CHAPITRE II /Glycémie-Diabète/ La régulation de la glycémie.

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1 CHAPITRE II /Glycémie-Diabète/ La régulation de la glycémie. Problématiques : Quelle est la valeur normale de la glycémie? Quels sont les organes capables d agir sur la glycémie? Quels sont les mécanismes de régulation de ce paramètre biologique? Définitions : La glycémie est la concentration de glucose dans le sang en g.l -1 de plasma sanguin à jeun. La régulation est une action permettant le maintien d un paramètre physiologique à une valeur constante (exemple : la température corporelle). Activité 1 : les variations de la glycémie : La glycémie varie au cours de la journée : cette variation est due aux apports ponctuels de glucose à l organisme ainsi qu à sa consommation selon l activité. Au cours de la journée : Dans un échantillon de population : glycémie à jeun (g/l). Quelle est la valeur normale de la glycémie? A quoi les variations de la glycémie au cours de la journée correspondent-elles? Les organes consommateurs de glucose : Tous les organes sont consommateurs de glucose puisque ce dernier est le principal «carburant» de la production d ATP par la cellule. On peut mesurer la glycémie à l entrée et à la sortie de certains organes : ORGANE Glycémie à l entrée Glycémie à la sortie Poumon 1,2 g/l 1,1 g/l Cerveau 1,2 g/l 0,95 g/l Muscle au repos 1,2 g/l 1 g/l Muscle à l effort 1,2 g/l 0,8 g/l

2 Un organe qui contrôle l entrée du glucose : le foie. La digestion des aliments glucidiques (le pain, par exemple) produit du glucose qui pénètre dans l'organisme au niveau de la muqueuse intestinale. Le sang issu de l'intestin arrive au foie par la veine porte et le traverse avant de rejoindre la circulation générale. Des mesures de glycémie sont réalisées à l'entrée et à la sortie de ces deux organes, en période de jeûne d'une part, après un repas d'autre part. Le foie est très richement vascularisé, ce qui lui confère cette couleur rouge foncé. Pas moins d un litre et demi de sang traverse cet organe chaque minute chez l Homme.Sa vascularisation est mixte, c est-à-dire qu il reçoit du sang qui provient de la circulation générale par l artère hépatique (sang oxygéné) et du sang qui provient de l intestin par la veine porte hépatique Glycémie en g.l-1 mesurée à jeun et après un repas : A après 30 min après 60 min après 180 min jeun Veine porte 0,1 2,85 1,05 0,20 Veine sus-hépatique 0,95 1,2 1,10 0,95 A partir des deux tableaux ci-dessus : Identifiez l action des organes sur la glycémie. Montrez comment le foie agit sur la glycémie. La glycémie à la sortie du foie (veine sus-hépatique) est comprise entre 0,95 et 1,2 g/l alors qu elle est comprise entre 0,1 et 2,85 g/l entre l intestin grêle et le foie (veine porte). Le foie se comporte donc comme un régulateur de la concentration en glucose dans le sang. La glycémie est maintenue autour d une valeur de consigne dont la valeur est comprise entre 0,9 et 1,2 g.l 1 grâce à un système de régulation qui, à chaque augmentation de la glycémie, tend à diminuer la glycémie et qui, à chaque diminution de la glycémie, tend à augmenter la glycémie. Ainsi, la glycémie varie peu. Activité 2 : le stockage du glucose dans l organisme. Si certaines cellules consomment du glucose à des fins énergétiques, d autres sont capables de la stocker à des fins de réserve pour l organisme. Stocker le glucose : Montrez que les molécules présentées ici constituent une forme de stockage du glucose.

3 Quels sont les organes capables d effectuer cette mise en réserve. Le stockage dans le foie et dans les muscles : Plus il y a de glycogène dans une solution, plus sa coloration par l'eau iodée est foncée. On peut donc quantifier le glycogène présent en mesurant l'intensité de la coloration (l'absorbance) avec un spectrophotomètre réglé à 470 nm (maximum d'absorption de l'eau iodée). - PROTOCOLE EXPÉRIMENTAL On extrait le glycogène d'un organe (voir précédent). Puis on mélange 1 ml. d'eau distillée, 65 µl. de filtrat et 100 µl d'eau iodée ; On lit ensuite la valeur de l'absorbance. On obtient les résultats suivants : Organe (masse totale/organisme) Absorbance Foie : g 1,5 Muscle : g 0,6 À l'aide de la courbe étalon ci-dessus, déduire la concentration en glycogène de l'organe testé, puis la quantité totale dans l'organisme. Différenciez le stockage du glycogène dans les muscles et le foie. Le foie est un organe capable de libérer du glucose à partir d une molécule de réserve appelée glycogène ((C 6 H 10 O 5 )n). Cette fonction appelée la glycogénolyse peut s écrire globalement : (C6H10O5)n + (n-1) H2O -> nc6h12o6 Le foie est aussi capable de stocker le glucose sous forme de glycogène. Cette fonction, appelée la glycogénogenèse, peut s écrire globalement : nc6h12o6 -> (C6H10O5)n + (n-1) H2O IL existe d autres organes comme les muscles et le tissus adipeux qui participant à la régulation de la glycémie. Des réserves utilisées différemment par l organisme.

4 Organe (nature des cellules) foie muscle Tissus adipeux Cellules. Hépatocytes (glycogène coloré en violet) Cellules musculaires (glycogène coloré en rouge) Adipocyte (triglycérides en jaune) Glucose rendu disponible après : 60 s 5 s 600 s Durée maximale des réserves : 24 h (jeune) 30 min (effort) 24 h (jeune) 1 à 2 h (effort) Plusieurs jours Quels sont les avantages et les contraintes des différents types de réserve de l organisme? Les cellules du foie ou hépatocytes sont capables de stocker du glucose sous forme de glycogène (polymère du glucose). C est la glycogénogenèse. Elles sont aussi capables de reformer du glucose à partir du glycogène et de le libérer dans le sang. C est la glycogénolyse. Les cellules musculaires sont capables de glycogénogenèse mais ne peuvent pas libérer du glucose dans le sang car elles ne possèdent pas l équipement enzymatique nécessaire. Les cellules adipeuses ou adipocytes sont capables de stocker le glucose mais sous forme de triglycérides de formule générale indiquée ci-après : c est la lipogenèse. La glycogénolyse n existe pas dans les cellules adipeuses car il n y a pas de glycogène. Par contre, les triglycérides sont hydrolysables, des acides gras et du glycérol peuvent donc être libérés. Ceux-ci pourront être transformés en glucose par les hépatocytes. C est la néoglucogenèse. Ils sont donc source de glucose mais les voies métaboliques sont longues. Chez un homme de 70 kg, il y a 11 kg de triglycérides, ce qui équivaut à 55 kg de glycogène. Le foie, les muscles et le tissu adipeux forment les organes effecteurs de la régulation de la glycémie. L état des réserves peut être évalué à : - foie (55 %) - muscles (18 %) - tissu adipeux (11 %) - sang et la lymphe (5 %) Activité 3 : la libération du glucose dans le sang : TP : la libération de glucose à partir du glycogène (fiche): Identifiez les organes capables de produire du glucose puis de le libérer dans le sang. La libération du glucose à partir des lipides : Des triglycérides au glucose :

5 Mise en évidence de la libération de glucose à partir des triglycérides : Comment les réserves de triglycérides des adipocytes peuvent-elles être à l origine d une libération de glucose dans le sang? Activité 4 : le rôle du pancréas : L expérience de Minkowski et Von Mering en 1889 : Minkowski et Von Mering étudient une glande digestive, le pancréas, qui joue un rôle important dans la digestion des graisses. Ils décident de tenter sur un chien bien portant l ablation chirurgicale totale du pancréas. L animal présente comme attendu des troubles digestifs importants : les graisses ne sont plus digérées. En outre, d autres troubles imprévus, non liés aux précédents, se manifestent : l animal produit une urine si abondante qu il ne peut se retenir d uriner sur le plancher. L analyse de l urine révèle la présence anormale de sucre : c est une glycosurie. L animal présente une hyperglycémie. Sur un autre chien, les deux chercheurs au lieu d enlever le pancréas ligaturent le canal pancréatique reliant le pancréas à l intestin. Le chien présente des troubles digestifs mais sa glycémie ne s élève pas et les troubles urinaires sont absents. À partir de ces deux expériences, indiquer quel organe semble jouer un rôle dans la régulation de la glycémie. L expérience de Hedon en 1871 : Résultat après implantation du fragment sous la peau [le fragment greffé est relié à l organisme par des capillaires sanguins]: La glycémie est normale. Il n y a pas de glycosurie. L animal survit. Si le fragment est retiré, la glycémie s élève, la glycosurie devient importante et l animal meurt en quelques jours.

6 Indiquer si cette expérience confirme ou non la réponse à la question précédente. Justifier la réponse. Indiquer l information apportée par cette expérience quant au mode d action du pancréas sur la glycémie. Le pancréas : Le pancréas est un organe abdominal situé sous l estomac et de forme allongée. Chez l Homme, le pancréas avoisine les 15 cm de long pour une masse allant de 70 à 100 g. Le tissu pancréatique est constitué de deux types de structures (fig. cicontre/ coupe x 500): o Les acini (sing. : acinus) (en rose). Chaque acinus pancréatique est constitué de cellules sécrétrices de suc pancréatique déversé dans des canaux collecteurs jusqu à l intestin. o Les îlots de Langerhans (en bleu). Ce sont des amas de cellules glandulaires, les cellules insulaires, très richement vascularisées et dépourvus de canaux collecteurs. Schéma d interprétation : Quelles sont les cellules productrices des hormones contrôlant la glycémie? Les hormones pancréatiques : À partir d extraits d îlots de Langerhans, on a pu isoler deux substances appelées «insuline» et «glucagon». L insuline est sécrétée par les cellules localisées au centre des îlots alors que le glucagon est sécrété par les cellules localisées en périphérie.

7 Cartes d identité de l insuline et du glucagon : L action de l insuline et du glucagon sur la glycémie: On injecte à un individu sain de l insuline 30 minutes après le début de l expérience et on perfuse un autre individu par du glucagon entre 1 heure et 4 heures après le début de l expérience. On mesure la glycémie de chacun pendant 5 heures et demie. Voici les résultats : À partir de l étude des résultats graphiques, indiquer quelle substance peut être qualifiée d hypoglycémiante et quelle substance peut être qualifiée d hyperglycémiante? Justifier la réponse. Activité 5 : une boucle de régulation de la glycémie : (documents édition Bordas 2012) RAPPEL : Une voie de communication hormonale est constituée de trois éléments : l émetteur, le transmetteur et le récepteur. L émetteur est constitué par l ensemble des cellules qui synthétisent et sécrètent l hormone, ces cellules sont dites endocrines. Le transmetteur est constitué par le plasma sanguin. Le message hormonal peut ainsi atteindre l ensemble des cellules de l organisme : la voie hormonale est donc «publique». Cependant, seules les cellules qui forment le récepteur sont capables de décoder le message hormonal car elles seules expriment un récepteur spécifique susceptible de se lier à l hormone et sont capables de mettre en route la réponse biologique adaptée, une fois réalisée la liaison hormone-récepteur. Trois questions se posent alors : Quelles sont les cellules cibles de l insuline et du glucagon? Comment l insuline et le glucagon agissent-ils sur ces cellules? Pourquoi ces effets ne sont-ils pas durables?

8 Action des hormones pancréatiques sur des cellules-cibles : 1. Des animaux à jeun ont été perfusés avec du glucagon (2,5 µg. L-1) : on mesure alors la quantité de glycogène hépatique en fonction du temps. 2. Le bilan hépatique (BH) est un calcul permettant d'estimer la production ou la dégradation du glycogène par le foie : BH = glucose sortant du foie - glucose entrant Protocole expérimental : des expériences ont été menées sur des adipocytes et des cellules musculaires cultivés in vitro sur un milieu nutritif contenant notamment du glucose. On mesure le prélèvement de glucose par ces cellules dans deux conditions : - le milieu ne contient que des éléments nutritifs (lots témoins). - on ajoute de l'insuline au milieu de culture (lots tests). 3. Docs. 1. à 3. Quelles actions les hormones pancréatiques ont-elles sur les différentes cellules-cibles agissant directement sur la glycémie? Le déclenchement de la sécrétion des hormones pancréatiques : 1. Évolution de la glycémie et des concentrations plasmatiques d'insuline et de glucagon suite à une ingestion de glucose : une personne à jeun depuis 12 heures (et restant au repos pendant les quatre heures de l'expérience) reçoit, par voie orale, une solution de glucose dosée à 45 g par mètre carré de sa surface corporelle.on réalise ensuite une série de prélèvements sanguins pour suivre l'évolution de trois paramètres : la glycémie, le taux plasmatique d'insuline (ou insulinémie) et le taux plasmatique de glucagon (ou glucagonémie). On obtient les résulats suivants (page suivante) :

9 Évolution de la glycémie et des concentrations plasmatiques d'insuline et de glucagon suite à une ingestion de glucose : Quelles corrélations peut-on effectuer? Montrez l'intérêt pour l'organisme de la variation des concentrations hormonales constatées. 2. Étude in vitro de l'influence de la teneur du milieu en glucose sur la sécrétion d'insuline et de glucagon par des îlots isolés : Des îlots de Langerhans de pancréas de rat sont isolés (photographie ci-contre) puis mis en culture dans un milieu dont on fait varier la concentration en glucose. Les quantités d'insuline et de glucagon libérées dans le milieu par ces îlots sont régulièrement dosées. On obtient les mesures suivantes : Que montre cette expérience? Utilisez ce résultat pour compléter la construction de la boucle de régulation de la glycémie.

10 COURS : La glycémie est un paramètre important du milieu intérieur. Son maintien par l'organisme, dans une gamme de valeurs étroite, est un indicateur et une condition de bonne santé. 1 La glycémie, un paramètre physiologique régulé Apports de glucose et consommation par l'organisme varient La digestion des glucides à grosses molécules produit du glucose qui passe dans le sang au niveau de l'intestin grêle. Cette entrée de glucose dans l'organisme est discontinue : forte après les repas, proche de zéro hors des périodes de digestion. Les cellules de l'organisme puisent le glucose sanguin et l'utilisent comme source d'énergie. Si la consommation de certains organes (cerveau) est relativement stable, celle d'autres organes (muscles) augmente fortement à certains moments (contraction musculaire). La consommation de glucose est donc minimale lorsque l'organisme est au repos musculaire, mais jamais nulle. La régulation glycémique, un impératif physiologique Chez une personne saine, la mesure en continu de la glycémie révèle de légères variations autour d'une valeur moyenne proche de 1 g-l 1. La glycémie diminue légèrement quand les organes sont actifs, par exemple au cours d'un effort physique, et augmente tout aussi légèrement après les repas. Cette stabilité globale de la glycémie implique l'intervention de mécanismes physiologiques pour réguler ce paramètre. Une mauvaise régulation peut avoir de graves conséquences. L'hypoglycémie sévère (< 0, 5 g-l 1 ) est une situation d'urgence (convulsions, coma, voire décès) car elle affecte notamment les cellules nerveuses (le glucose est leur aliment énergétique exclusif). Le chapitre 3 présentera les risques liés aux hyperglycémies (les diabètes). 2. Les organes effecteurs de la régulation Consommation et stockage du glucose dans l'organisme Toutes les cellules de l'organisme consomment du glucose, ce qui tend à faire baisser la glycémie. Par ailleurs, certaines cellules sont également capables de stocker sous différentes formes une partie du glucose prélevé. Les cellules du tissu adipeux (adipocytes) produisent des molécules lipidiques (triglycérides) à partir du glucose puisé dans le sang (mécanisme biochimique de lipogenèse). Ces molécules, stockées dans le cytoplasme des adipocytes sous forme de gouttelettes, représentent la «réserve de glucose» la plus importante de l'organisme. Son utilisation, très indirecte, suppose que les triglycérides soient transformés en glycérol (lipolyse) puis que ce glycérol, transporté par le sang jusqu'au foie, y soit enfin transformé en glucose. Les cellules musculaires consomment de grandes quantités de glucose pour fournir l'énergie nécessaire à la contraction. Elles en stockent également une partie sous forme de glycogène, molécule obtenue en polymérisant des molécules de glucose (glycogénogenèse). Les réserves de glucose ainsi constituées peuvent être facilement mobilisées en hydrolysant le glycogène (glycogénolyse) mais le glucose ainsi obtenu ne peut pas être libéré dans le sang. Les réserves en glucose d'une cellule musculaire sont donc strictement privées, inutilisables par une autre cellule. Le rôle essentiel du foie Le foie joue un rôle central dans la régulation de la glycémie car il est capable à la fois de stocker du glucose et de le libérer dans le sang, en fonction des besoins de l'organisme. Après son absorption au niveau de la muqueuse intestinale. le glucose d'origine alimentaire atteint le foie par la veine porte. La glycémie dans ce vaisseau est alors très supérieure aux valeurs normales habituelles. Les cellules hépatiques, ou hépatocytes. prélèvent le glucose en excès et le stockent en le polymérisant en glycogène (glycogénogenèse). Si la glycémie dans la veine porte diminue (période de jeûne), les hépatocytes peuvent hydrolyser du glycogène (glycogénolyse) et reformer du glucose ensuite libéré dans le sang, ce qui contribue à rétablir la valeur normale de la glycémie. Les réserves hépatiques de glycogène jouent donc un rôle tampon très important dans la régulation de la glycémie. Le foie est, par ailleurs, capable de produire du glucose à partir de molécules non glucidiques : des acides aminés, du glycérol libéré par les adipocytes (on parle alors de néoglucogenèse). 3 Le système de contrôle de la glycémie L'activité des différents organes est susceptible de faire varier la glycémie ; or, ce paramètre est relativement stable. Quels mécanismes de contrôle assurent cette stabilité? Mise en évidence du rôle du pancréas L'ablation totale du pancréas est suivie d'une augmentation très forte de la glycémie. Cette glande intervient dans la régulation et son action tend globalement à abaisser la glycémie. Des injections sanguines d'extraits pancréatiques permettent, effectivement, d'abaisser la glycémie, jusqu'à une valeur normale si les doses injectées sont correctes. Le pancréas ajuste donc l'action des organes effecteurs en fonction de la glycémie. Cet ajustement est réalisé grâce à des molécules pancréatiques transportées par le sang jusqu'aux organes effecteurs : ces molécules sont des hormones. - Les cellules pancréatiques Le pancréas contient deux types de cellules glandulaires :

11 les cellules acineuses et les cellules insulaires. - Les cellules acineuses sont groupées en boules creuses (les acinus) ; elles produisent le suc pancréatique qui est libéré dans l'intestin et intervient dans la digestion. - Les cellules insulaires sont groupées en amas nommés îlots de Langerhans Ces îlots, très richement irrigués, sont formés de cellules endocrines, c'est-à-dire de cellules produisant des hormones et les libérant dans le sang. Les cellules a produisent du glucagon et les cellules p produisent de l'insuline. - L'action des hormones L'insuline libérée dans le sang peut se fixer sur des récepteurs spécifiques présents à la surface de certaines cellules dites «cellules cibles», ce qui va modifier leur activité. En fait, ces récepteurs sont présents sur toutes les cellules de l'organisme à l'exception des cellules nerveuses. Les effets tendent tous à faire baisser la glycémie en stimulant la capture du glucose sanguin et son stockage dans les cellules. L'insuline a donc un effet hypoglycémiant : - elle augmente l'entrée du glucose sanguin dans les cellules ; - elle favorise la formation de glycogène dans les cellules du foie en stimulant la glycogénogenèse et en inhibant la glycogénolyse : - elle favorise le stockage de lipides dans les adipocytes en stimulant la lipogenèse et en inhibant la lipolyse. Le glucagon a, lui aussi, ses cellules cibles portant des récepteurs spécifiques au glucagon. Ce sont principalement les hépatocytes. Stimulés par le glucagon, ils activent massivement la glycogénolyse et inhibent la glycogénogenèse. Le glucose produit est alors libéré dans le sang. Le glucagon a donc un effet hyperglycémiant. 4 Une autorégulation permanente Nous avons vu que la glycémie doit être maintenue à une valeur proche de 1 g-l 1. Ce sont les cellules insulaires qui remplissent le double rôle de détecteur d'écart et de système de commande et qui règlent le fonctionnement des organes effecteurs. - Les écarts par rapport à la valeur de consigne sont détectés en permanence par les cellules insulaires a et 3 qui sont directement sensibles aux variations glycémiques. - La libération des hormones dépend de la valeur détectée : les cellules fi sont stimulées en cas d'hyperglycémie, inhibées en cas d'hypoglycémie. C'est l'inverse pour les cellules a. - Le message, hypoglycémiant ou hyperglycémiant, est codé par la concentration plasmatique de l'hormone. Par exemple, une forte concentration en insuline est un message hypoglycémiant qui entraîne notamment un fort prélèvement de glucose sanguin par les cellules cibles. - Le message doit être bref pour que l'effet cesse une fois la glycémie revenue à sa valeur de consigne : cette fonction est assurée par une destruction rapide des hormones une fois qu'elles sont libérées (leur demi-vie est de l'ordre de 5 minutes). C'est le paramètre réglé, la glycémie, qui déclenche l'action du système réglant (système de commande et organes effecteurs). Un écart capté par le système réglant déclenche donc une réponse qui tend à réduire cet écart (une hausse de la glycémie par exemple déclenche une baisse de la glycémie). Un tel système de contrôle constitue une boucle de rétroaction qui assure une autorégulation permanente du paramètre réglé. SCHEMA-BILAN :

12 Bilan du chapitre 2 o Chez une personne en bonne santé, la glycémie est toujours comprise entre 0,8 et 1,2 g.l 1 dans le plasma sanguin. C est l homéostasie glycémique. o Les principaux organes effecteurs de la glycémie sont le foie, les muscles et le tissu adipeux. o Le foie est capable de mettre en réserve le glucose : c est la glycogénogenèse. Il peut restituer ce glucose par glycogénolyse. o Les muscles sont capables de glycogénogenèse mais incapables de glycogénolyse afin de restituer le glucose dans le sang. o Le tissu adipeux est capable de mettre en réserve le glucose sous forme de triglycérides : c est la lipogenèse. o La restitution du glucose par le tissu adipeux est possible mais les voies métaboliques sont lentes. o Les sécrétions hormonales du pancréas contrôlent les organes effecteurs. o L insuline, sécrétée par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas, est une hormone hypoglycémiante agissant sur les hépatocytes, les cellules musculaires et les adipocytes en favorisant l absorption de glucose et sa mise en réserve. Elle agit également sur les autres cellules de l organisme en favorisant l absorption de glucose. o Le glucagon, sécrété par les cellules α des îlots de Langerhans du pan- créas, est une hormone hyperglycémiante agissant sur les hépatocytes uniquement en favorisant la glycogénolyse. Les hépatocytes sont les cellules cibles du glucagon car ces cellules possèdent les récepteurs spécifiques au glucagon. o La glycémie est un système autorégulé : o une augmentation de la glycémie est détectée par des capteurs des cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas et entraîne la sécrétion de l insuline par ces cellules ß. L insuline est transportée dans le sang et agit sur les organes effecteurs (foie, muscles, tissus adipeux) pour augmenter l absorption et le stockage du glucose et en inhiber la libération. Il en résulte une diminution de la glycémie ; o une diminution de la glycémie est détectée par des capteurs des cellules α des îlots de Langerhans du pancréas et entraîne la sécrétion du glucagon par ces cellules α. Le glucagon est transporté dans le sang et agit sur les hépatocytes pour augmenter la libération du glucose et en inhiber le stockage. Il en résulte une augmentation de la glycémie. o Ces mécanismes permettent de maintenir en permanence et en toutes circonstances la glycémie à une valeur comprise entre 0.8 et 1.2 g.l 1.