1. Recommandations de l AFSSAPS

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1 E08-1 E08 Hypolipémiants Depuis une dizaine d années de nombreux résultats se sont accumulés pour prouver l intérêt de l abaissement du LDL-cholestérol en prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires à 10 ans. Initialement il s agissait de proposer un traitement médicamenteux à des patients fortement hypercholestérolémiques. Il a été aussi montré récemment qu il était utile de traiter des patients dont le LDL-cholestérol n est pas très élevé, voire dans les limites de la normale. Des recommandations thérapeutiques ont ainsi été élaborées mais varient d un pays à l autre. De plus, elles doivent fréquemment être modifiées compte tenu du nombre considérable de grands essais avec les hypolipémiants. Nous insisterons ici sur les recommandations françaises. 1. Recommandations de l AFSSAPS Pour la prise en charge des patients dyslipidémiques, les recommandations actuellement en vigueur ont été publiées par l Agence Française des Produits de Sécurité Sanitaire (AFSSAPS) en Elles ont été fortement modifiées par les avis de la commission de transparence publiés en Août 2003 concernant les nouvelles indications de la simvastatine.

2 E Notion de risque global Les recommandations de l AFSSAPS portent sur la prévention de la maladie coronarienne. Cette prévention est une stratégie globale qui prend en compte les autres facteurs de risque majeurs. Ces risques sont, pour les non modifiables : âge, sexe masculin, ménopause précoce, antécédents personnels ou familiaux de manifestations cliniques de l athérosclérose quel qu en soit le siège. Les facteurs de risque modifiables sont : hypertension artérielle, hypercholestérolémie, tabagisme, diabète - L intervention thérapeutique sur l un des facteurs de risque dépend ainsi du niveau des autres facteurs de risque. Pour les hypolipémiants, la décision de traiter ne se base pas seulement sur un taux de lipides mais sur une stratégie globale de réduction de l ensemble des facteurs de risque. - Dans les recommandations AFSSAPS actuelles, 2 paramètres lipidiques sont pris en compte : le LDL-cholestérol (mesuré ou le plus souvent calculé selon la formule de Friedewald : LDL-cholestérol = cholestérol total HDL-cholestérol triglycérides/5) et le HDL-cholestérol mesuré. Avant de mettre en œuvre une thérapeutique, il est recommandé par l AFSSAPS de vérifier l anomalie lipidique sur au moins 2 prélèvements. - Parmi les thérapeutiques utilisables, le traitement de première ligne est toujours la diététique, qui doit être utilisée pendant 3 mois avant de prescrire un hypolipémiant (accord professionnel). - Enfin la notion de prévention primaire (avant tout événement coronaire) et secondaire (après un événement coronaire) est importante dans le niveau de LDL-cholestérol exigé pour traiter. Cette notion est toutefois largement remise en cause depuis août 2003 puisque la notion de prévention secondaire est maintenant élargie aux patients ayant des antécédents d AVC ou d artériopathie périphérique et aux patients diabétiques de type 2 dès lors qu ils ont un facteur de risque associé.

3 E Recommandations principales Les recommandations AFSSAPS 2000 sont les suivantes : L intervention diététique est de règle dès que le taux de LDL-cholestérol excède (+++): 1,60 g/l (4,1 mmol/l) chez les sujets ayant au moins un facteur de risque 1,30 g/l (3,4 mmol/l) pour les sujets coronariens ou ayant plus de 2 autres facteurs de risque L intervention médicamenteuse est de règle : En prévention primaire (+++) LDL-C g/l (mmol/l) - sujets sans facteur de risque 2,2 (5,7) - sujets ayant 1 autre facteur de risque 1,9 (4,9) - sujets ayant 2 autres facteurs de risque 1,6 (4,1) - sujets ayant plus de 2 autres facteurs de risque 1,3 (3,4) En prévention secondaire (+++) LDL-C g/l (mmol/l) - sujets ayant une maladie coronaire 1,3 (3,4) Les facteurs de risque devant être pris en compte en dehors du LDL-cholestérol sont : homme de 45 ans ou plus, femme de 55 ans ou plus ou ménopausée, antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin, ou avant 65 ans chez la mère ou chez un parent au premier degré de sexe féminin), tabagisme actuel, hypertension artérielle permanente, diabète, HDLc < 0,35 g/l (0,9 mmol/l). Facteur protecteur (soustraire un risque si présent) : HDLc ~ 0,6 g/l (1,5 mmol/l) Si l intérêt d abaisser le LDL-cholestérol est parfaitement démontré en prévention primaire et secondaire par diététique et par médicaments, le seuil de LDL-cholestérol a été choisi par consensus des experts (AFSSAPS 2000).

4 E Recommandations complémentaires - Le traitement diététique doit être proposé en première intention pendant 3 mois (++) en prévention primaire. - Chez le sujet de plus de 70 ans, les interventions médicamenteuses doivent être limitées à la prévention secondaire. Lorsqu un traitement hypolipémiant a été mis en place avant 70 ans, il est justifié de le prolonger si l espérance de vie n est pas limitée par une autre pathologie, et si cette prescription n entraîne pas d effet indésirable ou d interaction. - Les hyperlipidémies secondaires ne doivent pas aboutir à la prescription d hypolipémiant sans traiter la maladie causale ou arrêter le traitement responsable dans la mesure du possible. - Les hypertriglycéridémies sont des dyslipidémies fréquentes. L élévation des triglycérides entre 2 et 4g/l (2,25-4,5 mmol/l) nécessite avant tout un traitement diététique. Au-delà de 4g/l (4,5 mmol/l), si les mesures diététiques ne sont pas suffisantes, un traitement médicamenteux peut être nécessaire pour limiter le risque de pancréatite aiguë, à craindre au-delà de 10 g/l (11,25 mmol/l). - L hypo-hdlémie est un facteur de risque le plus souvent associé à une hypertriglycéridémie, un diabète ou une obésité. Elle justifie le traitent de ces facteurs de risque associés, surtout par la diététique et la reprise de l activité physique.

5 E Traitements La diététique : son but est essentiellement la diminution des apports de graisses d origine animale (saturées) et la correction pondérale. En cas d hypertriglycéridémie, la diététique est très efficace et est basée sur la réduction des glucides simples et de l alcool. Ces recommandations diététiques devront être poursuivies et appliquées même en cas de traitement médicamenteux associé dont elles amplifient largement l efficacité tant sur l obtention des valeurs cibles pour le LDL-cholestérol que pour la réduction de la morbimortalité. Des conseils doivent aussi être donnés pour lutter contre une sédentarité excessive, par exemple par la pratique d une demi-heure à heure de marche par jour 3 à 5 jours par semaine. Les médicaments : quatre classes d hypolipémiants sont utilisables : - statines : hypercholestérolémie pure ou mixte, - fibrates : hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie, pures ou associées, - colestyramine : hypercholestérolémie essentielle, - ezetimibe : hypercholestérolémie pure ou mixte. Dans l attente des résultats d études en cours, l utilisation des traitements ayant démontré leur efficacité sur des preuves cliniques est préférable. Seules deux molécules ont une ASMR de niveau 1 (amélioration majeure du service médical rendu) : la pravastatine et la simvastatine. Les autres statines (atorvastatine et fluvastatine) bénéficient de l effet de classe pour l évaluation du service médical rendu important (SMR) et un niveau de remboursement à 65 % malgré une ASMR de niveau V. De nouvelles statines vont apparaître sur le marché dont la rosuvastatine en 2004 qui associerait à une baisse puissante du taux de LDL cholestérol une efficacité supérieure aux autres statines sur la baisse des triglycérides et sur l augmentation du HDLcholestérol.

6 E08-6 Les fibrates commercialisés dès le début des années 70 restent très prescrits en France bien que les preuves cliniques de leur efficacité soient beaucoup moins nombreuses que celles apportées par les statines. Ils bénéficient d une ASMR de niveau V(faible à aucune amélioration du service médical rendu). Leur indication préférentielle est l hypertriglycéridémie résistante à la diététique avec LDL-cholestérol normal. La colestyramine est assez peu utilisée en France du fait de ses effets secondaires essentiellement digestifs. C est habituellement un traitement de deuxième intention en cas d intolérance aux statines ou aux fibrates ou en association aux autres classes en cas d efficacité insuffisante. L ezetimibe est le premier inhibiteur sélectif de l absorption du cholestérol. Il intervient à la fois sur l absorption du cholestérol contenu dans l alimentation et sur celui provenant de la synthèse hépatique. En monothérapie à 10 mg/j en une prise, l ezetimibe est responsable d une diminution modeste du taux de LDL cholestérol plasmatique ( %), mais ses effets avec les statines sont synergiques. C est dans cette association qu il trouvera ses meilleures indications, particulièrement chez les patients diabétiques. La prescription d un hypolipémiant au cours de la grossesse relève d un avis spécialisé. Les effets indésirables des hypolipémiants sont digestifs pour la colestyramine, musculaires et hépatiques pour les statines et les fibrates. Il faut être vigilant quant aux interactions médicamenteuses avec ces médicaments, notamment pour les AVK.

7 E Domaines de validité des recommandations Les recommandations de l AFSSAPS concernaient exclusivement la prévention primaire et secondaire des maladies coronaires. Depuis le 8 août 2003 la simvastatine (Zocor~ et Lodalès~) a obtenu deux importantes extensions d indications : a) Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents de maladie coronaire avérée, d accident vasculaire cérébral, d artériopathie périphérique avec ou sans hyperlipidémie associée. b) Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques sans antécédents coronariens ni cérébrovasculaires ayant un haut risque cardiovasculaire avec au moins un des facteurs de risque suivants (hypertension, âge > 65 ans, créatinine élevée, tabagisme présent ou passé), avec ou sans hyperlipidémie associée. Ceci représente une extension d indication par rapport aux autres statines qui va concerner en France environ 1,2 million de personnes. Les recommandations mentionnées sont accessibles en ligne sur le site : AFSSAPS :

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