toutefois, cet effet bénéfique pourrait s accompagner d un taux de grossesse se situant en deçà du niveau acceptable. Deux analyses systématiques récentes se sont penchées sur ce sujet. Une analyse Cochrane de 2009 a comparé le taux de naissance vivante du transfert sélectif de deux embryons à ceux du transfert sélectif d un seul, de trois ou de quatre embryons. Cette analyse en est venue à la conclusion qu un seul cycle de TsSE donnait lieu à un taux de naissance vivante inférieur à celui du TDE, mais que le taux cumulatif de naissance vivante d un cycle de TsSE frais suivi d un TsSE congelé n était pas considérablement différent de celui d un seul cycle de TDE 84. Une deuxième méta-analyse menée par Grady et coll. en 2012 a comparé les issues périnatales de grossesses attribuables au TDE à celles de grossesses attribuables au TsSE. Ils ont constaté un risque relatif fondé sur l ECR de 0,37 (0,25-0,55) pour ce qui est de l accouchement préterme < 37 semaines et un RR fondé sur l ECR de 0,25 (0,15-0,45) pour ce qui est du poids de naissance < g au sein du groupe «TsSE» 85. Compte tenu de ces résultats, il semble probable qu une politique prévoyant un cycle de TsSE frais suivi, au besoin, d un cycle de TsSE congelé mènerait à un taux cumulatif de naissance vivante très semblable à celui du TDE. De nombreux cliniciens établissent une distinction entre les taux de naissance vivante et les issues périnatales attribuables à la FIV que l on constate chez les femmes de moins de 40 ans et chez les femmes de plus de 40 ans; toutefois, ces deux études ne l ont pas fait. Une étude observationnelle britannique récente ayant porté sur naissances vivantes constatées dans le cadre de cycles de FIV s est penchée sur ces issues en fonction du nombre d embryons transférés (1, 2 ou 3) chez des femmes de moins de 40 ans ou de 40 ans ou plus. Cette étude a constaté que le taux global de naissance vivante était plus élevé dans le groupe des moins de 40 ans, que le taux de naissance vivante était plus élevé à la suite du TDE qu à la suite du TSE dans les deux groupes d âge, que les issues périnatales étaient plus indésirables à la suite du TDE qu à la suite du TSE dans les deux groupes d âge, mais que, notamment, la différence en matière d issues périnatales indésirables entre le TDE et le TSE était moindre dans le groupe des plus de 40 ans. Cette étude observationnelle de grande envergure soutient la validité d envisager le recours au TDE chez les femmes de 40 ans ou plus. Cette étude a démontré que le transfert de plus de deux embryons n entraînait pas une hausse des taux de naissance vivante dans l un ou l autre des groupes d âge, en plus de déconseiller le transfert de trois embryons ou plus à quelque stade que ce soit 86. Les effets potentiels de la mise en œuvre, chez des femmes sélectionnées de façon appropriée, d une politique de TsSE sur les issues périnatales et maternelles sont considérables; de plus, une telle politique pourrait entraîner des économies substantielles. Une étude de modélisation s est penchée sur le rapport coût-utilité d une telle politique 87 et une étude de cohorte multicentrique examinant les effets à long terme et les conséquences financières de la politique hollandaise de TsSE est toujours en cours 88. JANUARY JOGC JANVIER 2014 e9

10 En fonction de ces efforts de recherche, la ESHRE 89, la HFEA 90, la ASRM 91 et la SOGC et la SCFA (dans le cadre d une déclaration commune) 92 ont modifié leurs lignes directrices et ont récemment avalisé la mise en œuvre, dans les centres disposant de bonnes installations de cryoconservation, d une politique de TsSE pour les femmes présentant des facteurs cliniques permettant d espérer un fort taux cumulatif de naissance vivante. Toutefois, nous ne disposons pas à l heure actuelle d un modèle prédictif particulier permettant de faciliter la formulation de recommandations générales en matière de politique pour ce qui est du nombre d embryons transférés; les recommandations actuelles 93 laissent entendre que chaque programme de FIV-TE devrait, au moment de prendre une décision quant au nombre d embryons à transférer, évaluer ses propres données afin d identifier les déterminants propres à la patiente, à l embryon et au cycle pour ce qui est de l implantation et du taux de naissance vivante. Les recommandations mises à jour considéreront probablement que l âge de la patiente ou de la donatrice d ovules est d une importance capitale dans le cadre d un tel processus décisionnel. À l échelle internationale, dans certains territoires de compétence, la proportion du TsSE a augmenté et le taux de grossesse multiple a connu une baisse. Les données américaines de 2010 indiquent un taux de TsSE d environ 15 % 94 (soit le double de celui qui a été constaté en 2000), tandis que les données britanniques de 2011 indiquent un taux de TsSE de 16,8 % 95. Les données britanniques de 2011 indiquent un taux de grossesse multiple considérablement moins élevé (20,6 %) 95 que celui qu indiquent les données américaines de 2010 (31 %) 94. Récemment, PAC a analysé l état actuel (à l échelle internationale et nationale) de la politique de PA en ce qui concerne le transfert d embryons. On a alors constaté que la législation gouvernementale active (souvent liée au remboursement) constituait un facteur prédominant faisant obstacle à l élargissement de la pratique du TsSE. Les territoires de compétence comptant une législation en la matière et des programmes subventionnés présentaient des taux beaucoup plus élevés de TsSE; en Belgique, en Finlande et en Australie (grâce à la présence de programmes subventionnés et d une législation conséquente qui font la promotion de la maximisation du recours au TsSE), les taux de TsSE frôlent les 50 %. Au Canada, un groupe d experts ontariens a recommandé que l on envisage d avoir recours à la législation et au financement public pour pouvoir obtenir des taux accrus de TsSE 96. Le gouvernement provincial du Québec a commencé, le 5 août 2010, à financer trois cycles de FIV au moyen d une SO ou jusqu à six cycles naturels ou naturels modifiés de FIV, le financement de la FIV étant lié au recours au TsSE dans les situations qui s avèrent favorables au plan clinique. Un rapport initial portant sur les trois premiers mois du programme en 2009 a constaté une hausse du taux de TsSE (de 1,6 % à 50 %) et une baisse du taux de grossesse multiple (de 25,6 % à 3,7 %) 97. Le rapport le plus récent indique un taux de TsSE de 49 %, un taux de grossesse multiple de 5,2 % et un taux de grossesse cumulatif prévu en 2011 de 60 % par cycle 98. Bien que l attention (pour ce qui est de la réduction des taux de grossesse multiple) ait été en grande partie dirigée vers les stratégies liées à la FIV, un nombre de plus en plus important d études se penchent sur des stratégies liées au DO et à l HO au moyen de gonadotrophines. Les résultats de ces études sont compliqués par l hétérogénéité que l on constate tant dans la population de patientes que dans les schémas posologiques utilisés aux fins du DO ou de l HO, avec ou sans IIU. De surcroît, par comparaison avec la situation qui prévaut dans le cas des TPA / de la FIV, la réglementation et la collecte de données sur les issues du traitement sont encore moindres au sein de cette population, puisque celle-ci n est pas assujettie au signalement obligatoire ou volontaire du recours à la PA en Amérique du Nord ou en Europe. Une analyse récente 99 et une opinion de comité de la ASRM portant sur les façons de réduire les taux de grossesse multiple à la suite du recours au DO / à la SO ont passé en revue plusieurs stratégies ayant fait l objet d études, y compris un traitement initial prolongé au moyen de citrate de clomiphène avant le recours aux gonadotrophines, l utilisation de doses moindres de gonadotrophines, ainsi que le suivi et la modification de la prise en charge des cycles en fonction des taux d estradiol et de la taille de follicule. En guise de conclusion, le comité reconnaît l utilité des travaux effectués, mais constate que la tenue d études prospectives de plus grande envergure s avère requise avant la formulation d une directive clinique officielle sur le sujet 100. Recommandations 3. La grossesse multiple constitue le facteur prédictif le plus puissant en ce qui concerne les issues indésirables maternelles, obstétricales et périnatales. Les couples devraient bénéficier de services de counseling exhaustifs au sujet des risques importants que posent les grossesses multiples associées aux traitements de procréation assistée, tous types confondus. (II-2A) e10 JANUARY JOGC JANVIER 2014

11 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée Tableau 4 Études ayant comparé les grossesses monofœtales attribuables à la PA aux grossesses spontanées en ce qui concerne l accouchement préterme et le FPN Issues périnatales RR de la FIV (IC à 95 %)/(RR de la grossesse spontanée) RR du déclenchement de l ovulation utilisé seul (IC à 95 %)/ (RR de la grossesse spontanée) Accouchement préterme < 37 semaine 1,98 (1,77-2,22)/(97) 1,32 (1,15-1,50)/(104) 2,00 (1,70-2,20)/(98) 1,93 (1,36-2,74)/(99) 1,84 (1,54-2,21)/(100) 1,91 (1,31-2,80)/(101) Accouchement préterme semaine ou 2,3 (1,00-5,28)/(99) 1,52 (1,13-2,04)/(104) < 32 semaine Faible poids de naissance < g 1,40 (1,01-1,95)/(99) 1,43 (1,23-1,67)/(104) 2,20 (1,55-3,13)/(103) 1,40 (1,01-1,95)/(100) Très faible poids de naissance < g 3,78 (2,49-5,75)/(99) 2,7 (1,8-4,1)/(102) 3,1 (1,0-10,4)/(102) 1,78 (1,33-2,38)/(104) HF < 10 e percentile 1,98 (1,21-3,24)/(103) 1,71 (1,09-2,69)/(103) 4. Les avantages et les taux cumulatifs de grossesse associés au transfert sélectif d un seul embryon soutiennent la mise en œuvre d une politique en instaurant l utilisation chez les couples qui présentent un bon pronostic de réussite; le recours au transfert sélectif d un seul embryon devrait être fortement encouragé chez cette population. (II-2) 5. Pour réduire l incidence de la grossesse multiple, la mise en œuvre de politiques de santé soutenant le financement public de la procréation assistée (le tout s accompagnant de règlements faisant la promotion de l adoption de pratiques optimales à l égard du transfert sélectif d un seul embryon) devrait être fortement encouragée. (II-2A) Grossesses monofœtales et issues périnatales Il a également été démontré que les grossesses monofœtales attribuables à la PA étaient associées à des issues indésirables obstétricales et périnatales; toutefois, l analyse de la littérature traitant de ce sujet s avère ardue. Bien que de nombreux facteurs individuels puissent, de façon indépendante et significative, contribuer aux issues indésirables, ils n en demeurent pas moins difficiles à isoler en raison de leur interrelation avec le profil clinique (raison à l origine de l infertilité / de l hypofertilité) et le schéma de traitement du couple. La qualité des études s est améliorée au fur et à mesure de la publication de données accumulées issues de registres importants; toutefois, ces données ne permettent toujours pas l isolement de détails cliniques probablement importants, mais interreliés (tels que les facteurs liés aux antécédents maternels et paternels, et des facteurs individuels au sein des schémas de traitement). Le recours à différentes formes de DO plutôt qu à l HO, le recours à des ovules issus d une donatrice plutôt qu à des ovules issus de la mère, la chronologie et/ou le mode d aspiration des ovules, la maturation dans un milieu hormonal artificiellement élevé chez la mère (HO) ou en laboratoire (maturation in vitro), le recours à des embryons frais ou congelé, le mode de congélation des embryons ou des ovules, l origine des spermatozoïdes (éjaculés, extraits du testicule, extraits de l épididyme), la qualité des spermatozoïdes, le nombre d embryons formés, le nombre d embryons transférés, le stade du transfert (blastomère ou blastocyste) et l effet de la résorption fœtale constituent certains des facteurs qui pourraient affecter les issues périnatale, obstétricale et à long terme de façons distinctes, mais tout aussi importantes. Cependant, certaines tendances en évolution continuent de soutenir l association entre la PA et la présence de risques accrus d issues indésirables obstétricales et périnatales dans le cadre des grossesses monofœtales. Accouchement préterme Tout comme dans les cas de grossesse multiple, l accouchement préterme et le FPN constituent les mesures les plus couramment examinées d issue indésirable périnatale dans les cas de grossesse monofœtale attribuable à la PA 101,102. Le Tableau 4 résume ces données 96 99,101,103. Plusieurs études ont constaté que le recours à la FIV était associé à un risque accru d accouchement préterme (que ce dernier soit défini comme un accouchement se JANUARY JOGC JANVIER 2014 e11

12 déroulant avant 37 semaines, entre 32 et 36 semaines ou avant 32 semaines), par comparaison avec les grossesses monofœtales spontanées. Les RR / rapports de cotes corrigés se situent entre 1,95 et 3, Les données laissant entendre que le DO utilisé seul entraîne une hausse du risque d accouchement préterme ne sont pas aussi convaincantes, une fois les autres facteurs neutralisés 109,110 ; toutefois, une récente étude de cohorte finlandaise de grande envergure a constaté un effet indépendant sur l accouchement préterme dans toutes les catégories de seuils d âge gestationnel 111. Faible poids de naissance Dans pratiquement toutes les études s étant penchées sur les grossesses monofœtales attribuables à quelque type que ce soit de PA, un FPN y est constaté plus souvent que dans le cadre des grossesses spontanées. Tout comme dans le cas de l accouchement préterme, toutes les analyses systématiques ont associé la FIV à la diminution du poids de naissance, comme l indique le Tableau 4 69,82, Dans ces cas, le FPN reflète non seulement un âge gestationnel moindre, mais également une croissance moins qu optimale pour un âge gestationnel donné. Le DO est également régulièrement associé au FPN Lorsqu elle est combinée à la culture in vitro, l exposition à une stimulation aux gonadotrophines (laquelle génère des taux physiologiques accrus d estradiol circulant) pourrait exercer un effet cumulativement nuisible sur la croissance normale de l embryon 112. Bon nombre d études émergentes tentent d isoler les facteurs causaux responsables des troubles affectant la croissance chez les femmes qui ont recours à la PA, en comparant les issues constatées dans divers sous-ensembles au sein d études de cohorte menées auprès de la population ayant recours à la PA et en comparant ces issues à celles que l on constate dans le cadre des grossesses spontanées. Conformément aux données au sujet de l apport des causes et du diagnostic d infertilité en eux-mêmes, Sasanova et coll. ont mené une analyse de régression logistique portant sur grossesses monofœtales attribuables à la FIV afin de déterminer les facteurs prédictifs pour ce qui est de l accouchement préterme et le FPN. Ils ont constaté que la primiparité, le tabagisme, l IMC et le phénomène de la résorption fœtale entraînaient une hausse du risque d accouchement préterme, et que l âge maternel, le tabagisme, l IMC et la durée de l infertilité entraînaient une hausse du risque du FPN 13. Un certain nombre d études ayant comparé les cycles de FIV faisant appel à des embryons frais aux cycles de FIV faisant appel à des embryons congelés (cryoconservés) ont constaté que les transferts d embryons congelés donnaient lieu à des poids de naissance plus élevés et à des taux moindres d hypotrophie fœtale et d accouchement préterme Une étude de cohorte australienne de grande envergure menant une analyse de régression en vue de déterminer les facteurs prédictifs en ce qui concerne le FPN signale une hausse significative du taux de ce dernier dans le cas du transfert d embryons frais, par comparaison avec le TEC, le RCc étant de 1,9 (1,6-2,4) 117. Une analyse systématique portant sur ce sujet signale également que le taux d accouchement préterme demeure le même ou connaît une baisse et que le taux de FPN / HF demeure le même ou connaît une hausse lorsque l on a recours à des cycles de FIV au moyen d embryons cryoconservés, par comparaison avec les cycles de FIV au moyen d embryons frais 118. Une récente étude de cohorte américaine ayant comparé grossesses monofœtales attribuables à la FIV au moyen d embryons frais à grossesses monofœtales attribuables à la FIV TEC n a constaté aucune hausse significative des RCc en ce qui concerne l accouchement préterme associé au TEC, mais a plutôt constaté une hausse du taux global de FPN, le RCc étant de 1,35 (1,20-1,51) pour ce qui est des grossesses attribuables à des cycles de FIV au moyen d embryons frais. Dans le cas des cycles menés au moyen d ovocytes issus de donatrices sans SO, le taux de FPN n a pas augmenté 119. Ces constatations semblent indiquer que les modifications du milieu utérin associées à la production de multiples follicules entraînent une hausse du risque de FPN. Une intéressante étude de cohorte danoise ayant porté sur des grossesses monofœtales au sein de mêmes familles a comparé cinq groupes de grossesses successives (FIV- IICS au moyen d embryons frais vs grossesse spontanée, FIV-IICS au moyen d embryons frais vs TEC, TEC vs TEC, FIV-IICS au moyen d embryons frais vs FIV-IICS au moyen d embryons frais, spontanée vs spontanée) et a constaté un risque plus élevé de FPN et un poids de naissance moyen moindre dans le cas des grossesses attribuables à la FIV-IICS au moyen d embryons frais, par comparaison avec les grossesses attribuables au TEC, et un taux global moindre de faible poids de naissance dans le cas des grossesses attribuables à quelque TPA que ce soit, par comparaison avec la grossesse spontanée 120. Les données les plus récentes issues d une cohorte de naissances indiquent une différence considérable en matière de poids de naissance (90,9 g) entre les grossesses monofœtales attribuables à des cycles de transfert d embryons congelés et les grossesses monofœtales attribuables à des cycles de transfert d embryons frais 121. e12 JANUARY JOGC JANVIER 2014

13 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée Certaines hypothèses soutiennent que le milieu endométrial pourrait être amélioré par le recours aux doses moindres d agents de SO que nécessite le TEC; d autres hypothèses soutiennent que les embryons qui sont sélectionnés aux fins de la cryoconservation et qui y survivent sont de meilleure qualité. Toutefois, une autre étude de cohorte ayant porté sur grossesses monofœtales attribuables à la FIV ou à l IICS n a constaté aucune relation indépendante entre les paramètres de la SO utilisée dans le cadre de ces cycles et le poids de naissance 12. Une intéressante étude ayant porté sur 292 grossesses monofœtales s est penchée sur les taux sériques d estradiol au cours des cycles de FIV et a constaté que, à la suite de la neutralisation des effets de l âge de la patiente, de son IMC, de sa parité, du nombre d embryons transférés, du jour de transfert et de la dose de gonadotrophine utilisée, les taux sériques d estradiol élevés (> pg/ml ou > 90 e percentile) étaient associés à la prééclampsie (RC, 4,8; IC à 95 %, 1,6-14,8) et à l HF (RC, 9,4; IC à 95 %, 3,2-27,5) 123. D autres études ont comparé les grossesses attribuables à la FIV-IICS aux grossesses spontanées pour ce qui est de l accouchement préterme et du FPN. Deux études de faible envergure (N = 41 IICS / 147 témoins 124 ; N = 276 IICS / 273 témoins 125 ) ayant comparé les grossesses attribuables à la FIV-IICS aux grossesses spontanées n ont constaté aucune hausse des taux de FPN ou d accouchement préterme. Une étude ayant comparé 81 grossesses monofœtales attribuables à l IICS à 81 grossesses témoins appariées attribuables à la FIV n a constaté aucune différence significative en matière de taux de FPN ou d accouchement préterme 126. Une étude canadienne ayant comparé l IICS (n = 104), la FIV (n = 133) et la maturation des ovules in vitro (n = 31) n a constaté aucune différence significative en matière de taux de FPN ou d accouchement préterme 127. La source des spermatozoïdes utilisés aux fins de l IICS (éjaculat, épididyme ou testicule) ne semble pas exercer une influence sur les paramètres du poids de naissance 128,129. L IICS en elle-même ne semble pas exercer un effet indésirable sur les taux d accouchement préterme ou de FPN. L utilisation d ovocytes issus de donatrices a été signalée comme donnant lieu à une hausse du risque d accouchement préterme et de FPN, par comparaison avec l utilisation d ovocytes issus d un don autologue. Une étude castémoins de faible envergure ayant comparé 81 cycles de FIV au moyen d ovocytes issus de donatrices à 77 cycles de FIV au moyen d ovocytes issus d un don autologue a constaté un RCc accru de 2,6 (1,04-6,3) pour ce qui est de l accouchement préterme 130. Un rapport de la SART ayant comparé cycles de FIV standard à cycles de FIV au moyen d ovules issus de donatrices et à cycles faisant appel à une mère gestatrice a constaté des RCc de 1,21 (1,13-1,30), pour ce qui est du poids de naissance < g, et de 1,28 (1,10-1,49), pour ce qui est du poids de naissance < g, au moment de comparer les cycles de FIV au moyen d ovules issus de donatrices aux cycles de FIV au moyen d ovules issus d un don autologue 37. Autres issues obstétricales Certains ont soulevé la possibilité que la PA puisse mener à des anomalies placentaires en tant que facteur médiateur pour ce qui est de certaines issues indésirables, comme le FPN, la prééclampsie, l implantation anormale, le placenta accreta, l hémorragie antepartum et l hémorragie postpartum. La présence possible d anomalies placentaires précoces concorde avec la constatation de taux altérés de marqueurs sériques maternels du syndrome de Down et des anomalies de la moelle épinière par défaut de soudure au cours des premier et deuxième trimestres. Plusieurs études, y compris celle qui est issue de la cohorte danoise, ont constaté un taux considérablement moindre de PAPP-A chez les grossesses attribuables aux TPA (exception faite de celles qui sont attribuables au TEC) de 0,8 MdM 131 et un taux total d hcg élevé 132. Plusieurs études ont signalé que la PA était associée à une hausse du risque de prééclampsie. Calhoun signale un RCc de 2,2 (1,03-4,72) pour ce qui est de la prééclampsie dans les cas de PA, à la suite de la neutralisation de facteurs tels que la gestation multiple; le risque atteignait son apogée dans le cas de la FIV (RC corrigé 5,3; 1,74-15,89) et aucune association entre l IIU et la prééclampsie n a été signalée 133. Deux études de cohorte distinctes menées à partir de la même base de données ontarienne signalent des constatations quelque peu contradictoires. Sun et coll. ont constaté une hausse non significative du risque d obtenir une issue composite de complications à médiation placentaire (mortinaissance, retard de croissance, prééclampsie et décollement placentaire) dans le cas de l IIU (RC 1,30; IC à 95 %, 0,94-1,80), mais non dans celui de la FIV ou du DO, dans le cadre d une étude comparative avec témoins appariés ayant porté sur des grossesses monofœtales 134. Une autre analyse s étant penchée sur une cohorte en recoupement issue de la même base de données et ayant neutralisé l effet des grossesses multiples (sans les exclure) signale une hausse du risque de prééclampsie dans le cas de la FIV (RC 1,78; IC à 95 %, 1,05-3,06), mais non dans celui de l IIU ou du DO 135. Des études de faible envergure ont lié les ovocytes issus de donatrices à une hausse du risque de prééclampsie, par comparaison avec les ovocytes issus de dons autologues 130,136. JANUARY JOGC JANVIER 2014 e13

14 Parmi les autres complications placentaires dont l augmentation de la fréquence a été signalée en association avec les TPA, on trouve le placenta prævia, le décollement placentaire et les hémorragies antepartum et postpartum. Dans le cadre d une analyse ayant porté sur 42 cas de placenta accreta, le RC de la FIV (par comparaison avec les grossesses spontanées) était de 13,2 (IC à 95 %, 6,7-25,8) 137. Une étude de cohorte australienne de grande envergure ayant comparé grossesses attribuables à la FIV-IICS à grossesses spontanées a constaté des RCc de 2,0 (IC à 95 %, 1,8-2,3), pour ce qui est de l hémorragie antepartum, de 2,3 (IC à 95 %, 1,9-2,9), pour ce qui est du placenta prævia, de 2,1 (IC à 95 %, 1,4-3,0), pour ce qui est du décollement placentaire, et de 1,3 (IC à 95 %, 1,2-1,4), pour ce qui est de l hémorragie postpartum 138. Une récente analyse systématique ayant porté sur 13 études n a pas indiqué que les TPA étaient associées à une hausse du risque de dépression postpartum 139. La chronologie du transfert de l embryon dans le cadre de la FIV ou de la FIV-IICS pourrait influencer l issue. La chronologie optimale est passée du stade du blastomère à celui du blastocyste, et ce, en raison du taux accru de réussite à la suite du transfert d un embryon en étant au stade du blastocyste (lequel donne lieu à un taux de naissance vivante accru) 140. Dans le cadre d une méta-analyse de quatre études ayant comparé cycles de transfert de blastocystes à cycles de transfert de blastomères, le rapport garçons-filles était plus élevé (RC 1,29; IC à 95 %, 1,10-1,51) dans le cas des cycles de transfert de blastocystes. Dans le même rapport, une méta-analyse de sept études ayant comparé cycles de transfert de blastocystes à cycles de transfert de blastomères a constaté que le transfert de blastocystes s accompagnait d une hausse du taux de jumeaux monozygotes (RC 3,04; IC à 95 %, 1,54-6,01) 141. Dans le cadre d une autre étude ayant comparé cycles de transfert de blastocystes à cycles de transfert de blastomères, le taux d accouchement < 37 semaines était légèrement accru au sein du groupe «transfert de blastocystes» (RC 1,35; IC à 95 %, 1,07-1,71), mais le taux de FPN demeurait le même 142. Issues infantiles à long terme Plusieurs études de grande envergure fondées sur des registres ayant examiné les issues infantiles à long terme ont été publiées récemment. Il semble n y avoir que peu ou pas de hausse du risque de voir apparaître des issues indésirables significatives de nature neurodéveloppementale ou comportementale au cours du suivi à deux ans 124 ou à cinq ans 125,143. Une étude de suivi de 10 ans n a constaté aucune différence significative entre les enfants issus d une grossesse attribuable à l IICS et ceux étant issus d une grossesse spontanée 143. La santé physique semble, jusqu à présent, équivalente; toutefois, certains ont signalé une augmentation du taux de cryptorchidie et du taux connexe de chirurgie urogénitale chez les garçons issus d une grossesse attribuable à l IICS 145. Bien que des études de faible envergure aient signalé une hausse du taux de certains cancers de l enfance, les données de registre ne soutiennent pas cette relation 146. Recommandations 6. Dans le cas des grossesses monofœtales, les techniques de procréation assistée sont associées à un risque accru de connaître un accouchement préterme et d obtenir un enfant présentant un faible poids de naissance, et le déclenchement de l ovulation est associé à un risque accru d obtenir un enfant présentant un faible poids de naissance. Jusqu à ce qu un nombre suffisant de recherches aient été menées pour clarifier les rôles indépendants de l infertilité et des traitements contre l infertilité, les couples devraient bénéficier de services de counseling au sujet des risques associés au traitement. (II-2B) La mise en œuvre d une surveillance obstétricale plus étroite a un rôle à jouer dans la prise en charge des femmes qui ont recours à la procréation assistée. (III-L) 7. De plus en plus de données indiquent que les issues de grossesse sont meilleures lorsque l on a recours au transfert d embryons fécondés in vitro, puis cryoconservés, plutôt qu au transfert d embryons frais. Cette constatation soutient la mise en œuvre d une politique instaurant l utilisation du transfert sélectif d un seul embryon chez les couples qui présentent un bon pronostic de réussite (suivie de l utilisation d embryons cryoconservés, au besoin) et pourrait rassurer les femmes qui envisagent d avoir recours à la fécondation in vitro. (II-2A) 8. Les femmes et les couples qui envisagent d avoir recours à la procréation assistée, et qui entretiennent des préoccupations au sujet des issues périnatales associées aux grossesses monofœtales devraient être avisés que (1) l injection intracytoplasmique d un spermatozoïde ne semble pas donner lieu à une hausse du risque maternel ou du risque d obtenir des issues périnatales indésirables, par comparaison avec la fécondation in vitro standard, et que (2) le recours à des ovocytes issus de donatrices entraîne la hausse des taux de grossesse réussie chez certaines femmes, mais qu il peut également accroître le risque de faible poids de naissance et de prééclampsie, même en tenant compte de l âge maternel. (II-2B) e14 JANUARY JOGC JANVIER 2014

15 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée ANOMALIES DE L EMPREINTE GÉNOMIQUE ET ANOMALIES STRUCTURELLES ET CHROMOSOMIQUES FŒTALES ASSOCIÉES À LA PROCRÉATION ASSISTÉE Anomalies structurelles (malformations, déformations et perturbations) Bien que de précédentes études s étant penchées sur l association entre les TPA et les malformations congénitales structurelles aient signalé une hausse du risque, elles étaient limitées par des échantillons de faible envergure, par la variabilité des définitions accordées aux anomalies congénitales et par le manque de données sur les variables de confusion potentielles Une étude longitudinale de la cohorte de naissances nationale danoise a constaté que les enfants issus d une grossesse monofœtale vécue par un couple présentant des antécédents d infertilité, mais qui s est manifestée de façon spontanée ou à la suite d un traitement mené au moyen des TPA, connaissaient une prévalence de malformations congénitales (densité de l incidence 1,20; IC à 95 %, 1,07-1,35) plus élevée que celle que connaissaient les enfants nés à la suite d une grossesse spontanée obtenue sans délai. Les enfants issus d une grossesse attribuable aux TPA vécue par un couple infertile connaissaient une prévalence accrue de malformations des organes génitaux (DI, 2,32; IC à 95 %, 1,24-4,35) 27. L étude National Birth Defects Prevention Study a fourni une analyse cas-témoins comparant les anomalies congénitales constatées chez des enfants nés vivants inscrits au registre à celles qui ont été constatées chez des enfants issus d une grossesse attribuable aux TPA. Parmi les variables de confusion dont les effets ont été neutralisés, on trouvait la race de la mère, l âge maternel, le tabagisme et la parité. Les TPA ont été associées à des fistules cardiaques (RCc 2,1; IC à 95 %, 1,1-4,0), à l atrésie congénitale de l œsophage (RCc 4,5; IC à 95 %, 1,9-10,5) et à l atrésie anorectale (RCc 3,7, IC à 95 %, 1,5-9,1). Dans le cas des grossesses multiples, aucune association significative n a été constatée entre les TPA et les anomalies congénitales 150. Les constatations d une récente étude de cohorte rétrospective menée auprès de patientes ayant eu recours à la FIV-IICS au sein d un centre canadien semblent indiquer que la prévalence des enfants présentant des anomalies cardiaques congénitales est plus élevée dans le cas des grossesses attribuables à la FIV-IICS (1,1 %) que dans celui des grossesses spontanées (0,4 %) (P < 0,01). On a constaté qu un IMC maternel > 30 kg/m 2 entraînait une hausse de cette prévalence d anomalies congénitales 151. Des données de registre plus récentes indiquent que les enfants issus de grossesses attribuables tant à la FIV qu à la FIV-IICS sont exposés à un risque plus élevé de présenter des anomalies congénitales majeures que les enfants issus de grossesses spontanées, à la suite de la neutralisation des facteurs de confusion appropriés 152. Il a été démontré que la FIV-IICS s accompagnait d un doublement du risque de malformations majeures dans les cas de grossesse monofœtale (8,9 %), par comparaison avec les grossesses spontanées (6,0 %); la présence d un doublement du risque de malformations majeures chez l un ou les deux nouveau-nés dans les cas de grossesse gémellaire attribuable à la FIV-IICS a également été démontrée, par comparaison avec les grossesses monofœtales attribuables à la FIV-IICS 149,153. Une méta-analyse passant en revue les données de 46 études distinctes (lesquelles ont comparé nouveau-nés issus de grossesses attribuables aux TPA à des enfants issus de grossesses spontanées) a indiqué que le RR total corrigé des interventions menées au moyen des TPA était de 1,36 (IC à 95 % 1,26-1,48), par comparaison avec la conception spontanée, sans qu une différence ne soit constatée entre la FIV et la FIV-IICS 154. Davies et coll. ont comparé l incidence des anomalies congénitales, tout en englobant les naissances et les interruptions de grossesse, chez des patientes d Australie- Méridionale ayant eu recours à la FIV (avec ou sans IICS) à l incidence de telles anomalies dans les cas de grossesse spontanée. En ce qui concerne l ensemble des cas de FIV (+IICS), le RCc de la FIV ± IICS était de 1,28 (IC à 95 %, 1,16-1,41). Les TPA perdaient tout effet significatif lorsque l on comparait le recours à la FIV seule aux grossesses spontanées, tandis que la FIV-IICS demeurait un facteur de risque considérable, son RCc étant de 1,57 (IC à 95 %, 1,30-1,90). Au sein de la même population (N = ), l incidence des anomalies congénitales en présence d antécédents d infertilité, avec ou sans recours aux TPA, était plus élevée que celle qui était constatée dans les cas de grossesse spontanée en l absence d antécédents d infertilité 2. Recommandations 9. Le recours à toute intervention faisant appel aux techniques de procréation assistée devrait être précédé d une discussion sur les issues fœtales et la légère hausse du risque d anomalies congénitales structurelles, en s assurant de mettre l accent sur les facteurs de confusion connus (tels que l infertilité et l indice de masse corporelle). (II-2B) 10. Dans le cas des grossesses attribuables aux techniques de procréation assistée, la tenue systématique d une échographie anatomique visant les anomalies congénitales structurelles est recommandée entre 18 et 22 semaines. (II-2A) JANUARY JOGC JANVIER 2014 e15

16 Tableau 5 Phénotypes humains identifiés et associés à des gènes soumis à l empreinte génomique Syndrome Emplacement du chromosome 1. Beckwith-Wiedemann 11p15 2. Angelman 15q11-q12 maternel 3. Prader-Willi 15q11-q12 paternel 4. Silver-Russell 7p11-p13, 7q31-qter, 11p15 5. Diabète sucré transitoire du nouveau-né 6q24 6. McCune Albright 20q13 7. Paragangliome non chromaffine familial 11q13 8. Disomie uniparentale maternelle et paternelle 2, 14, Turner X Troubles chromosomiques À la suite de la neutralisation des effets de l âge maternel et de la parité, il a été démontré que l incidence de quelque anomalie chromosomique que ce soit dans le cas des grossesses (menées à terme ou interrompues) attribuables à la FIV (0,7 %) était semblable à celle qui est constatée dans le cas des grossesses spontanées (0,2 %), mais qu elle était nettement accrue dans le cas des grossesses attribuables à la FIV-IICS (1,0 %) 149. On constate une hausse appréciable des anomalies chromosomiques de novo diagnostiquées avant la naissance dans le cas des grossesses attribuables à la FIV-IICS, par comparaison avec la population générale de nouveaunés 155. Une étude observationnelle clinique prospective 156 a analysé des prélèvements de sang périphérique et de sang de cordon ombilical issus de garçons nés de pères comptant une spermatogenèse normale. Des microdélétions de novo du chromosome Y ont été identifiées chez 5,3 % des 19 enfants issus de grossesses attribuables à la FIV et chez 16,7 % des 18 enfants issus de grossesses attribuables à l IICS; les deux techniques présentaient une association significative sur le plan statistique à un taux de microdélétions de novo du chromosome Y plus élevé que celui qui était constaté chez les garçons issus d une grossesse naturelle. Tout comme dans le cas des grossesses spontanées, les options en matière de diagnostic prénatal de l aneuploïdie (prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse) qui s offrent aux patientes dont la grossesse est attribuable à la PA devraient être déterminées par les résultats des tests de dépistage prénatal de l aneuploïdie 156, sauf pour ce qui est des grossesses attribuables à la FIV-IICS 154. La plupart des études ne constatent aucune différence significative entre les mesures de la clarté nucale effectuées dans le cadre de grossesses spontanées et dans le cadre de grossesses attribuables à la FIV et à la FIV-IICS 158. On a constaté que les taux de PAPP-A étaient considérablement moindres à la suite du recours aux TPA 159. L AFPSM ne constitue pas un marqueur fiable pour ce qui est des anomalies du tube neural à la suite de la diminution du nombre de fœtus 160. Des taux élevés d AFPSM ont été constatés dans le cadre de grossesses obtenues au moyen d ovocytes issus de donatrices 161. Recommandation 11. Les grossesses attribuables à l injection intracytoplasmique d un spermatozoïde pourraient être exposées à un risque accru d aberrations chromosomiques, y compris des anomalies affectant les chromosomes sexuels. Des tests diagnostiques devraient être offerts à la suite de l offre de services de counseling appropriés. (II-2A) Troubles de l empreinte génomique Le nombre des grossesses attribuables aux TPA augmente en fonction de la disponibilité des TPA, ainsi qu en fonction des besoins et des choix des patientes; de récentes estimations indiquent que, dans les pays industrialisés et développés, de 1,7 % à 4,0 % de tous les enfants sont issus de grossesses attribuables aux TPA 2. Les premiers enfants nés vivants à la suite d une FIV, d un TEC et d une IICS ont été signalés en 1978, en 1984 et en L association entre des issues de grossesse indésirables et des erreurs d empreinte génomique s accompagnant de l identification des épimutations est rare, mais la compréhension des mécanismes connexes (par l intermédiaire de la recherche animale et humaine) s enrichit rapidement. Le phénomène d empreinte génomique est un processus de modification épigénétique qui permet aux gènes d être exprimés en fonction de leur origine parentale. Ces loci génétiques sont importants pour la croissance et le développement normaux. Ce phénomène se manifeste e16 JANUARY JOGC JANVIER 2014

17 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée principalement chez les mammifères euthériens et pourrait être devenu, au fil de l évolution, un mécanisme permettant d équilibrer l attribution des ressources parentales à la progéniture 16,46. L épigénétique est la modification de la structure «complète» de l ADN (par méthylation ou du fait des histones) qui entraîne la non-transcription du gène dans une période temporelle particulière ou d une façon propre à un tissu, sans altération de la séquence proprement dite de codage de l ADN dans le gène. Neuf phénotypes humains ont été identifiés et associés à un gène soumis à l empreinte génomique (Tableau 5) 166. Les loci / épimutations d empreinte génomique au sein des phénotypes qui ont été fortement associés aux enfants issus de grossesses attribuables aux TPA sont le syndrome de Beckwith-Wiedemann, le syndrome de Silver-Russell et le syndrome d Angelman. Les données signalées indiquant une association entre ces phénotypes d empreinte génomique et diverses TPA (dont la FIV et l IICS) ont été confinées aux épimutations. Un certain nombre de mécanismes potentiels pourraient expliquer le rôle possible des TPA dans la création des épimutations. La composition / culture du milieu nutritif, la perturbation (attribuable à la superovulation) des gènes soumis à l empreinte génomique maternelle, l hypométhylation des gènes paternels ou maternels et (comme dans le cas des autres issues indésirables potentielles qui sont peut-être incorrectement associées aux TPA) la pathologie sous-jacente qui est à l origine de l infertilité sont tous des facteurs qui pourraient être associés aux anomalies de l empreinte génomique 17. Bien que l association entre l empreinte génomique et les TPA compte une certaine plausibilité sur le plan biologique et repose sur des données solides issues d études menées chez l animal et chez l homme, le risque global de voir un enfant naître en présentant un trouble de l empreinte génomique à la suite d une grossesse attribuable aux TPA est faible. Les risques accrus probables qu entraînent les TPA en ce qui concerne l empreinte génomique sont associés aux phénotypes que constituent le syndrome de Silver-Russell et le syndrome de Beckwith-Wiedemann (un nombre moindre de données soutiennent l association avec le syndrome d Angelman et le syndrome de Prader-Willi). Des études ont soutenu que les enfants issus de grossesses attribuables aux TPA sont exposés à un risque accru de connaître une tumeur maligne plus tard au cours de leur vie (l étiologie possible qui est avancée dans de tels cas se résumerait en une diminution de l activité des gènes soumis à l empreinte génomique menant à la dysrégulation de la suppression tumorale) 168. Des études de suivi de grande envergure semblent indiquer la présence d un risque accru de cancer chez les enfants issus de grossesses attribuables aux TPA; toutefois, d autres facteurs de confusion (comme la prématurité et l asphyxie) pourraient être mis en cause 169. La tenue d autres études s avère requise, puisque la majorité de la cohorte TPA est âgée de moins de 30 ans 19. Une analyse menée en 2009 en est venue à la conclusion que «des aberrations épigénétiques peuvent donner lieu à des issues aussi circonscrites que le syndrome de Beckwith- Wiedemann ou aussi diffuses que le retard de croissance» 167. Nous disposons de données substantielles, issues d études menées chez l animal et chez l homme, qui indiquent que la gamétogenèse et la préimplantation sont vulnérables aux épimutations. La question de savoir si les TPA sont à l origine d aberrations épigénétiques au cours de ces périodes cruciales ou si les épimutations sont plus fréquentes chez les personnes infertiles demeure sans réponse 17. Déclaration sommaire 2. Bien que Le risque relatif de voir apparaître un phénotype d empreinte génomique (comme le syndrome de Silver-Russell, le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou le syndrome d Angelman) soit accru au sein de la population issue de la procréation assistée, on estime que le risque réel de voir apparaître un de ces phénotypes dans le cadre d une grossesse attribuable à la procréation assistée est faible (inférieur à 1 sur 5 000). L étiologie biologique exacte de cette hausse du risque lié à l empreinte génomique est probablement hétérogène et nécessite la tenue d autres recherches. (II-2) Recommandation 12. La hausse possible du risque de cancer d apparition tardive attribuable à la dysrégulation génique de la suppression tumorale nécessite la mise en œuvre d un suivi à plus long terme, et ce, jusqu à ce que le risque réel puisse être déterminé. (III-A) Dépistage génétique préimplantatoire Récemment, un nombre supérieur de cycles de TPA ont incorporé le diagnostic génétique préimplantatoire visant l aneuploïdie ou des erreurs génétiques aléatoires au stade de l embryon, et ce, en vue d accroître la probabilité d obtenir une naissance vivante. Ce processus met en cause la biopsie microscopique des embryons à l âge de 72 heures en vue d isoler un blastomère ou du tissu trophectodermique au stade du blastocyste. Une analyse génomique est ensuite menée au moyen d une analyse traditionnelle par hybridation in situ en fluorescence de 5 à 7 chromosomes; plus récemment, on a constaté la tenue d une analyse du génome entier au moyen d une hybridation génomique JANUARY JOGC JANVIER 2014 e17

18 comparative 170,171. Parmi les indications de la mise en œuvre d un tel dépistage, on trouve l âge maternel avancé, l échec répété de la FIV, les fausses couches récurrentes et l extraction testiculaire de spermatozoïdes. La littérature demeure controversée en ce qui concerne les avantages éprouvés du dépistage pour ce qui est de l obtention d une issue de naissance vivante en santé et, plus particulièrement, pour ce qui est du bien-être de l enfant en question. Un récent rapport ayant porté sur une série de 581 enfants nés à la suite de la mise en œuvre d un DGP a constaté que le poids de naissance et les taux de malformation majeure n étaient pas statistiquement différents de ceux d autres enfants issus de grossesses attribuables à la FIV-IICS 172. La même étude a également signalé que le taux de mauvais diagnostic était inférieur à 1 %. Une étude de suivi prospective à l insu menée auprès d enfants issus de femmes ayant été affectées au hasard à un groupe devant faire l objet d un DGP ou à un groupe témoin a constaté que la technique n était pas associée à des issues indésirables aux plans mental, psychomoteur ou comportemental à l âge de deux ans; toutefois, on a laissé entendre que, à la suite d un dépistage neurologique détaillé, le DGP était associé à un score de dépistage neurologique moins «optimal» 173. Plus récemment, le même groupe s est prononcé sur le suivi de la même cohorte à l âge de quatre ans. Ils ont constaté que le DGP n exerçait aucun effet sur les enfants de la cohorte qui étaient issus d une grossesse monofœtale, mais qu il existait une différence négative considérable en matière de scores au dépistage neurologique chez les jumeaux à la suite du DGP 174. Ainsi, les effets du dépistage génétique préimplantatoire sur les issues à long terme demeurent troubles. Une mise à jour technique récemment publiée a passé en revue le dépistage et le diagnostic préimplantatoires de façon plus détaillée 175. Recommandations 13. La mise en œuvre clinique du dépistage génétique préimplantatoire chez les couples fertiles doit mettre en balance les avantages du fait d éviter la transmission de pathologies et les risques médicaux (et le fardeau financier) de la fécondation in vitro. (III-B) 14. Le dépistage préimplantatoire de l aneuploïdie est associé à des constatations hétérogènes pour ce qui est de l amélioration des issues de grossesse. Toute discussion avec les patientes au sujet du dépistage génétique préimplantatoire devrait mettre au clair que nous ne disposons pas de renseignements adéquats quant aux effets à long terme de la biopsie unicellulaire de l embryon. (I-C) RÉSUMÉ Tout comme les connaissances au sujet des issues associées à d autres technologies émergentes et en développement, nos connaissances au sujet de l association entre les TPA et les issues maternelles, périnatales et infantiles continuent de présenter des lacunes. Un récent document de travail rédigé pour PAC au sujet des issues génésiques à la suite de la PA a souligné l importance de la mise en œuvre de systèmes exhaustifs de surveillance des issues qui s appuient sur la base de données CARTR actuelle, au moyen de renseignements de santé personnalisés, d issues mesurables (y compris les issues à long terme et développementales) et de la capacité d établir des liens avec d autres bases de données nationales et internationales pertinentes 1. Bien que la qualité des données ait été améliorée par l accumulation et la précision de bases de données populationnelles d envergure, ainsi que par l amélioration de l établissement de liens entre les paramètres de la PA et les issues constatées à la naissance et pendant la petite enfance, la poursuite des efforts dans ce domaine s avère cruciale pour que l on puisse préciser davantage l association différentielle des facteurs sous-jacents d infertilité et des détails de la PA quant aux issues. La majorité des grossesses attribuables à la PA ne connaissent pas de complications et aboutissent à la naissance d enfants en santé. Toutefois, il est également clair que lorsque le DAG est supérieur à un an, une proportion plus élevée de grossesses attribuables à la PA (par comparaison avec les grossesses spontanées) est associée à des complications obstétricales et périnatales, que celles-ci soient principalement attribuables à des facteurs parentaux sous-jacents menant à l infertilité ou à des TPA particulières. La majorité des problèmes obstétricaux et pédiatriques constatés à la suite du recours à la PA sont attribuables aux grossesses multiples. De plus en plus de nouvelles données favorisent l utilisation du TsSE, dans les cas où cela s avère approprié; il a été démontré qu une telle façon de faire entraînait une baisse marquée du taux de grossesse multiple. Les services de counseling offerts aux parents potentiels devraient aborder ce sujet. RÉFÉRENCES 1. Walker MEL. Measurement of assisted human reproduction outcomes in Canada. A discussion paper prepared for participants of the 2010 Outcomes Roundtable. Disponible : collections/collection_2011/pac-ahrc/h eng.pdf. Consulté le 14 septembre Talaulikar VS, Arulkumaran S. Reproductive outcomes after assisted conception. Obstet Gynecol Surv 2012;67: e18 JANUARY JOGC JANVIER 2014

19 Issues de grossesse à la suite du recours à la procréation assistée 3. European Society of Human Reproduction and Embryology. ART fact sheet. Disponible : Legal/ART-fact-sheet/page.aspx/1061. Consulté le 5 novembre Fertile future. Disponible : Consulté le 15 avril Rodriguez-Wallberg KA, Oktay K. Fertility preservation medicine: options for young adults and children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32: Buckett W. Infertility treatment for non-traditional families Disponible : infertility-treatmentfor-non-traditional-families-by-william-buckett-md-mrcog-fall Consulté le 14 septembre Surrogacy in Canada online: information, referral and support since Disponible : Consulté le 15 avril Centers for Disease Control and Prevention. ART reports and resources Disponible : Consulté le 25 février Society for Assisted Reproductive Technology. IVF success rate reports. Disponible : Consulté le 25 février New York State Department of Health Task Force on Life and Law. Executive summary of assisted reproductive technologies: analysis and recommendations for public policy Disponible : execsum.htm. Consulté le 25 février European Society of Human Reproduction and Embryology. Comparative analysis of medically assisted reproduction in the EU: regulation and technologies (SANCO/2008/C6/051). Final report Disponible : Legislation-for-MAR-treatments.aspx. Consulté le 14 septembre Australian Government National Health and Medical Research Council. Ethical guidelines on the use of assisted reproductive technology in clinical practice and research (2007) Disponible : Consulté le 25 février Zhu JL, Obel C, Hammer Bech B, Olsen J, Basso O. Infertility, infertility treatment, and fetal growth restriction. Obstet Gynecol 2007;110: Procréation assistée Canada. Disponible : dhp-mps/brgtherap/legislation/reprod/index-eng.php. Consulté le 14 septembre Canadian Fertility and Andrology Society. ART live birth rates. Disponible : content&view=article&id=260&itemid=460. Consulté le 25 février Accreditation Canada. Assisted reproductive technology standards for clinical services. Disponible : content.aspx?pageid=203&terms=assisted+reproductive. Consulté le 25 février Jenkins J, Daya S, Kremer J, Balasch J, Barratt C, Cooke I, et al. European Classification of Infertility Taskforce (ECIT) response to Habbema et al., Towards less confusing terminology in reproductive medicine: a proposal. Human Reproduction 2004;19: Commission royale sur les nouvelles techniques de reproduction, gouvernement du Canada. Un virage à prendre en douceur : rapport final de la Commission royale sur les nouvelles techniques de reproduction. Ottawa : Ministre des Services gouvernementaux Canada; Lobo R, Mishell DR, Davajan V. Mishell s textbook of infertility, contraception, and reproductive endocrinology. Philadelphia: Mosby Elsevier; Joffe M, Li Z. Association of time to pregnancy and the outcome of pregnancy. Fertil Steril 1994;62: Sutcliffe AG, Ludwig M. Outcome of assisted reproduction. Lancet 2007;370: Reddy UM, Wapner RJ, Rebar RW, Tasca RJ. Infertility, assisted reproductive technology, and adverse pregnancy outcomes: executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development workshop. Obstet Gynecol 2007;109: Thomson F, Shanbhag S, Templeton A, Bhattacharya S. Obstetric outcome in women with subfertility. BJOG 2005;112: Henriksen TB, Baird DD, Olsen J, Hedegaard M, Secher NJ, Wilcox AJ. Time to pregnancy and preterm delivery. Obstet Gynecol 1997;89: Draper ES, Kurinczuk JJ, Abrams KR, Clarke M. Assessment of separate contributions to perinatal mortality of infertility history and treatment: a case-control analysis. Lancet 1999;353: Basso O, Baird DD. Infertility and preterm delivery, birthweight, and Caesarean section: a study within the Danish National Birth Cohort. Hum Reprod 2003;18: Basso O, Olsen J. Subfecundity and neonatal mortality: longitudinal study within the Danish national birth cohort. BMJ 2005;330: Zhu JL, Basso O, Obel C, Bille C, Olsen J. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Danish national birth cohort. BMJ 2006;333: Jaques AM, Amor DJ, Baker HW, Healy DL, Ukoumunne OC, Breheny S, et al. Adverse obstetric and perinatal outcomes in subfertile women conceiving without assisted reproductive technologies. Fertil Steril 2010;94: Raatikainen K, Kuivasaari-Pirinen P, Hippelainen M, Heinonen S. Comparison of the pregnancy outcomes of subfertile women after infertility treatment and in naturally conceived pregnancies. Hum Reprod 2012;27: Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, Von Düring V, Skjaerven R, Gunnell D, et al. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet 2008;372: Johnson JA, Tough S; comité de génétique de la SOGC. Report de la grossesse. Opinion de comité de la SOGC, n 271, janvier J Obstet Gynaecol Can 2012;34: Maheshwari A, Stofberg L, Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology a systematic review. Hum Reprod Update 2007;13: Bellver J, Ayllon Y, Ferrando M, Melo M, Goyri E, Pellicer A, et al. Female obesity impairs in vitro fertilization outcome without affecting embryo quality. Fertil Steril 2010;93: Metwally M, Tuckerman EM, Laird SM, Ledger WL, Li TC. Impact of high body mass index on endometrial morphology and function in the peri-implantation period in women with recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2007;14: Metwally M, Cutting R, Tipton A, Skull J, Ledger WL, Li TC. Effect of increased body mass index on oocyte and embryo quality in IVF patients. Reprod Biomed Online 2007;15(5): Gibbons WE, Cedars M, Ness RB. Toward understanding obstetrical outcome in advanced assisted reproduction: varying sperm, oocyte, and uterine source and diagnosis. Fertil Steril 2011;95: e Davies GA, Maxwell C, McLeod L; comité de médecine fœto-maternelle de la SOGC; comité de pratique clinique - obstétrique de la SOGC. Obésité et grossesse. Directive clinique de la SOGC, n 239, février J Obstet Gynaecol Can 2010;32: Palermo GD, Neri QV, Monahan D, Kocent J, Rosenwaks Z. Development and current applications of assisted fertilization. Fertil Steril 2012;97: JANUARY JOGC JANVIER 2014 e19

20 40. Johnson MD. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril 1998;70: Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA; World Health Organization. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge: Cambridge University Press; Shi Q, Martin RH. Aneuploidy in human spermatozoa: FISH analysis in men with constitutional chromosomal abnormalities, and in infertile men. Reproduction 2001;121: Bareil C, Guittard C, Altieri JP, Templin C, Claustres M, des Georges M. Comprehensive and rapid genotyping of mutations and haplotypes in congenital bilateral absence of the vas deferens and other cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-related disorders. J Mol Diagnos 2007;9: Walsh TJ, Pera RR, Turek PJ. The genetics of male infertility. Semin Reprod Med 2009;27: Schlegel PN. Testicular sperm extraction: microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum Reprod 1999;14: Kahraman S, Ozgür S, Alataş C, Aksoy S, Balaban B, Evrenkaya T, et al. High implantation and pregnancy rates with testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection in obstructive and non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1996;11: Harnisch B, Oates R. Genetic disorders related to male factor infertility and their adverse consequences. Semin Reprod Med 2012;30: Blondel B, Kaminski M. Trends in the occurrence, determinants, and consequences of multiple births. Semin Perinatol 2002;26: Liu S, Allen A, Fraser W. Taux d accouchement préterme. Dans : Rapport sur la santé périnatale au Canada; Ottawa : ministre des Travaux publics et des Services gouvernementaux; pp Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet 2005;365: Gunby J, Bissonnette F, Librach C, Cowan L. Assisted reproductive technologies (ART) in Canada: 2007 results from the Canadian ART Register. Fertil Steril 2011;95: e541 e Blickstein I. Estimation of iatrogenic monozygotic twinning rate following assisted reproduction: pitfalls and caveats. Am J Obstet Gynecol 2005;192: Vela G, Luna M, Barritt J, Sandler B, Copperman AB. Monozygotic pregnancies conceived by in vitro fertilization: understanding their prognosis. Fertil Steril 2011;95: Vitthala S, Gelbaya TA, Brison DR, Fitzgerald CT, Nardo LG. The risk of monozygotic twins after assisted reproductive technology: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009; Milki AA, Jun SH, Hinckley MD, Behr B, Giudice LC, Westphal LM. Incidence of monozygotic twinning with blastocyst transfer compared to cleavage-stage transfer. Fertil Steril 2003;79: Alexander GR, Slay Wingate M, Salihu H, Kirby RS. Fetal and neonatal mortality risks of multiple births. Obstet Gynecol Clin North Am 2005;32:1 16. vii. 57. Pharoah PO. Risk of cerebral palsy in multiple pregnancies. Clin Perinatol 2006;33: Salihu HM, Aliyu MH, Rouse DJ, Kirby RS, Alexander GR. Potentially preventable excess mortality among higher-order multiples. Obstet Gynecol 2003;102: Janvier A, Spelke B, Barrington KJ. The epidemic of multiple gestations and neonatal intensive care unit use: the cost of irresponsibility. J Pediatr 2011;159: Garg P, Abdel-Latif ME, Bolisetty S, Bajuk B, Vincent T, Lui K. Perinatal characteristics and outcome of preterm singleton, twin and triplet infants in NSW and the ACT, Australia ( ). Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;95:F20-F Nassar AH, Usta IM, Rechdan JB, Harb TS, Adra AM, Abu-Musa AA. Pregnancy outcome in spontaneous twins versus twins who were conceived through in vitro fertilization. Am J Obstet Gynecol 2003;189: Luke B, Brown MB, Nugent C, Gonzalez-Quintero VH, Witter FR, Newman RB. Risk factors for adverse outcomes in spontaneous versus assisted conception twin pregnancies. Fertil Steril 2004;81: Smithers PR, Halliday J, Hale L, Talbot JM, Breheny S, Healy D. High frequency of cesarean section, antepartum hemorrhage, placenta previa, and preterm delivery in in-vitro fertilization twin pregnancies. Fertil Steril 2003;80: Verstraelen H, Goetgeluk S, Derom C, Vansteelandt S, Derom R, Goetghebeur E, et al. Preterm birth in twins after subfertility treatment: population based cohort study. BMJ 2005;331: Delbaere I, Goetgeluk S, Derom C, De Bacquer D, De Sutter P, Temmerman M. Umbilical cord anomalies are more frequent in twins after assisted reproduction. Hum Reprod 2007;22: Morcel K, Lavoue V, Beuchee A, Le Lannou D, Poulain P, Pladys P. Perinatal morbidity and mortality in twin pregnancies with dichorionic placentas following assisted reproductive techniques or ovarian induction alone: a comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;153: Vasario E, Borgarello V, Bossotti C, Libanori E, Biolcati M, Arduino S, et al. IVF twins have similar obstetric and neonatal outcome as spontaneously conceived twins: a prospective follow-up study. Reprod Biomed Online 2010;21: Helmerhorst FM, Perquin DA, Donker D, Keirse MJ. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ 2004;328: McDonald S, Murphy K, Beyene J, Ohlsson A. Perinatal outcomes of in vitro fertilization twins: a systematic review and meta-analyses. Am J Obstet Gynecol 2005;193: Joy J, McClure N, Cooke IE. A comparison of spontaneously conceived twins and twins conceived by artificial reproductive technologies. J Obstet Gynaecol 2008;28: Thomopoulos C, Tsioufis C, Michalopoulou H, Makris T, Papademetriou V, Stefanadis C. Assisted reproductive technology and pregnancy-related hypertensive complications: a systematic review. J Hum Hypertens 2013;27: Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, Martens G. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction the Belgian project. Hum Reprod Update 2005;11: Garel M, Blondel B. Assessment at 1 year of the psychological consequences of having triplets. Hum Reprod 1992;7: Garel M, Salobir C, Blondel B. Psychological consequences of having triplets: a 4-year follow-up study. Fertil Steril 1997;67: Chambers GM, Chapman MG, Grayson N, Shanahan M, Sullivan EA. Babies born after ART treatment cost more than non-art babies: a cost analysis of inpatient birth-admission costs of singleton and multiple gestation pregnancies. Hum Reprod 2007;22: Vilska S, Unkila-Kallio L, Punamäki RL, Poikkeus P, Repokari L, Sinkkonen J, et al. Mental health of mothers and fathers of twins conceived via assisted reproduction treatment: a 1-year prospective study. Hum Reprod 2009;24: Evans MI, Berkowitz RL, Wapner RJ, Carpenter RJ, Goldberg JD, Ayoub MA, et al. Improvement in outcomes of multifetal pregnancy reduction with increased experience. Am J Obstet Gynecol 2001;184: e20 JANUARY JOGC JANVIER 2014