RÔLE DES AUTORITÉS OFFICIELLES DANS LA RÉGLEMENTATION INTERNATIONALE DES PRODUITS BIOLOGIQUES

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1 CHAPITRE RÔLE DES AUTORITÉS OFFICIELLES DANS LA RÉGLEMENTATION INTERNATIONALE DES PRODUITS BIOLOGIQUES À USAGE VÉTÉRINAIRE RÉSUMÉ Le contrôle officiel des produits biologiques vétérinaires est dévolu à des organisations nationales et régionales qui différent dans leur approche d assurance qualité, d innocuité et d efficacité des produits. L harmonisation internationale des réglementations des produits biologiques n a commencé que bien après celle concernant les produits définis comme chimiques. Les premiers produits biologiques à usage vétérinaire n ont pas été fabriqués et distribués avant la fin du XIX e siècle. Ils étaient souvent produits dans des conditions peu évoluées, puis distribués ou vendus sans aucun contrôle si ce n est celui du fabricant. Plus tard, chaque fabricant a développé ces propres normes. En Europe, ces normes étaient soumises au contrôle de l état, dès 1895 pour certains produits de diagnostic (ex: mallein, tuberculine) ou de vaccination. Les conditions d harmonisation internationale des normes ont progressivement évolué, en commençant par les tests comparatifs des produits utilisés par différents laboratoires européens. Ce n est que dans la seconde partie du XX e siècle que des lois nationales couvrant les produits biologiques vétérinaires ont été imposées. Celles-ci imposèrent que des techniques précisément décrites soient suivies avant que soient brevetés. Cela a été suivi d efforts considérables pour harmoniser ces réglementations nationales, tout d abord au niveau régional (notamment en Europe et en Amérique) puis à un niveau plus général, notamment par l Organisation mondiale de la santé animale (OIE) avec la publication de la première édition du Manuel des normes de l OIE pour les épreuves de diagnostics et les vaccins en L harmonisation mondiale des normes de produits biologiques vétérinaires aidera les responsables des services vétérinaires qui doivent suivre les instructions données par le Code international de la santé animale de l OIE, puisqu elles s appliquent à tous les produits biologiques destinés aux échanges internationaux. Ce code viendra également en aide aux producteurs de vaccins, qui ont souhaité une harmonisation mondiale des lois d enregistrement afin de simplifier et faciliter la commercialisation de leurs produits. Cela présentera également un intérêt évident pour les éleveurs et les consommateurs, qui bénéficieront du fait que la sécurité et l efficacité des produits qu ils utilisent seront assurées d un haut niveau d uniformisation. Les différentes sections de ce chapitre vont reprendre et comparer les réglementations de régions du Monde qui ont effectué le plus de progrès dans un domaine donné et décriront les essais actuels d harmonisation de ces réglementations au niveau international. Note : Dans ce chapitre, le terme «produits vétérinaires» s appliquera aussi bien aux vaccins et antisérums à usage vétérinaire qu aux préparations pour diagnostic in vivo. 132 Manuel terrestre de l OIE 2008

2 A. RÉGLEMENTATION DES PRODUITS BIOLOGIQUES À USAGE VÉTÉRINAIRE : SITUATION ACTUELLE 1. Au Japon 1.1. Introduction Les produits thérapeutiques destinés exclusivement aux animaux, y compris les produits biologiques vétérinaires, relèvent de la compétence du ministère de l Agriculture, des Forêts et de la Pêche. Leur qualité, leur efficacité et leur innocuité est stipulée dans le document intitulé «Pharmaceutical Affairs Law» (1). Depuis 1972, l enregistrement des procédures a été développé dans le but de rationaliser l examen des procédures et de faciliter l obtention d agrément. Ces procédures sont stipulées dans le «Pharmaceutical Affairs Law» ainsi que d autres normes apparentées. En conséquence, une procédure d examen rapide et simple a été obtenue en favorisant l assurance de la qualité, de l innocuité et de l efficacité. La Commission de Sécurité Alimentaire a été établie au Ministère du Gouvernement du Japon, en juillet Dans le cas d un examen pour un agrément, un ré-examen et une ré-évaluation, tous les vaccins vétérinaires, excepté les produits destinés aux chats et aux chiens, doivent satisfaire les principes de base de la sécurité sanitaire de la Commission de sécurité alimentaire Réglementation de l agrément et de l assurance qualité des produits vétérinaires biologiques a) Demande d agrément et d autorisation Toute personne ayant l intention de mettre sur le marché des produits vétérinaires biologiques doit obtenir auprès du ministère de l Agriculture, des Forêts et de la Pêche, une licence de détention et une autorisation en vue de la mise sur le marché pour chacun des produits. La demande pour l autorisation de mise sur le marché doit être soumise avec les documents annexes désignés, tels que ceux des études cliniques. Concernant ce dernier point, les études d innocuité et les études cliniques sur les espèces animales cibles doivent être effectuées en accord avec les bonnes pratiques de laboratoires (BPL) et les bonnes pratiques cliniques (BPC). L autorisation de détention en vue de la vente doit être en accord avec les bonnes pratiques de qualité (BPQ) et les bonnes pratiques de vigilance (BPV). L autorisation de fabrication de produits vétérinaires biologiques est délivrée par le ministère de l Agriculture, des Forêts et de la Pêche et elle doit être renouvelée tous les 5 ans. La conformité aux bonnes pratiques de fabrications (BPF) est stipulée comme étant l une des conditions pour l obtention ou le renouvellement d une licence de fabrication. b) Essais nationaux Après avoir reçu l autorisation, chaque lot de produit vétérinaire biologiques doit être examiné par le laboratoire national en charge des essais vétérinaires en accord avec les procédures normalisées d essai pour les produits biologiques vétérinaires (3, 9). Un détenteur d une autorisation de mise sur le marché doit se référer aux essais nationaux. Chaque produit destiné au marché doit être accompagné d un tampon d identification officiel servant de sceau sur l emballage ou le récipient. c) Ré-examen ou ré-évaluation Le ré-examen est effectué sur des produits vétérinaires biologiques nouvellement approuvés. Habituellement, une évaluation des vaccins vétérinaires sur le terrain est conduite sur une période de 6 ans après l agrément initial des vaccins. Pendant cette étude, l efficacité et l innocuité sont ré-examinées. La ré-évaluation est effectuée sur commande du ministère de l Agriculture, des Forêts et de la Pêche pour des produits approuvés et disponibles sur le marché. Cela peut survenir lorsqu un produit biologique vétérinaire est suspecté de ne plus être conforme aux dernières normes concernant les produits biologiques vétérinaires. d) Conditions minimales pour les produits vétérinaires biologiques Les examens donnent des informations sur le suivi des procédés de fabrication et la qualité des produits : méthodes de fabrication, propriétés des souches utilisées pour la fabrication, procédures de contrôle de la qualité, méthodes de stockage et durée de conservation, en accord avec les normes données dans le «Minimum Requirement of Veterinary Biological Products» (2). Tout produit qui n est pas conforme à ces normes de produits ne peut pas être fabriqué, importé ou commercialisé. Manuel terrestre de l OIE

3 e) Cas de rejet d agrément Lorsque la qualité d un produit biologique vétérinaire soumis pour agrément est considérée comme non satisfaisante, ou lorsque ces effets indésirables sont prononcés par rapport aux indications, le produit est jugé comme étant de faible valeur et l approbation est refusée. f) Annulation d autorisations Au moment de l octroi de l autorisation de mise sur le marché, la qualité, l innocuité et l efficacité du produit sont examinées attentivement en référence aux dernières technologies disponibles. Cependant, si de nouvelles données scientifiques obtenues depuis l octroi de l agrément indiquent qu un risque pour la santé pourrait être associé au produit, alors une ré-examination et une ré-évaluation sont effectuées et un ordre d «annulation d autorisation» peut être formulé Procédure d autorisation de mise sur le marché Lorsqu une personne envisage de commercialiser des produits biologiques vétérinaires, une demande d autorisation pour la mise sur le marché du médicament vétérinaire doit être soumise à la personne officielle en charge des produits biologiques vétérinaires au Département d hygiène animale de chaque Préfecture. Si le dossier est satisfaisant, la candidature pour l autorisation de mise sur le marché, avec les documents annexes, est soumise au Secrétariat du Ministère de l Agriculture, de la Forêt et de la Pêche. À ce niveau, un audit peut être effectué si cela est nécessaire. La candidature est alors discutée au niveau du Conseil des affaires pharmaceutiques et de la Sécurité sanitaire des aliments, et si aucun problèmes n est trouvé, un avis d autorisation de mise sur le marché du produit vétérinaire est envoyé au solliciteur. 2. Au sein de l Union Européenne 2.1. Introduction La législation pharmaceutique de l Union Européenne (UE), qui a évolué sur une période de 30 années, couvre à la fois les produits médicinaux à usage humain ou vétérinaire. L harmonisation des obligations légales dans le domaine des médicaments vétérinaires a commencé en 1981 avec l adoption des directives 81/851/CEE et 81/852/CEE, posant les obligations communes pour les autorisations de production et de commercialisation et basées sur l évaluation de la qualité, de l innocuité et de l efficacité du produit. Ces directives, et la législation pharmaceutique vétérinaire et humaine ultérieure, ont été confortées dans la Directive 2001/82/CE et 2001/83/CE respectivement pour les produits vétérinaires et humains. Une série de directives détaillées furent d abord publiées en 1994 et intitulées «Rules Governing Medicinal Products in the EU» (7). Depuis cette date, les directives ont été ré-actualisées et décrivent en détail les bases légales pour obtenir les autorisations de commercialisation, pour rédiger les dossiers et comment ils seront évalués. Ces règles servent de publications de référence extrêmement utiles pour toute autorité mettant en place un système d autorisation de produits vétérinaires. Les règles ont été formellement adoptées et appliquées spécifiquement pour les produits biologiques vétérinaires depuis D autres mesures supplémentaires ont été prises pour poursuivre l harmonisation des procédures et des critères d évaluation des produits vétérinaires thérapeutiques, telles que le cadre des obligations et les directives d interprétation de leur évaluation, principes et directives des GMP, et une procédure communautaire pour l évaluation des produits de haute technologie. Toutefois, l octroi des autorisations demeurait au niveau national. En conséquence, bien que les candidatures étaient évaluées sur la base de ces critères et procédures harmonisés, et dans certains cas simultanément par les autorités des Etats Membres, des différences subsistaient dans les décisions au niveau des Etats Membres sur des produits particuliers. C est pourquoi en 1990 la Commission a proposé un nouveau système d autorisation de mise sur le marché des produits thérapeutiques, qui a été adopté par le conseil des ministres en 1993 et entré en application le 1 er Janvier L une des premières conséquences fut la création de l Agence Européenne d Évaluation des Produits Thérapeutiques (EMEA, European Medicines Evaluation Agency) à Londres, Royaume-Uni. Une nouvelle législation pour les produits vétérinaires (le règlement 726/2004 et la directive 2004/28/CE) a été publiée en mai Cette législation est entrée en vigueur pour la majeure partie en 2005 et a entraîne un certain nombre de changements visant à améliorer la santé publique et la santé animale, ainsi que la protection de l environnement, par le renforcement des conditions et des contrôles. La Directive 2001/82/EC avait déjà stipulé que les autorités compétentes ne pouvaient pas délivrer d autorisation de mise sur le marché (AMM) sans avoir conduit auparavant une analyse risque-avantage. Un document dans le dossier d AMM doit «démontrer que les avantages liés à l efficacité l emportent sur les risques potentiels». Toutefois, la relation entre avantages et risques n était pas défini dans la Directive. La nouvelle Directive donne la définition de «l équilibre entre les 134 Manuel terrestre de l OIE 2008

4 risques et les avantages» : une évaluation des effets bénéfiques thérapeutiques du médicament vétérinaire en relation avec les risques. Les risques concernent : l animal ; l utilisateur du médicament ; le consommateur qui pourrait être amené à ingérer des aliments contenant des résidus du médicament ; l environnement. Après révision de la Directive, si un médicament n est pas disponible pendant 3 années de suite, son AMM est retirée. Avant la révision l AMM était renouvelée tous les 5 ans. Aujourd hui, un seul renouvellement est nécessaire. La pharmacovigilance est renforcée. Le Titre IV du Règlement 726/2004 qui traite des responsabilités et de la structure administrative de l Agence européenne est entrée en vigueur en avril 2004 afin de faire face à l élargissement de l Union Européenne Le rôle de l Agence Européenne d Évaluation des Médicaments En 1995, un nouveau système européen est entré en vigueur concernant l autorisation des produits thérapeutiques. Après 10 ans de coopération entre les autorités nationales de déclaration au niveau de l UE et 4 ans de négociations, le conseil de l UE a adopté en juin 1993, 3 directives et une réglementation qui constituent la base légale du système (5). L EMEA a été établie par le Règlement du Conseil 2309/93/CEE du 22 juillet 1993 (JO No. L214, ), et Londres (Royaume-Uni) a été choisi comme siège par décision des chefs d états et de gouvernements le 29 octobre Cette agence émet des avis et, en dehors du personnel administratif et du comité de direction, elle est constituée de 2 comités scientifiques, le CHMP (Committee for Human Medicinal Products) en charge des produits thérapeutiques à usage humain et le CVMP (Committee for Veterinary Medicinal Products) en charge des produits thérapeutiques à usage vétérinaire. Le CVMP est responsable de l évaluation des demandes d autorisation de mise sur le marché de produits dérivés des biotechnologies, des augmentations de productivité, de nouvelles entités chimiques et autres nouveaux produits d innovation. De plus, le CVMP émet des recommandations concernant les Limites résiduelles maximales (MLRs, Maximum Residue Limits) pour les substances utilisées dans les produits alimentaires animaux. Pour soutenir ses activités, le CVMP s appuie sur un ensemble d experts mis à disposition de l agence par les États Membres de l UE. Ces experts peuvent participer à n importe quelle session de travail du CVMP. Parmi les sessions de travail, la session Immunologie (CVMP/IWP, Immunologicals Working Party) conseille le CVMP sur des questions générales de réglementation telles que l élaboration et la ré-actualisation de lignes directrices sur les produits immunologiques. Une session de travail d avis scientifique prévue dans le règlement 726/2004 a été créée et a pour but de conseiller les demandeurs durant la phase de développement d un produit thérapeutique vétérinaire. Les lignes directrices pour les essais de produits thérapeutiques vétérinaires sont présentées dans «The Rules Governing Medicinal Products in the EU», dont la dernière publication date de 1999 (7). Les nouvelles lignes directrices, et les révisions des anciennes, ne sont plus disponibles sous forme imprimée mais elles sont accessibles sur le site web de l EMEA à l adresse et/ou sur le site web de la DG Entreprise à l adresse pharmacos.eudra.org Procédures européennes actuelles pour l autorisation de mise sur le marché Quatre nouvelles procédures de déclaration pour les produits thérapeutiques humains et vétérinaires sont maintenant disponibles avec la nouvelle réglementation. 1. La procédure centralisée permet l obtention d une seule autorisation de mise sur le marché qui s applique à tous les États Membres. Elle concerne les produits de haute technologie définis dans l annexe du règlement. Elle est facultative pour les médicaments innovants. Cette procédure a été étendue aux vaccins vétérinaires contre les maladies animales qui font l objet de mesures de prophylaxie communautaires. 2. La procédure nationale permet l obtention d une AMM pour un médicament dans un seul pays ou dans un autre pays qui sera à l origine d une procédure de reconnaissance mutuelle. 3. La procédure de reconnaissance mutuelle : la demande d autorisation d un produit peut n être obtenue que dans un unique État Membre («État Membre de Référence») au moyen d une procédure nationale. Les mêmes règles que celles gouvernant les produits thérapeutiques dans l Union Européenne s appliquent. Suite à l approbation dans l État Membre de Référence, la demande peut être faite, si cela est souhaité, à d autres États Membres «concernés» pour des autorisations identiques afin d obtenir un accord sur les bases de la «reconnaissance mutuelle». Manuel terrestre de l OIE

5 4. La nouvelle procédure décentralisée combine la procédure nationale et la procédure de la reconnaissance mutuelle, c est-à-dire qu elle basée sur le principe de la reconnaissance mutuelle des autorisations nationales. Au début de cette procédure, tous les États Membres sont associés puis la procédure de reconnaissance mutuelle suit immédiatement. La modification la plus importante est l aspect obligatoire de l arbitrage en cas de désaccord entre les États Membres au cours des procédures décentralisées ou de reconnaissance mutuelle. Si un État Membre considère qu un risque sérieux existe pour la santé publique, une procédure de pré-arbitrage doit être menée. Dans une telle situation un demandeur d AMM ne peut pas retirer sa demande. L arbitrage permet qu une décision soit prise sur la possibilité d un risque sérieux présenté par le médicament. À la fin, la décision (d accorder ou non l AMM) est harmonisée sur l ensemble de la communauté L autorisation de production et le contrôle des lots commercialisés En accord avec la directive 2001/82/CE, une autorisation est également nécessaire pour la production des produits vétérinaires thérapeutiques, y compris les produits immunologiques. Cette directive prévoit des inspections régulières et stipule que la production doit être supervisée par une «personne qualifiée», qui certifie que chaque lot est conforme aux spécifications approuvées pour le produit. Concernant la mise en œuvre de ces contrôles, la Commission a adopté la directive 91/412/CEE liée au principe et aux instructions des BPF, et a publié un guide détaillé sur les BPF développées par un groupe d inspecteurs pharmaceutiques des États Membres. La nouvelle directive établit aussi les BPF pour les principes actifs des médicaments. Cette disposition est renforcée par la disposition qui autorise les États Membres à pratiquer des inspections sur les principes actifs destinés aux fabricants des médicaments vétérinaires. Les fabricants doivent impérativement avoir des personnes qualifiées à leur disposition afin de certifier que le lot de produit a été fabriqué et contrôlé en accord avec les conditions d autorisation de fabrication. C est une nécessité de base de la législation pharmaceutique. Dans le cas de lots importés de pays tiers, chaque lot doit subir une analyse complète qualitative et quantitative au minimum des composés actifs, dans le premier État Membre d importation de l UE, sous le contrôle d une personne qualifiée. Aussitôt que ce contrôle a été effectué par une personne qualifiée, le lot peut circuler au sein de l UE sans contrôle supplémentaire. Dans le cas particulier des produits vétérinaires immunologiques, une étape supplémentaire a été ajoutée. La directive 90/677/CEE permet aux États Membres, qui le considèrent nécessaire, de soumettre des échantillons de chaque lot de production en masse et/ou de produit fini afin qu il soit examiné par un laboratoire de contrôle avant que le lot ne soit mis sur le marché. Cette mise sur le marché officielle d un lot n annule pas la nécessité de contrôle du lot par une personne qualifiée. Exception faite de certaines circonstances justifiées, la mise sur le marché d un lot par un laboratoire de contrôle national doit être reconnue sans répétition par un autre État Membre. Afin d assurer un fonctionnement aisé de cette disposition, une procédure administrative d échange d informations a été convenue entre les autorités compétentes. Bien que tous les États Membres n imposent pas une mise sur le marché officielle des lots de produits vétérinaires immunologiques, ils ont tous souhaité être impliqués dans cette procédure d échange d informations. Des discussions en cours devraient permettre d harmoniser le système de mise sur le marché des lots dans tous les États Membres de l UE Le rôle de la pharmacopée européenne Les 30 dernières années ont vu de profonds changements au niveau de l organisation et de la réglementation des produits thérapeutiques dans les pays Européens (4). Il y a 30 ans, chaque pays avait ses propres réglementations, et entre-eux, les pays européens possédaient les deux tiers de la pharmacopée mondiale. La convention de la pharmacopée européenne a maintenant été signée par 36 États Membres 1 : en outre, 17 pays européens et non-européens 2, ainsi que l organisation mondiale de la santé (OMS) ont un statut d observateur. Des relations étroites sont entretenues avec les autorités délivrant les autorisations du secteur économique européen, où l intégration se développe à travers des contacts avec l EMEA et l exécution des directives communes ainsi que les recommandations sur l utilisation des produits thérapeutiques humains et vétérinaires. En 1990, la pharmacopée européenne a co-fondée avec la pharmacopée japonaise et la pharmacopée des Etats-Unis, le groupe de discussion de pharmacopée (GDP). Ce groupe travaille de façon assidue pour une 1 Allemagne, Autriche, Belgique, Bosnie Herzégovine, Bulgarie, Croatie, Chypre, Danemark, Espagne, Estonie, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Islande, Irlande, Italie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Malte, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République de Macédoine, République Slovaque, République Tchèque, Roumanie, Royaume Uni, Serbie et Monténégro, Slovénie, Suède, Suisse, Turquie et Union Européenne ; les États Membres doivent appliquer les normes de la Pharmacopée Européenne. 2 Albanie, Algérie, Australie, Brésil, Canada, États-Unis d Amérique, Géorgie, Israël, Madagascar, Malaisie, Maroc, République populaire de Chine, Sénégal, Syrie, Tunisie, Ukraine ; les États observateurs n ont pas à appliquer les normes de la Pharmacopée Européenne. Certains le font sur une base volontaire. 136 Manuel terrestre de l OIE 2008

6 harmonisation au niveau mondial, et il participe au programme de la conférence internationale d harmonisation (ICH, International Conference on Harmonisation) des obligations techniques pour l inscription des produits pharmaceutiques à usage humain. Un programme parallèle pour les produits de médecine vétérinaire, la Conférence internationale de coopération d harmonisation des exigences techniques pour l enregistrement des produits de médecine vétérinaire (VICH), a récemment recentré son attention afin d harmoniser les exigences pour certains types de tests de routine effectués sur des agents étrangers (voir le Paragraphe C.4, ci-dessous). Parce que la Directive 2001/82/CE impose la conformité des monographies, la Pharmacopée européenne définit les normes minimales acceptables pour que les produits soient autorisés au sein de l Union Européenne. Ceci implique que les produits doivent satisfaire à la monographie spécifique dont ils relèvent lorsqu elle existe, ou aux monographies générales si la spécifique n existe pas. La Pharmacopée européenne contient également un secteur intitulé le «Département européen pour la qualité des médicaments» (DEQM,). Il crée, maintient et distribue les réactifs étalons internationaux référencés dans les monographies de la pharmacopée européenne. À l heure actuelle il existe quelques étalons de produits biologiques vétérinaires, mais le DEQM devient plus actif dans ce domaine et il est prévu que plusieurs autres seront disponibles dans un futur proche. 3. Aux États-Unis d Amérique 3.1. Introduction Aux États-Unis, les produits vétérinaires et les produits biologiques vétérinaires sont définis comme étant tous les virus, sérums, toxines (à l exception des substances qui sont toxiques de manière sélective vis-à-vis de microorganismes, comme par exemple les antibiotiques), ou des produits analogues quelles que soient leurs étapes de production, d envoie, de distribution ou de vente, et qui sont destinés à être utilisés dans des traitements (prévention, diagnostic, gestion ou traitement) de maladies animales et qui agissent tout d abord par une stimulation directe, un complément, une amélioration ou une modulation du système immunitaire ou de la réponse immunitaire. Le terme de produits biologiques inclut, tout en ne s y limitant pas, les vaccins, les bactéries, les allergènes, les anticorps, les antitoxines, les toxoïdes, les immunostimulants, certaines cytokines, des composants d organismes vivants antigéniques ou immunisants et des composants diagnostiques qui sont d origine naturelle ou synthétique, dérivés de la synthèse ou de l altération de substances variables ou de composants de substances tels que les micro-organismes, les gènes ou séquences génétiques, les carbohydrates, les protéines, les antigènes, les allergènes ou les anticorps Bases légales La loi de 1913 sur les Virus/Sérum/Toxines (la «loi VST»), telle qu elle a été amendée (21 U.S.C. sections 151 à 159), prévoit l autorité légale pour les produits biologiques et immunologiques à usage vétérinaire aux États-Unis. Le programme de contrôle permettant de mettre en œuvre les obligations de la loi VST est administré par le Centre des Produits Biologiques Vétérinaires (Center for Veterinary Biologics, CVB), le service de l inspection de la santé animale et végétale (Animal and Plant Health Inspection Service, APHIS) du ministère de l agriculture des États-Unis (United States Department of Agriculture, USDA). La réglementation administrative, dûment promulguée et ayant effet de loi, est publiée dans le code de la réglementation fédérale, Parties 101 à 118, Titre 9 (6). De plus, l APHIS a publié un programme de conseils dans les notes du CVB, le Mémorandum des services vétérinaires, Réflexions sur l autorisation de manière générale des produits biologiques vétérinaires, et le Manuel du programme des produits biologiques vétérinaires. Tous ces documents et informations peuvent être consultés sur le site web du CVB à l adresse suivante : La loi VST exige que les produits régis par la loi et qui entrent dans les réseaux de distribution ne soient ni inutiles, ni contaminés, ni dangereux ou nocifs. Le schéma de réglementation mettant en place ces normes est réalisé de manière à exiger aux fabricants de ces produits qu ils demandent des autorisations préalablement à la commercialisation, et de placer certaines responsabilités sur ces demandeurs. Il est, par exemple, demandé aux fabricants de démontrer par le biais de certaines informations, données expérimentales et résultats de tests, que leurs produits sont «purs, inoffensifs, actifs et efficaces». Le programme de l APHIS pour les produits immunologiques et biologiques à usage vétérinaire réglemente la production et la mise sur le marché des produits à travers un système de permis, d inspections, de tests et de surveillance après commercialisation qui assure que les normes légales et réglementaires soient satisfaites Autorisation et inspection initiales Toute personne ou entreprise cherchant à produire aux États-Unis (USA) un produit immunologique ou biologique à usage vétérinaire doit obtenir de l APHIS une autorisation de fabriquer dans une installation spécifique (Autorisation d Etablissement), et une autorisation de fabrication pour chaque produit particulier (Autorisation de Manuel terrestre de l OIE

7 Produit). Ces obligations d autorisations sont applicables que le produit soit réalisé pour le marché des USA ou pour l étranger. Habituellement, la demande d autorisation concernant l installation de production s effectue en même temps que la demande d autorisation du premier produit. Lorsque les autorisations d installation et de fabrication d un produit sont obtenues, une entreprise souhaitant produire et vendre de nouveaux produits n aura besoin que d autorisations additionnelles de production. Une personne ou une entreprise étrangère souhaitant commercialiser ses produits sur le marché des USA doit également demander une autorisation de mise sur le marché. Dans le cas de produits importés, cependant, on parlera de «permis» plutôt que d «autorisation». Pour obtenir une autorisation d installation, le demandeur doit soumettre pour approbation le plan de l installation (c est-à-dire les plans architecturaux des bâtiments) accompagné des légendes. L APHIS examine ces plans et légendes afin de s assurer que les installations sont conformes avec la mise en œuvre des GMP. Si le demandeur effectue ultérieurement des modifications physiques ou opérationnelles de l installation, les plans et les légendes doivent être soumis immédiatement. Pour obtenir une autorisation de production, le demandeur doit établir la pureté et l identité de tous les stocks de semences souches et cellules souches qui seront utilisées pour la fabrication du produit, et doit soumettre pour approbation un schéma directeur détaillé de la production. Le schéma directeur de la production inclut non seulement les détails de la méthode de fabrication du produit, mais aussi une description des procédures de collecte des échantillons et de mise sur le marché des lots. Le demandeur doit également donner des informations concernant les compétences professionnelles et techniques du personnel de l entreprise, et doit identifier un individu qualifié (appelé selon la réglementation américaine le «lien avec l administration») qui agit en tant que contact officiel avec le CVB pendant la procédure d autorisation, et qui est par la suite responsable de la soumission du compte-rendu des tests de l entreprise conjointement avec la mise sur le marché du produit. Le demandeur à l obligation de soumettre les résultats des tests qui démontrent que le produit fabriqué conformément au schéma directeur est pur, inoffensif, actif et efficace. Le demandeur doit soumettre au laboratoire du CVB des échantillons de 3 lots successifs du produit afin de confirmer les résultats des tests du demandeur. Enfin, avant de recevoir les autorisations d installation et de production, les locaux du demandeur sont soumis à une inspection détaillée par les inspecteurs de l APHIS. L inspection garantit que l installation est opérationnelle et conforme avec les GMP en confirmant que l établissement est configuré tel que les plans et légendes ont été approuvés, que la chaîne de production est installée et fonctionne selon les plans de production approuvés, et que les archives sont conservées et gardées de façon adaptée pour chaque étape de la production. L inspection confirme également que le demandeur respecte les procédures correspondant aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL, Good Laboratory Practices, GLP), que le programme de contrôle des produits en cours de production et les produits finis sont conduits correctement et décrits de manière appropriée, que l échantillonnage est effectué correctement, que des procédures adaptées pour déterminer et décrire la mise sur le marché du produit sont mises en place Inspections après autorisation Lorsqu une entreprise a reçu les autorisations d installation et de production, l APHIS va régulièrement inspecter minutieusement les installations afin de s assurer que le détenteur de l autorisation continue de diriger l établissement en accord avec les réglementations du programme et tel que cela a été présenté lors de la demande d autorisation. Les inspections après autorisation sont conduites périodiquement sans être annoncées. Si le détenteur de l autorisation propose des modifications significatives de l installation ou de la méthode de production d un produit autorisé, l APHIS se réserve le droit de conduire une inspection spéciale avant d approuver les changements Essais Chaque détenteur d autorisation est responsable de la réalisation minutieuse de tests concernant toutes les procédures de production et de chaque série (ou lot) de tous les produits avant leur mise sur le marché. Le type et le nombre d essais nécessaires dépendent de chaque produit, mais ils sont déterminés et approuvés par l autorité réglementaire avant l obtention de l autorisation de production. Un individu qualifié, employé par le détenteur de l autorisation («le lien avec l administration») est responsable de la sélection d échantillons devant être testés, de contrôler le programme d essais, et de certifier les résultats des essais auprès de l autorité réglementaire. En même temps que l entreprise sélectionne des échantillons pour ces propres essais en interne, elle sélectionne également des échantillons qui seront soumis aux laboratoires du CVB. Le CVB se garde le droit de conduire des tests de confirmations. Si c est le cas, le CVB sélectionne un pourcentage d échantillons soumis ou de tests de confirmation, afin de vérifier la justesse et le niveau des essais du fabricant des tests. Le test est effectué avant l autorisation de mise sur le marché pour chaque série. Selon la réglementation, le CVB doit mettre en place les essais sur les échantillons sélectionnés dans les 14 jours suivants leur réception ; ordinairement, les échantillons 138 Manuel terrestre de l OIE 2008

8 sont mis à l essai avant cette limite de 14 jours si bien que les essais de production par l entreprise et le programme d essais du CVB sont en réalité effectués en même temps. Quand l entreprise reçoit les résultats de ses propres tests, le «lien avec l administration» soumet ces résultats à l autorité réglementaire accompagnés du formulaire de sortie de lot, initiant la procédure de mise sur le marché. Si le lot n a pas été sélectionné pour le programme d efficacité des essais, ou s il a été sélectionné mais que les tests du CVB confirment les résultats des tests de l entreprise, alors le formulaire de mise sur le marché est contresigné par l autorité réglementaire achevant ainsi la procédure de mise sur le marché. Si les tests de l entreprise ou les tests d efficacité des essais indiquent que le lot pourrait être non satisfaisant, alors le lot ne peut pas être mis sur le marché. Si le détenteur de l autorisation fait une proposition de modification de son installation ou de son mode opératoire qui pourrait affecter la pureté, l innocuité, l activité et l efficacité du produit, l autorité réglementaire peut demander au détenteur de l autorisation de présenter des résultats démontrant la pureté, l innocuité, l activité et l efficacité du produit ainsi que de soumettre des échantillons du produit aux laboratoires du CVB pour confirmer les tests Surveillance après commercialisation Le CVB conduit un programme de surveillance après commercialisation afin de surveiller la performance des produits sur le marché. Avec ce programme, le CVB est habituellement informé de tous les problèmes liés à la qualité des produits par les rapports ou plaintes des consommateurs, bien que la réglementation du programme oblige le détenteur de l autorisation à informer le CVB de tous problèmes identifiés concernant la pureté, l innocuité ou l activité du produit. Le CVB a l autorité légale d intervenir sur les lieux de commercialisation où surviennent des problèmes sérieux concernant la pureté, l innocuité, l activité et l efficacité du produit. B. COMPARAISON DES RÉGLEMENTATIONS DE L UNION EUROPÉENNE ET DES ÉTATS-UNIS D AMÉRIQUE Les produits vétérinaires biologiques doivent satisfaire des critères de base, quelle que soit l Agence Légale supervisant leur production. Ces critères incluent : L innocuité : le produit doit être inoffensif dans l espèce cible et, s il est vivant, dans les espèces exposées aux organismes excrétés ; L efficacité : le produit doit être efficace conformément aux indications portées sur l étiquette ; La qualité : cela inclut la pureté, l activité et la consistance ; La pureté : le produit doit être exempt d agents contaminants ; L activité : chaque lot de produit doit être formulé, et testé, pour assurer l efficacité et la reproductibilité de l activité comme démontré dans les données de déclaration. Bien que, sur des bases globales, les agences et la réglementation diffèrent, elles s efforcent d assurer que les produits offerts au consommateur final soient conforment à ces normes de base. L Union Européenne (UE) utilise un système qui est une combinaison de GMP, incluant des procédés validés et des spécifications de matériels, avec des méthodes de production qui assurent la qualité du produit final. Les contrôles en cours de production et sur les lots constituent des garanties supplémentaires de la qualité des IVMPs. Les tests d innocuité sont effectués sous BPL et l ensemble des tests d efficacité sous GCP. Les États-Unis définissent des procédés de fabrication acceptables dans les Plans de Production et la description détaillée des installations (plans d installation et légendes) et s appuient sur des inspections et la confirmation de tests pour atteindre le même but. Bien que différents, les deux systèmes sont conçus pour ne permettre la mise sur le marché que de produits biologiques purs, inoffensifs, actifs et efficaces. En plus des données fournies par le demandeur, les rapports des experts doivent être inclus dans les dossiers de demande de commercialisation dans l UE. Chaque partie principale du dossier de l UE, incluant l analytique, l innocuité et l efficacité, doit être examinée par un expert indépendant. L appréciation de l expert est incluse dans le dossier d autorisation de commercialisation. Aucun système, tel que celui-ci d analyse par un tiers, n existe dans la réglementation de l USDA excepté pour certains produits issus des biotechnologies. Il existe de nombreuses différences de procédure entre l UE et les USA. L harmonisation entre les deux systèmes doit être établie lorsque cela est possible, sur la reconnaissance d équivalence pour les tests et les procédures qui sont effectués pour obtenir un vaccin et qui assurent la qualité, l innocuité et l efficacité du produit. Des accords de reconnaissance mutuelle concernant les produits vétérinaires biologiques ont été signés entre l UE et l Australie, et entre l UE et la Nouvelle-Zélande. Ces accords sont maintenant en phase opérationnelle. La Manuel terrestre de l OIE

9 progression sur ces accords de reconnaissance mutuelle entre l UE et les USA, concernant les produits biologiques vétérinaires, prendra probablement plus de temps pour se mettre en place. C. LE RÔLE DES ORGANISATIONS INTERNATIONALES La plupart des nations ont une variété de lois officielles qui réglementent la vente et l utilisation de produits biologiques vétérinaires. Presque toutes ces lois stipulent les «obligations minimales» pour la qualité, l innocuité et l efficacité des produits biologiques vétérinaires (principalement des vaccins), qui doivent être testées dans des laboratoires indépendants, généralement sous le contrôle de l Etat. Ces lois et ces tests peuvent différer d un pays à un autre, et ils impliquent des coûts et des limitations pour les producteurs, les utilisateurs et les testeurs. Beaucoup des vaccins décrits dans ce Manuel terrestre sont produits et/ou utilisés dans des pays qui n appliquent pas en ce moment le régime d autorisation et de test de manière aussi rigoureuse que celui décrit dans ce chapitre. Néanmoins, il est utile d être informé des réglementations appliquées dans les différentes régions et, de ce fait, des tests et inspections qui ont probablement été effectués là-bas sur les produits biologiques vétérinaires. L idée d harmoniser ces tests pour simplifier et réduire les coûts à un niveau régional, ou même une échelle mondiale, n est pas nouvelle, et beaucoup de choses ont été faites dans ce sens depuis les 20 dernières années. Le but de cette partie est d analyser la situation actuelle en décrivant le rôle des organisations internationales dans la réglementation des vaccins vétérinaires. Dans cette partie le terme d «organisations internationales» fait référence à celles concernées par la santé animale à un niveau mondial (l OIE [Organisation mondiale de la santé animale anciennement nommée l Office international des épizooties], la FAO [the Food and Agriculture Organisation of the United Nations, Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture], et l OMS [Organisation mondiale de la santé]). 1. Le rôle de l Organisation mondiale de la santé animale (OIE) L OIE a été fondée à Paris en 1924 comme organisation mondiale de la santé animale, et comprend 172 Pays membres en Les objectifs principaux de l OIE sont : assurer la transparence de la situation de l ensemble des maladies animales et des zoonoses, de collecter, d analyser et de disséminer les informations scientifiques vétérinaires, d apporter une expertise et d encourager la solidarité internationale dans le contrôle des maladies animales, et dans le cadre de son mandat issu de l Accord sur les Mesures Sanitaires et Phytosanitaires (Accord SPS) de l Organisation mondiale du commerce (OMC), de sauvegarder le commerce mondial en publiant les normes de santé pour le commerce international des animaux et des produits animaliers, d améliorer le cadre légal et les ressources des Services Vétérinaires nationaux et de donner une meilleure garantie de la sécurité des aliments à bases d animaux et de promouvoir le bien-être des animaux par une approche scientifique (13). Au sein de l OIE, quatre Commissions Spécialisées existent : la Commission des normes sanitaires pour les animaux terrestres qui s occupe du Code sanitaire pour les animaux terrestres, la Commission des normes biologiques, la Commission scientifique pour les maladies animales et la Commission des normes sanitaires pour les animaux aquatiques (incluant les maladies des mollusques et des crustacés). De plus, il y a trois groupes de travail : le Groupe de travail pour les maladies des animaux sauvages, le Groupe de travail sur la sécurité sanitaire des aliments d'origine animale en phase de production et le Groupe de travail sur le bien-être animal. Parmi les Commissions Spécialisées, celle qui est la plus étroitement liée avec la normalisation est la Commission des normes biologiques. Cette commission établi les normes pour les méthodes de diagnostic (incluant les protocoles de préparation) et pour les vaccins. Ses modalités de référence reflètent les obligations de la Commission à participer à la normalisation des produits biologiques, incluant les vaccins utilisés dans des buts prophylactiques. La Commission des normes biologiques est responsable de la préparation du Manuel des épreuves de diagnostic et des vaccins pour les animaux terrestres de l'oie (11), et l organisation de Laboratoires de référence pour de nombreuses maladies contenues sur la liste de l OIE. Cependant, une normalisation complète des essais vaccinaux ne pourra être achevée que lorsque les normes nécessaires auront été créées. A travers la participation des Laboratoires de référence de l OIE, on peut espérer atteindre les objectifs de normalisation et une large disponibilité des normes. Les fonctions et les responsabilités des experts dans plus de 170 Laboratoires de références de l OIE incluent la mise à disposition d un centre d excellence dans une activité désignée ; la normalisation des méthodes ; la préparation, le stockage et la distribution d anti-sérums, d antigènes et autres réactifs normalisés. Parmi les Centres collaborateurs de l OIE, trois peuvent être impliqués à quelques étapes du contrôle et/ou de l harmonisation des vaccins vétérinaires : le Centre collaborateur pour les médicaments vétérinaires de Fougères (France), le Centre collaborateur pour l ELISA (méthodes immuno-enzymatiques) et pour les techniques 140 Manuel terrestre de l OIE 2008

10 moléculaires dans le diagnostic de maladies animales de Vienne (Autriche), et le Centre collaborateur pour le diagnostic des maladies animales et pour l évaluation des vaccins d Ames (USA). En 1994, à l issue de discussions avec la Consultation technique internationale sur l enregistrement des médicaments vétérinaires (ITCVDR, International Technical Consultation on Veterinary Drug Registration), l OIE a mis en place un groupe de travail sur l harmonisation des médicaments vétérinaires, qui a été la première étape vers la création du VICH (International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Products, Coopération internationale d harmonisation des exigences techniques pour l enregistrement des produits vétérinaires) (voir Section C.4. ci-dessous). En Mai 2003, la Commission Internationale de l OIE a adopté une résolution appelée Procédure de l OIE pour la validation et la certification des épreuves de diagnostic (Méthodes de diagnostic) pour les maladies animales infectieuses. Cette résolution prévoie que le Directeur général de l OIE établisse un registre de l OIE pour les épreuves avec des niveaux spécifiés de validation. L aptitude pour l objectif doit être utilisée comme un critère de validation. 2. Le rôle de l Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture (FAO) La FAO, établie en 1945, est responsable du développement de l agriculture et de la production des aliments. La «Division sur la Production et la Santé Animales» au sein du Département de l Agriculture est concernée par le développement du bétail, et inclut le Service de Santé Animale dont le rôle principal est d assister les Pays membres dans le contrôle des maladies animales, avec l objectif d améliorer la production de bétail en tant que composant intégral du développement social, économique et agricole. L implication de la FAO dans les tests de produits biologiques vétérinaires se manifeste tout d abord à travers son système d assistance technique au Pays membres pour mettre en place et même exécuter des contrôles de qualité indépendants pour les vaccins et autres produits biologiques. Un exemple est illustré par l assistance de la FAO auprès de l UA (Union Africaine) dans la mise en place d un système pour le test continental de vaccins vétérinaires, en particulier contre la peste bovine et la péripneumonie contagieuse bovine, par le Centre pan-africain de vaccinations vétérinaires (PANVAC). La FAO dirige également, à la demande des Pays membres, des initiatives soit pour l assurance qualité des vaccins et autres produits biologiques ou des consultations d experts sur ces sujets, soit la publication de manuels sur la production et les contrôles de la qualité des vaccins. De plus, deux services auxiliaires, peuvent être sollicités pour intervenir sur des questions concernant ces produits, à savoir le Codex Alimentarius et la Division des techniques nucléaires dans l alimentation et l agriculture. Ce dernier est dirigé conjointement par la FAO et l Agence internationale de l énergie atomique (AIEA) basée à Vienne (Autriche). Elle a une Section de santé et production animales, qui assiste les services vétérinaires et les instituts de recherche dans les pays en développement pour établir des dosages radio-immunologiques (RIA, radio-immunoassay) et des techniques ELISA. Un plan d assurance qualité est joint à cette activité. Ce plan d assurance qualité prévoit que des laboratoires reçoivent des kits de diagnostic ELISA de la FAO/AIEA et doivent en routine surveiller les contrôles internes de qualité et tester périodiquement (1 ou 2 fois par an) un lot d échantillons inconnus. Les résultats sont retournés à l AIEA. L objectif global est de fournir l assurance à toutes les personnes concernées que les résultats ainsi obtenus par l utilisation de kits de diagnostic normalisés et validés à un niveau international puissent être considérés comme fiables. 3. Le rôle de l Organisation mondiale de la santé (OMS) Actuellement l OMS n est pas directement impliquée dans l élaboration de préparations de références internationales (par exemple antigènes ou anticorps) à usage vétérinaire uniquement, mais a développé et continue de garder à l Institut national de normes et de contrôles biologiques, Potter s Bar (GB) quelques matériels liés à des maladies purement vétérinaires (par exemple des vaccins vivants contre la maladie de Newcastle, des sérums anti-peste porcine classique). L OMS souhaite garder un rôle dans ce domaine particulier où les préparations de référence vétérinaire et les documents de conseils ont un intérêt direct pour la santé humaine (8, 10, 15, 16). Ceci implique les agents zoonotiques et potentiellement zoonotiques et les autres agents infectieux d origine animale qui sont des contaminants potentiels de produits biologiques, qu il s agisse de vaccins produits en cultures cellulaires ou d organes pour la xénotransplantation. À la réunion du Comité des experts sur la normalisation des produits biologiques en octobre 1998, une analyse des normes internationales actuellement retenues et des préparations de référence pour la médecine vétérinaire a été conduite et une liste des candidats pour un arrêt, un remplacement ou une révision a été proposée (8). Le Comité des experts a cependant décidé de différer l action sur la préparation des matériels de référence vétérinaire en attendant une évaluation par l OMS avec ses partenaires du domaine vétérinaire sur les besoins en produits biologiques variés. De plus, l actualité de certains produits, spécialement des vaccins vétérinaires contre des zoonoses connues (par exemple la fièvre charbonneuse, la brucellose) adoptés et/ou révisés dans les années 60 et 70, a également besoin d être évaluée. Le format de la liste des obligations pour les substances biologiques publiée dans l Appendice de chaque rapport du Comité des experts sur la normalisation des produits biologiques a été révisé en 1998 et devrait faciliter la récupération d informations et devrait permettre d atteindre l objectif d amélioration de la transparence. Manuel terrestre de l OIE

11 4. Le rôle du VICH 4.1. Qu est ce que le VICH? a) Courte description du VICH Le VICH est un programme trilatéral (États-Unis d Amérique Japon Union Européenne) dont l objectif est d harmoniser les exigences techniques pour l enregistrement des produits vétérinaires. Son intitulé entier est la Coopération internationale pour l harmonisation des exigences techniques pour l enregistrement des produits vétérinaires. Le VICH démarra officiellement en avril b) Genèse et historique L initiative de démarrer un processus d harmonisation prit forme en 1983 lors de la première tenue de la Consultation technique internationale sur l enregistrement des médicaments vétérinaires (ITCVDR, International Technical Consultation on Veterinary Drug Registration). Dès lors une série d initiatives de gouvernements et d industries se développèrent, aboutissant à la formation du VICH. Le Codex Alimentarius forma un Comité sur les résidus des médicaments vétérinaires dans l alimentation en La nécessité de normes pour l enregistrement des produits vétérinaires fut adoptée en Europe en La «Food and Drug Administration» des États-Unis et la Commission Européenne ont tenu de manière régulière des rencontres bilatérales durant ces dix dernières années pour discuter à propos de domaines d intérêts communs. Cela a impliqué notamment l échange mutuel de lignes directrices pour consultation. La première Conférence internationale sur l harmonisation des exigences techniques pour l enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) se tint à Bruxelles en novembre Elle réunit des représentants des administrations chargées de l enregistrement et de l industrie, provenant des États-Unis, du Japon et de l Union Européenne, dans le but d aborder les exigences en matière de qualité, d innocuité et d efficacité dans ces trois régions. Les réunions sur l harmonisation des produits biologiques vétérinaires eurent lieu à Ploufragan, en France, en janvier 1992, à Arlington, aux États-Unis, en 1994 et à Singapore en En Janvier 1993, le document de discussion GHOST (Global harmonisation of standards, Harmonisation globale des normes) fut publié par la FEDESA 3. Il présentait un programme pour l harmonisation des obligations lors de l enregistrement des produits vétérinaires pharmaceutiques et biologiques. À la suite de discussions pour l ITCVDR ou dans le cadre de conférences à l OIE, l OIE mis en place un Groupe ad hoc sur l harmonisation des produits pharmaceutiques à usage vétérinaires en c) La création et la portée du VICH Le travail préparatoire pour la création du VICH fut réalisé par le Groupe ad hoc de l OIE précédemment cité. Entre 1994 et 1995, deux réunions eurent lieu durant lesquelles il fut discuté de la portée de l harmonisation concernant le domaine vétérinaire, du nombre effectif des membres et des objectifs du VICH ainsi proposé. Concernant les normes de sécurité alimentaire, il fut décidé que le VICH devrait compléter le travail déjà effectué par le Codex et le JEFCA 4. Les sujets relatifs au GLP et au GMP, qui faisaient déjà l objet d accords mutuel, ne rentrèrent pas dans le domaine de compétence du VICH. Par contre, les sujets relatifs aux produits biologiques furent considérés comme appropriés et tombant dans le champ du VICH. Le document de discussion préparé par la COMISA 5 pour le Comité de direction fut fondamental pour la sélection de sujets prioritaires à être considérés par le VICH. Ce rapport : 3 FEDESA: Fédération européenne de la santé animale. En 2002, la FEDESA est devenue l IFAH, International Federation for Animal Health. 4 JEFCA : Comité d expert commun à la FAO et à l OMS sur les additifs alimentaires. 5 COMISA : Confédération mondiale de l industrie de la santé animale. 142 Manuel terrestre de l OIE 2008

12 Évalue parmi les lignes directrices de l ICH celles qui pourront être adaptées au programme VICH ; Définit en détail les domaines qui ne sont pas harmonisés entre les États-Unis, le Japon et l Union Européenne et fournie une série de «concept papers» sur des sujets clés ; et Propose des suggestions préliminaires concernant les sujets prioritaires. Une fois tout ce travail de fond achevé, le Comité directeur du VICH tint sa première réunion en avril 1996, au terme de laquelle la composition des membres et les procédures de travail furent entérinées et le programme de travail établi. d) Les objectifs du VICH Les objectifs du VICH suivent la même direction que ceux de l ICH. Établir et mettre en œuvre dans le cadre du VICH pour les régions concernées des obligations règlementaires harmonisées concernant les produits pharmaceutiques vétérinaires afin d arriver à un haut degré de qualité, d innocuité et d efficacité grâce aux normes et de minimiser l utilisation des tests animaux et le coût du développement du produit ; Fournir une base pour une plus large harmonisation internationale des obligations concernant l enregistrement ; Contrôler et maintenir l existence des lignes directrices du VICH, tout en assurant une attention particulière au programme de travail de la Conférence internationale sur l harmonisation des exigences techniques pour l enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH). Si nécessaire les mettre à jour. Assurer un processus efficace pour maintenir et contrôler une interprétation cohérente des obligations concernant les données demandées qui font suite à la mise en œuvre des lignes directrices du VICH. Fournir un guide technique permettant de répondre aux problèmes globaux majeurs et émergeants et aux sciences qui ont un impact sur les obligations réglementaires au sein des régions concernées par le VICH et cela au moyen d un dialogue constructif entre les autorités réglementaires et l industrie. e) Les progrès réalisés en vue d atteindre les objectifs fixés par la VICH Pour les produits immunologiques vétérinaires, il y a un programme d harmonisation en cours dans un grand nombre de domaines incluant les études pour l innocuité chez les espèces cibles, la réversion vers la virulence et les tests concernant la présence de Mycoplasma. Jusqu à présent seul un nombre relativement faible de lignes directrices du VICH a été élaboré pour les produits biologiques vétérinaires, ce qui met en lumière la difficulté des trois régions à trouver un accord sur les produits biologiques vétérinaires. Les deux seules lignes directrices du VICH adoptées pour les produits biologiques vétérinaires concernent les tests de formol résiduel, adoptée en mai 2003 et les tests d humidité résiduelle, adopté également en mai Suite à une profonde réflexion tenue par toutes les parties concernées par le VICH sous les auspices de l OIE, la seconde phase du VICH pour la période a été publiquement lancée durant une conférence publique «VICH3» qui eut lieu à Washington en mai Plus d information sont disponibles à l adresse Internet suivante : CONCLUSION À l heure actuelle, il existe une volonté évidente d atteindre une meilleure harmonisation internationale des obligations réglementaires pour les produits biologiques vétérinaires (14). Des progrès ont déjà été effectués par le biais des organisations internationales pour permettre une compétition équitable de la commercialisation des produits biologiques vétérinaires. Bien que les efforts menés par les organisations internationales n aient pas abouti à un niveau d harmonisation suffisant pour faciliter les échanges internationaux, ils ont permis de conduire les travaux préparatoires pour des efforts actuels. Les autorités nationales reconnaissent les avantages de l harmonisation et sont maintenant engagées pour travailler vers cet objectif. Les efforts des organisations internationales ont rendu possible les objectifs d harmonisation et ont abouti à une organisation et une méthode pour progresser vers ce but. Le succès dans cette démarche dépendra de la volonté Manuel terrestre de l OIE

13 des autorités nationales participantes de travailler ensemble et d accepter des compromis qui seront nécessaires pour résoudre les difficultés scientifiques et les problèmes réglementaires. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. ANON (1960). The Pharmaceutical Affairs Law. Japan Law No. 145 in 1960, as amended on 26 June Pharmaceutical Affairs Law, Enforcement Ordinance and Enforcement Regulations, Yakugyo Jiho, Japan, 2 91 (in Japanese and English). 2. ANON (2002). The Minimum Requirements for Biological Products for Animal Use. Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries Notice No in 2002, as amended ON 3 May Japan Association of Veterinary Biologics, Tokyo, Japan, (in Japanese). 3. ANON (2002). The Assay Standard for Biological Products for Animal Use. Ministry of agriculture, Forestry and Fisheries Notice No in 2002, as amended at 25 September Japan Association of Veterinary Biologics, Tokyo, Japan, (in Japanese). 4. ARTIGES A. (1997). The role of the pharmacopoeias. In: Veterinary Vaccinology, Pastoret P.P., Blancou J., Vannier P. & Verschueren C., eds. Elsevier Science, Amsterdam, the Netherlands, BRUNKO P. (1997). Procedures and technical requirements in the European Union. In: Veterinary Vaccinology, Pastoret P.P., Blancou J., Vannier P. & Verschueren C., eds. Elsevier Science, Amsterdam, the Netherlands, CODE OF FEDERAL REGULATIONS (2006). Animals and Animal Products, Title 9, Parts The Office of the Federal Register, National Archives and Records Administration. US Government Printing Office, Washington DC, USA. 7. EUROPEAN UNION (1999). The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Eudralex, Vols 4 9. Office Publications of the European Communities, Luxembourg. 8. JOINT FOOD AND AGRICULTURE ORGANIZATION OF THE UNITED NATIONS (FAO)/WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) EXPERT COMMITTEE ON BRUCELLOSIS (1986). Sixth Report. WHO Technical Report Series No. 740, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 132 pp. 9. MAKIE H. (1998). The activities of veterinary vaccine control laboratories. Rev. sci. tech. Off. Int. Epiz., 17, MESLIN F.-X., KAPLAN M.M. & KOPROWSKI H. (1996). Laboratory Techniques in Rabies. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 476 pp. 11. OFFICE INTERNATIONAL DES EPIZOOTIES (OIE) (2004). Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals (mammals, birds and bees), Fifth Edition. Office International des Epizooties, Paris, France. 12. PASTORET P.P. & FALIZE F. (1998). Licensing procedures for immunological veterinary medicinal products in the European Union. Adv. Vet. Med., 41, TRUSZCZYNSKI M. & BLANCOU J (1992). The role of the Office International des Epizooties in the standardisation of biologicals. In: Symposium on the First Steps Towards an International Harmonization of Veterinary Biologicals and Free Circulation of Vaccines within the EEC, Ploufragan, Dev. Biol. Stand., 79, VANNIER P., TRUSZCYNSKI M. & ESPESETH D. (1997). Implementing International harmonisation. In: Veterinary Vaccinology, Pastoret P.P., Blancou J., Vannier P. & Verschueren C., eds. Elsevier Science, Amsterdam, the Netherlands, WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDISATION (1992). Fortysecond Report. WHO Technical Report Series No. 822, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 84 pp. 16. WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) EXPERT COMMITTEE ON RABIES (1992). Eighth Report. WHO Technical Report Series No. 824, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 75 pp. * * * 144 Manuel terrestre de l OIE 2008