LA MALADIE D ALZHEIMER : APPORT DE L ÉPIDÉMIOLOGIE

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1 LA MALADIE D ALZHEIMER : APPORT DE L ÉPIDÉMIOLOGIE Annick Alpérovitch DR Emérite Inserm Université Pierre et Marie Curie - Inserm U708 «Neuroépidémiologie»

2 LES GRANDES LIGNES DE CE TOUR D HORIZON Qu est ce que la maladie d Alzheimer? 1906, description du premier cas: une démence présénile bien caractérisée 2011: une pathologie hétérogène liée au vieillissement Quelle contribution de l épidémiologie à l évolution des connaissances? Quels enjeux actuels pour la recherche épidémiologique?

3 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER fin des années 1970 Années La décennie 2010?

4 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER: 1906 FIN DES ANNÉES 1970 Clinique et neuropathologie Etudes anatomo-cliniques Questionnement sur: la spécificité des lésions (plaques séniles, dégénérescence neurofibrillaires) de la démence présénile d Alzheimer le caractère présénile de cette démence Epidémiologie: pratiquement aucune étude valide

5 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER 1906 fin des années 1970: Neuropathologie: remise en question de la spécificité des lésions (plaques séniles, dégénérescence neurofibrillaires) de la démence présénile d Alzheimer R. A. S. dans le domaine de l épidémiologie La décennie 2010?

6 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER: LES ANNÉES Le contexte général Le vieillissement de la population Les progrès de l épidémiologie: méthodologiques et logistiques La définition de critères de diagnostic de la démence et de la maladie d Alzheimer utilisables en épidémiologie: NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer Disease and Related Disorders Association), CIM, DSM Les progrès technologiques, en particulier explorations cliniques non invasives Des actions incitatrices Communauté Européenne France: Fondation Pierre Louis

7 FONDATION PIERRE LOUIS: LE RÔLE DE DANIEL SCHWARTZ

8 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER: LES ANNÉES Le contexte général Les actions incitatrices Communauté européenne EURODEM Fondation Pierre Louis PAQUID Premières estimations de la fréquence de la maladie dans la population générale Déterminants majeurs du risque de démence

9 PRÉVALENCE (%) DE LA DÉMENCE DANS EURODEM (HOFMAN, INT J EPID, 1991) 25 Eurodem Eurodem

10 PRÉVALENCE DE LA DÉMENCE (%) PAR ÂGE DANS DIFFÉRENTES RÉGIONS DU MONDE, Europe Ouest Europe Est Amérique Nord Amérique Sud Japon, Australie

11 PRÉVALENCE DE LA DÉMENCE Pas de différence majeure en fonction du sexe < 75 ans, un peu plus élevée chez les hommes > 75 ans, un peu plus élevée chez les femmes Pas de tendance temporelle au cours des dernières décennies: l augmentation globale de la prévalence est due aux évolutions démographiques Pas de variations géographiques nettes à l échelle des grandes régions du monde Répartition maladie d Alzheimer versus autres démences (vasculaire, mixte, autres types) variable d une étude à l autre

12 INCIDENCE DE LA DÉMENCE EN FONCTION DU NIVEAU D ÉTUDES 4 Incidence 3C Suivi 4 ans Incidence 3C Suivi 4 ans Bas Moyen Haut

13 Comment expliquer la relation entre niveau d études et risque de démence? Biais de détection? Plus forte exposition aux facteurs de risque des personnes ayant un bas niveau d études? Réserve cognitive des personnes ayant un haut niveau d études?

14 INCIDENCE DE LA DÉMENCE ET NIVEAU D ÉTUDES: L HYPOTHÈSE DE LA RÉSERVE COGNITIVE Evolution des méthodes d évaluation in vivo des lésions cérébrales: Doppler: Débit sanguin cérébral IRM: Hypersignaux de la substance blanche et atrophie cérébrale (hippocampe) TEP: Mesure des plaques amyloïdes

15 INCIDENCE DE LA DÉMENCE ET NIVEAU D ÉTUDES: L HYPOTHÈSE DE LA RÉSERVE COGNITIVE Stern et al, Ann Neurology 1993 et Neurology 1995: le niveau d études et la profession ont un impact sur la relation entre le déficit cognitif et débit sanguin cérébral Dufouil et al, Neurology 2003: Dans la cohorte EVA (Nantes), le niveau d études module la relation entre les hypersignaux de la substance blanche et les performances cognitives

16 RÔLE DE LA GÉNÉTIQUE Les formes génétiques de la maladie d Alzheimer Rares (2-3%) des cas; début précoce (< 65 ans) 3 gènes majeurs: APP (précurseur de la protéine βamyloïde ), PS1 (pré-séniline 1), et PS2, qui expliquent moins de 1% de la totalité des cas de maladie d Alzheimer Le polymorphisme du gène de l apolipoprotéine E, transporteur du cholestérol L allèle ε4 de l APOE est un facteur de risque de la maladie d Alzheimer (MA) Fréquence de l allèle ε4: > 10% dans les populations caucasiennes Relation dose-risque: Un allèle ε4 risque x 2 Deux allèles ε 4 risque x 4-6 Mécanisme??

17 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER fin des années 1970: Neuropathologie: remise en question de la spécificité des lésions (plaques séniles, dégénérescence neurofibrillaires) de la démence présénile d Alzheimer R. A. S. dans le domaine de l épidémiologie : Lancement des premières grandes cohortes (Rotterdam Study, Eurodem, Paquid) Premières descriptions épidémiologiques de la maladie d Alzheimer (et des autres démences ) en population générale Identification des deux facteurs de risque majeurs La décennie 2010?

18 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER : L HYPOTHÈSE VASCULAIRE Pathologies vasculaires et démences (y compris maladie d Alzheimer): mêmes facteurs de risque? Un marqueur des lésions vasculaires cérébrales infracliniques: les hypersignaux de la substance blanche cérébrale dont le volume est lié À l hypertension artérielle et à d autres facteurs de risque vasculaires (diabète, etc.) Aux performances cognitives Deux études épidémiologiques marquantes des années 1990 Rotterdam Study Nun Study (Etats Unis) Un fragile élément de preuve venant de l essai SystEur

19 ROTTERDAM STUDY, HOFMAN ET AL, LANCET 1997: RISQUE DE DÉMENCE (OR) ET SCORE D ATHÉROSCLÉROSE SA1 SA2 SA Ttes démences Alzheimer Démence vasculaire

20 NUN STUDY, SNOWDON ET AL, JAMA, 1997: LÉSIONS VASCULAIRES CÉRÉBRALES (NEUROPATHOLOGIE) ET RISQUE DE MALADIE D ALZHEIMER Suivi longitudinal de 678 religieuses âgées de 75 ans et plus Etude post-mortem: 102 dont 45 avaient une démence clinique Critères neuropathologiques de MA: 61 Infarctus cérébraux: 39 Risque de démence clinique en présence de lésions neuropathologiques de MA OR=11.1 ( ) si infarctus cérébral OR= 20.7 ( ) si lacunes

21 ETUDE SYSTEUR, FORETTE ET AL, LANCET 1998: INCIDENCE DE LA DÉMENCE ET TRAITEMENT DE L HYPERTENSION ARTÉRIELLE SYSTOLIQUE Essai contrôlé sur l impact du traitement de l hypertension systolique du sujet âgé sur la mortalité et l incidence des événements vasculaires Etude ancillaire sur l incidence de la démence à 2 ans Traitement: 3.8 pour 1000 (N=11) Placebo: 7.7 pour 1000 (N=21)

22 FACTEURS VASCULAIRES ET RISQUE DE MALADIE D ALZHEIMER Un rôle direct dans le mécanisme aboutissant à la formation des lésions qui caractérisent la maladie d Alzheimer? L effet conjoint des lésions neuro-dégénératives et vasculaires entraîne une forte augmentation du risque de démence clinique? Une piste pour une prévention de la maladie d Alzheimer?

23 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER Un volet cognition/démence dans les grandes études de cohortes sur les maladies vasculaires: Framingham Heart Study, Cardiovascular Health Study, Atherosclerosis Risk in Communities Study, Honolulu Heart Study, etc. Des études spécifiquement destinées à approfondir les relations entre facteurs vasculaires et risque de démence Communauté Européenne: étude CASCADE France: Etude des 3 Cités

24 ETUDE DES 3 CITÉS ( STUDY.COM) Objectif principal: évaluer le rôle des facteurs vasculaires dans la démence Design: Cohorte de personnes âgées de 65 ans et plus recrutées à partir des listes électorales de Bordeaux, Dijon et Montpellier Recrutement ; cohorte toujours suivie ( > 10 ans) Evaluation approfondie du risque vasculaire (biologie, imagerie carotidienne et IRM cérébrale) Examens IRM répétés (inclusion, suivi à 4 ans) Evaluation cognitive et diagnostic de démence à chaque examen de suivi Etude collaborative: Inserm (5), CNRS (1), équipes hospitalo-universitaires Financement du suivi par le Plan Alzheimer depuis 3 ans

25 LES COHORTES: LE TEMPS DE L ÉPIDÉMIOLOGIE

26 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER : BILAN L impact des facteurs de risque vasculaire: globalement vérifié, mais.. Questions sur les facteurs de risque vasculaires Hypertension artérielle (HTA) Données concordantes sur la relation entre HTA à ans et risque de démence 20 ou 30 ans plus tard Données moins concordantes sur la relation entre HTA et risque de démence dans la population âgée Comportement alimentaire Données plutôt concordantes sur la relation entre habitudes alimentaires (oméga 3, régime méditerranéen, etc.) et risque de démence Mais, études observationnelles.. Diabète: un facteur de risque important mais quelle part attribuable? Les lésions vasculaires cérébrales silencieuses: un marqueur de risque bien validé Un déficit cognitif peut exister très longtemps avant (10-20 ans) le diagnostic de démence

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28 CONTROVERSES ET ERREURS Consommation d alcool et risque de démence Consommation modérée associée à un plus faible risque de démence dans certaines études épidémiologiques; Effet modeste Controverse sur l existence d un lien et sur sa nature (biologique ou sociologique) Consommation de tabac Dépression Traitement hormonal substitutif (THS) Études observationnelles: THS associé à un plus faible risque de démence Etudes interventionnelles: aucun lien (voir un effet négatif) du THS sur le risque de démence

29 EPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE D ALZHEIMER fin des années 1970: Neuropathologie: remise en question de la spécificité des lésions (plaques séniles, dégénérescence neurofibrillaires) de la démence pré-sénile d Alzheimer R. A. S. dans le domaine de l épidémiologie Années : Lancement des premières grandes cohortes (Rotterdam Study, Eurodem, Paquid) Premières descriptions épidémiologiques de la maladie d Alzheimer (et des autres démences ) en population générale Identification de deux facteurs de risque majeurs Evaluation des facteurs de risque vasculaires: Beaucoup de données assez concordantes (USA: Framingham, Cardiovascular Health Study, Honolulu Heart Study, Europe: CASCADE, France: Etude des 3 Cités, etc.) Complexité de «l hypothèse vasculaire» La décennie 2010

30 LA MALADIE D ALZHEIMER AU DÉBUT DES ANNÉES 2010 Un continuum de la pathologie purement neurodégénérative à la pathologie purement vasculaire Non seulement les événements cérébraux vasculaires, mais les petites lésions vasculaires cliniquement silencieuses, ischémiques ou hémorragiques, sont des facteurs de risque de démence Le rôle des facteurs de risque vasculaire: très probable, mais quel impact d une meilleure prise en charge de ces facteurs sur la prévalence de la démence? Complexité liée: à la diversité des facteurs de risque vasculaire, des stratégies de prévention (comportements et traitements) à l impact compétitif sur la morbi-mortalité vasculaire «Dépistage» de la démence en vue de la prescription précoce d un traitement anti-démentiel

31 2011: QUELS ENJEUX POUR LA RECHERCHE ÉPIDÉMIOLOGIQUE SUR LA MALADIE D ALZHEIMER Evaluer les stratégies de prévention suggérées par les résultats des études observationnelles Essais en préparation ou en cours sur l amélioration de la prise en charge de l hypertension artérielle ou sur l utilisation de certains compléments alimentaires Evaluer des biomarqueurs, actuels ou futurs, (imagerie, biologie) de diagnostic précoce Parallèlement à l approche épidémiologique, ces enjeux concernent aussi directement: Les sciences humaines et sociales La biostatistique (modélisation épidémiologique) Faut-il d autres grandes études observationnelles? Les arguments pour et contre

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