Maladie coeliaque. Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE (CD3+/CD8+) - hyperplasie cryptique

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1 Maladie Coeliaque Pr Christophe CELLIER Hôpital Européen Georges Pompidou Faculté René Descartes - INSERM U989 - Paris

2 Maladie coeliaque Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE (CD3+/CD8+) - hyperplasie cryptique

3 Maladie coeliaque: physiopathogénie Antigène Gliadine Génétique HLA : DQ2 / DQ8 (95 %) autres facteurs Jumeaux 70% Atrophie villositaire Virus? C Albicans? Modifications Céréales? LIE +++ CD3+ CD8+ CD103+

4 Réponse adaptative (Sollid) gliadin IL 21 Réponse innée IL15 33 mer IL-15 MHC Ia? IEL peptide Q IFN-γ granzyme B, perforin IFN-γ TG2 E APC HLA-DQ2/8 E IL 21 CD4+ T cell L Maiuri and M Londei 2003 N Cerf-Bensussan

5 Maladie coeliaque de l adulte Épidémiologie Diagnostic, bilan, traitement et suivi Complications Intolérance au gluten non coeliaque

6 Maladie coeliaque : un peu d histoire 1990: Maladie rare infantile: Willem Dicke: Régime sans gluten bénéfique

7 Changement du profil de la maladie Le développement de marqueurs sérologiques sensibles et spécifiques a permis le diagnostic même en cas de faible suspicion clinique.. AGA EMA ttg >

8 Maladie Coeliaque 1990 formes classiques 10-20% Diarrhée Douleur abdominale Malabsorption

9 Maladie Coeliaque 2000: 1/100 1/200 Formes frustes ou asymptomatiques: >80% Diabète Anémie Osteopénie Hépatopathie Apparentés Intestin irritable Maladies auto-immunes Cardiomyopathie > France > 2 millions Europe > 2 millions USA Lymphome Troubles neurologiques Troubles reproduction Mäki et al, NEJM 2003 NIH Consensus 2004

10 HIER

11 Aujourd hui et Demain

12 Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% anémie Fer Folates Vitamine B12 (20-30%) hypertransaminasémie - hépatopathie sévère aphtes récidivants symptômes mimant des troubles fonctionnels intestinaux obésité: 30% des MC adultes (USA) 20% > 60 ans Wahnschaffe et al, Gastroenterology 2001 Sanders et al, Lancet 2001 Green P, Cellier C. NEJM 2007

13 Présentation de la MC chez l adulte

14

15 Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% neurologie: ataxie, épilepsie, migraine rhumatologie: polyarthralgie / ostéoporose reproduction: stérilité / aménorrhée avortements / hypotrophie fœtale cœur: cardiomyopathie dilatée idiopathique Hadjivassiliou, Lancet Neurology 2010 Green P, Cellier C, NEJM 2007

16 Formes silencieuses. Populations à haut risque Apparentées de MC : % Diabète ID : 5-10 % Maladies auto -immunes: 5-30% Hadjivassiliou, Lancet Neurology 2010 Green P, Cellier C, NEJM 2007

17 Diagnostic de maladie coeliaque 1 - Biopsies intestinales atrophie villositaire / LIE atrophie sévère (70%), partielle (30%) Hyperlymphocytose isolée? 2 - Anticorps : - antiendomysium - antigliadine (déamidé) - anti-transglutaminase +++ (remboursement SS) - IgA 3 - Amélioration clinique et histologique après RSG 4- HLA DQ2/8: VPN 100 %

18 ENDOSCOPIE Aspect normal 1/3 cas: biopsies Biopsies bulbe (2) + duodénum (4) (> duodénum seul)

19 Sensibilité et spécificité des anticorps Anti- Endomysium IgA IgA Antitransglutaminase Antigliadine IgA Anti-gliadine IgG Sensibilité % 77%-100% 55%-100% 57%-78% Spécificité 98%-100% 91%-100% 82%-100% 71%-87% Anticorps anti-transglutaminase: seul test de dépistage remboursé SS Faux positifs: MAI/ Hépatiques Hill ID. Gastroenterology 2005 Green P, Cellier C. NEJM 2007

20 Atrophie villositaire partielle (30% MC adulte) 30% - 40% MC séronégative si AV partielle 5 10% si AV totale Biopsies : si suspicion clinique

21 Avenir: sans biopsies? Ac antigliadine déamidés (IgG) diagnostic, sévérité AV et suivi du RSG (à valider) ++++ Microscopie in vivo Vidéocapsule

22 Microscopie confocale Corrélation excellente avec l histologie 16/17 (94%): classification de Marsh Détection des modifications sous RSG Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870

23 MC et vidéocapsule VPP 100%: si AV sévère

24 Maladie coeliaque: traitement Régime sans gluten blé, seigle, orge (avoine: OK) coût (prise en charge 45 Euros/mois) diététicienne AFDIAG ( RSG: suivi imparfait dans 1 cas /2 en France (cout, contrainte sociale et disponibilité des aliments sans gluten)

25 Surveillance du régime sans gluten après le diagnostic Biopsies: > 1 an de RSG Persistance atrophie partielle minime (30% des cas chez l adulte) AC anti-ttg: > 1 an de RSG Négativité: n exclue pas les erreurs minimes du RSG Positivité les suggèrent fortement Vahedi K, Am J Gastroenterol 2OO3

26 Peut-on guérir de la maladie coeliaque? Régime sans gluten à vie?

27 The study cohort. GFD, gluten-free diet; ND, normal diet. Matysiak-Budnik, T. et al. Gut 2007;56: Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.

28 1. Modification du blé pour éliminer les peptides toxiques Gluten Digestion partielle 2. Favoriser la digestion du gluten En ajoutant des enzymes digestives (PEP) IgA CD71 3. Bloquer le passage des peptides toxiques (AT 100) NKRL NKR LIE LIE LIE Ttgase Peptide déamidé (charge négative) 5. Empêcher la fixation des peptides toxiques au HLA-DQ2 (DQ8) - Inhibition de la Ttgase - Antagonistes des peptides immunogènes Malamut, GCB 2009 Malamut JCI 2010 Réponse «autoimmune» contre l épithélium LT CD4+ APC IFNγ IL-15 HLA-DQ2/DQ8 Transformation maligne des LIE (Sprue réfractaire) 4. Inhiber l activation et l expansion des LIE dans la sprue réfractaire Anticorps bloquant anti IL 15 TGFβ LT rég

29 Maladie coeliaque: Complications Régime sans gluten non suivi Ostéopénie (50%): ostéodensitométrie? Maladies auto-immunes Tumeurs adénocarcinome lymphome invasif sprue réfractaire

30 DID Maladies auto-immunes Thyroidite auto-immune Hépatite auto-immune CBP Arthrite juvénile Sjögren Macroamylasémie Cardiomyopathie dilatée idiopathique associées à la MC Urticaire auto-immun Ataxie sensible au gluten Alopécie Dermatite herpétiforme* * sensible au RSG

31 % patients with auto-immune disease No GFD (n=147) P= GFD (n=641) months after diagnosis of celiac disease no. at risk : 0 GFD GFD Cosnes et al, CGH 2008

32 Complications malignes de la maladie coeliaque Adénocarcinome Lymphome T:EATL Sprue réfractaire type 2 symptômes d alerte: obstruction, perte de poids, diarrhée, hémorragie digestive, fièvre. CD3 CD103

33 Lymphome et maladie coeliaque Lymphome T : EATL (jéjunal) Adulte: > 50 ans Phénotype majoritaire: CD3+ CD8- CD103+ Origine LIE (CD 103+) % survie à 3 ans

34 Sprue réfractaire (MCR) Atrophie villositaire résistante à un RSG strict Elimination autres causes AV (DICV, EAI.) Histologie : atrophie villositaire = MC Trier JS., New Engl J Med 1991 Anomalies phénotypiques Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8- Réarrangement clonal du TCRγ Pas de lymphome invasif CD103+ Cellier et al, Gastroenterology 1998; Carbonnel et al, Blood 1998 Badgi et al, Blood 1999

35 Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:

36 SR II : critères diagnostiques Immunohistochimie Formol /Congélation CD3+CD8- IEL CD3 CD8 Faux + : forts taux de LIE γδt (CD8-)/ LIE CD4+ (DICV) Faux : Faibles % de LIE anormaux/ LIE CD8+ anormaux Collaboration N. Brousse, V. Verkarre CD103 TCRβF1 TCRδ1 CD4 Cytométrie de flux sur LIE isolés de 6-8 biopsies Analyse de la clonalité TCRγ par PCR multiplexe CD3 scd3+ LIE normaux scd3- LIE anormaux TCRγ clonal homoduplexe CD103/CD45/CD7 Collaboration E. Macintyre

37 Survie Maladie Coeliaque réfractaire RCD I: 5y-survival: 93% EATL: 2/14 5y-rate: 14% 70 Survival (%) RCD II; 5y-survival : 44% EATL: 16/43; 5y-rate: 33% Al Toma et % EATL 58% survival Rubio Tapia et al % EATL 45% survival Time from RCD diagnosis (months) Malamut et al, Gastroenterology 2009

38 In RCD over-expressed IL-15 stimulates the cytototoxicity IL-15 of RCD IEL via NK receptors (N Cerf Bensussan ) control RCD MICA IL15 RCD IEL NKG2D Hüe et al Immunity 2004, Meresse et al 2004, Mamamut JCI 2010 Meresse et al: 2006 NKG2C NKP46 on T IEL from ACD CD NKG2C 1/7 NKP46 3/7

39 SR I LIE Phenotype normal Repertoire polyclonal SPRUES REFRACTAIRES Atrophie villositaire LIEs SR II LIE Phenotype anormal scd3-tcr- icd3+ :25-98% CD8 or CD8 low Clonal T γ(tδ) 55% Malnutrition hypoalbuminemie plus sévère 93% Jejunitis ulcéreuse 10% 67% Large ulcerations >1 cm Budesonide IS Cellier et al Gastroenterology 1998 Cellier et al Lancet 2000 Autogreffe Cladribine antiil15 Malamut et al Gastroenterology 2009

40 Outils pour les diagnostic des complications de la maladie coeliaque Entéro TDM, IRM (Signes d alerte) Pet scan: si suspicion de lymphome (SR2) TG: peu d intérêt

41 Sprue réfractaire et jéjunite ulcérée Capsule ( Barret et al Am J Gastro 2012)

42 Entéroscopie

43 Syndrome d hypersensibilité au gluten: une nouvelle maladie? Hypersensibilité au gluten pas d AV, mais SF améliorés par RSG Coeliaque SII Verdu EF, Am J Gastroenterol 2009, % of patients with Rome III criteria have CD Korkut E et al, Eur J Intern Med 2010

44 Gluten sensitivity: serological testing Gluten sensitivity (n=78) Anti-gliadin (IgG) 56.4% 81.2% Anti-gliadin (IgA) 7.7% 75% Anti-gliadin deamidated 1/ % Anti-tTG (IgA) 0% 98.7% Anti-EMA (IgA) 0% 95% Celiac disease (n=80) Volta U et al, J clin Gastroenterol 2011

45 Treatment: gluten free diet Double-Blind Placebo-Controlled Challenge: 34 patients with Rome III criteria previously improved by GFD CD excluded Treatment: 6 weeks Tt: bread slices plus one muffin per day (without gluten vs 16g/day) Patients significantly worse with gluten within 1 week: overall symptoms (P=0.047), pain (P=0.016), bloating (P=0.031), satisfaction with stool consistency (P=0.024), and tiredness (P=0.001) Biesiekierski JR et al, Am J Gastroenterol 2011

46 Different types of non-celiac Wheat Sensitivity? As a whole group, the WS patients showed : - higher frequency of anemia, weight loss, self-reported wheat intolerance, coexistent atopy, and food allergy in infancy than the IBS controls. - higher frequency of positive serum assays for IgG/IgA anti-gliadin Two groups identified: Patients with WS alone : clinical features very similar to those found in CD patients. Clinical benefit of a GFD Patients with multiple food sensitivity : clinical features similar to those found in allergic patients Carroccio A et al American J Gastroenterol 2012

47 Maladie Coeliaque: faut - il dépister et faut-il traiter? Diagnostic au cas par cas Pourquoi traiter? - Amélioration des symptômes minimes ou atypiques - Prévention des complications maladies auto-immunes lymphome ostéopénie diminution mortalité? Comment dépister? Ac anti-ttg ttg et biopsies

48 GERMC HEGP G. Malamut (MD, PhD) Hopital Necker INSERM U989 K. Beldjord, E. Mc Intyre Biological Hematology N Cerf- Bensussan O. Hermine M Heyman B Meresse Hematology-CNRS S. Hue, S Caillat-Zucman Jacques Schmitz Olivier Goulet Frank Ruemmele Gastroentérologie Pédiatrique V. Verkarre, N. Brousse Anatomopathologie Association Française des Intolérants au gluten