Docteur Serge BOTTARI

Transcription

1 Biologie Cellulaire Chapitre 5 : L adhérence cellulaire : les protéines d adhérence cellule-matrice extracellulaire Docteur Serge BOTTARI MED@TICE PCEM1 - Année 2006/2007 Faculté de Médecine de Grenoble - Tous droits réservés.

2 Les intégrines Récepteurs membranaires: des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) de protéines d adhérence cellulaire: ICAM et VCAM Hétérodimères de chaînes α et ß. 14 isoformes α 8 isoformes ß > 20 intégrines spécificité pour des séquences de 3-6 aa: Prototype: RGD

3 Classification des intégrines

4 Structure des intégrines Cations ++

5 Adhérences focales et hémidesmosomes

6 L adhérence focale: protéines liant les intégrines aux filaments d actine

7 Les domaines de liaison des protéines de la MEC RGD Domaine répétitif de type III de la fibronectine avec la séquence RGD (Arg-Gly-Asp)

8 La fibronectine

9 La fibronectine: structure Staph. doré Cross-linking

10 Ancrage des filaments d actine à la fibronectine par les intégrines Actine Intégrines

11 Ancrage des filaments d actine à la fibronectine par les intégrines Espace extracellulaire Fibres de fibronectine Membrane plasmique Microfilaments d actine

12 Régulation de l adhérence par les intégrines 1 Traduction et translocation vers la membrane plasmique 2 Activation nécessaire à l adhérence: Phosphorylation par la PKC Réorganisation du cytosquelette Affinité faible ( M) leur nombre permet de stabiliser l adhérence La liaison se fait par les s-u ß. Les s-u alpha ont un rôle régulateur

13 Exemple: le rôle des intégrines α llb ß 3 dans l hémostase Plaquette activée Plaquette non-activée Plaquette MEC vasculaire Agrégation plaquettaire

14 Les protéines de signalisation associées aux intégrines (s-u ß)

15 Rôle d ILK (integrin linked kinase) Stabilisation du cytosquelette d actine ILK - PINCH - Parvine

16 Rôle d ILK (Integrin-Linked kinase) Prolifération cellulaire: GSK3ß - ß-caténine et PKB/Akt ILK = PDK2 ILK inhibe GSK3ß et par conséquent la dégradation de la ß-caténine. ILK active la PKB/Akt. Elle correspond à la PDK2

17 Signalisation des intégrines: les TM4SF Recrutement de protéines de signalisation régulées par les intégrines et d autres récepteurs.

18 FAK: kinase et protéine d ancrage Focal Adhesion Kinase

19 Rôle de FAK dans la formation des adh. focales De Rho-GTP activation de Rho-kinase (ROCK) activation de la MLCK et ihibition de la MLCP. PIPKIγ phosphoryle et recrute la taline

20 Formation des fibres d actomyosine FAK

21 Rôle de FAK dans le désassemblage des adh. focales Inhibition de Rho-GTPase de Rho-GTP ROCK MLCK et de MLCP. Protéolyse de la taline.

22 FAK -/- : défaut de remodelage des adhérences focales Perte de l activation de JNK et ERK, défaut de migration

23 Les fonctions de FAK -/- sont restaurées par v-src La transfection de cellules FAK -/- restaure la signalisation des MAPK, le remodelage des adhérences focales et l expression des métaloprotéases matricielles (MMP). Elle confère un phénotype invasif.

24 Interactions entre intégrines et RTK

25 Interactions intégrines - RTK: activation des MAPK ERK, JUNK et p38 Caveoline Focal Adhesion Kinase La liaison des intégrines à la MEC est nécessaire pour la dimérisation et la transphosphorylation des RTK, le recrutement de Raf, MEK et MAPK par Ras et la translocation des MAPK vers le noyau. Voies d activation directes des intégrines

26 FAK est activé par les intégrines, les RTK et les RCPG

27 L'ensemble de ce document relève des législations française et internationale sur le droit d'auteur et la propriété intellectuelle. Tous les droits de reproduction de tout ou partie sont réservés pour les textes mais aussi pour l'ensemble des documents iconographiques, photographiques, vidéos et sonores. Ce document est interdit à la vente ou à la location. La diffusion de ce document, sa duplication, sa mise à disposition du public à sa demande ou non, sa mise en réseau, sa communication publique, partielle ou totale, sous quelque forme ou support que ce soit, est formellement interdite et strictement réservée à la Faculté de Médecine de Grenoble et à ses auteurs. L utilisation de ce document est strictement réservée à l usage privé et non marchand aux fins de représentation sur écran monoposte des étudiants inscrits à la Faculté de Médecine de Grenoble et non destinées à une utilisation collective, gratuite ou payante. L utilisation de ce document à titre d enseignement est strictement réservée à la Faculté de Médecine de Grenoble et à ses auteurs. Ce document a été réalisé par la Cellule TICE Médecine de la Faculté de Médecine de Grenoble. MED@TICE PCEM1 - Année 2006/2007 Faculté de Médecine de Grenoble - Tous droits réservés.