Les maladies cardio-vasculaires sont la principale cause de décès et de handicap dans les pays développés, mais aussi dans les pays en développement.

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2 Les maladies cardio-vasculaires sont la principale cause de décès et de handicap dans les pays développés, mais aussi dans les pays en développement. L ensemble des études épidémiologiques montre une corrélation positive entre le taux de cholestérol total, le LDL cholestérol, la baisse du cholestérol HDL et la fréquence des complications cardio-vasculaires. De grands essais de prévention primaire et secondaire ont établi que la fréquence de ces complications peut être réduite sous l effet d une baisse du cholestérol total et du LDL cholestérol. 2

3 Profil lipidique conventionnel chez le DT2 Populations D ND D ND D ND Paramètres lipidiques HDL bas TG élevés HDL bas + TG élevés Hommes 43.9 % Femmes 37.7 % 20.3% 22.6% 9.3% 11.7% 4.9% 9.3% 29.3% 3% 23.4% 1% HDL bas : < 35 mg/l TG élevés : > 250 mg/l Framingham Offspring Study, Siegel RD, Metabolism 31996

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5 Profil lipidique caractéristique du diabète de type 2 LDL petites et denses TG HDL-C

6 UKPDS 23 : marqueurs de risque cardiovasculaire Régression pas à pas * 2693 diabétiques de type 2 Coronaropathie (n = 280) IDM fatal et non fatal (n = 192) variable p variable p Pas n 1 LDL-C <0,0001 LDL-C 0,0022 Pas n 2 HDL-C 0,0001 PAD 0,0074 Pas n 3 HbA1c 0,0022 Tabac 0,025 Pas n 4 PAS 0,0065 HDL-C 0,026 Pas n 5 Tabac 0,056 HbA1c 0,053 * Ajustement sur l âge et le sexe Turner RC, Br Med J, 1998

7 FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE Age: homme de 50 ans ou plus, femme de 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 03 ans HTA permanente traitée ou non Diabète de type 2 traité ou non HDL-cholestérol < 0.4g/l quel que soit le sexe Une concentration de HDL-cholestérol 0.60 g/l est considérée comme étant un facteur protecteur. Il convient alors de soustraire un risque au score de niveau de risque 7

8 DIABETE DE TYPE 2 SANS ATCD VASCULAIRE MAIS A UN HAUT RCV Atteinte rénale ( protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/mn ) Ou au moins 2 des facteurs de risque suivants: Age: homme de 50 ans ou plus, femme de 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 03 ans HTA permanente traitée ou non HDL-cholestérol < 0.4g/l quel que soit le sexe Microalbuminurie > 30 mg/24 h 8

9 PATIENTS A HAUT RCV Patients ayant des antécédents de maladie cardio-vx avérée Diabète de type 2 à haut risque Patients ayant un risque > 20 % de faire un événement coronarien dans les 10 ans ( risque calculé à partir d une équation de risque ) 9

10 STRATIFICATION DU RISQUE ESH / ESC 2003 Pression artérielle (mm Hg) FDR ou maladies associées Normale PAS ou PAD Normale haute PAS ou PAD Grade 1 PAS ou PAD Grade 2 PAS ou PAD Grade 3 PAS >180 ou PAD >110 Pas de FDR Risque faible Risque faible Risque faible Risque modéré Risque élevé 1 ou 2 FDR Risque moyen Risque moyen Risque modéré Risque modéré Risque très élevé 3 FDR ou ROC ou Diabète Risque modéré Risque élevé Risque élevé Risque élevé Risque très élevé Maladies associées Risque élevé Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé <5% 5-10% 10-20% 20-40% > 40%

11 Les complications macrovasculaires Le patient diabétique de type 2 indemne de pathologie coronarienne a un risque d IDM similaire à celui du patient coronarien 45 18,8 20,2 Patients sans antécédent d'idm Patients avec antécédent d'idm 3,5 Patients non diabétiques Patients diabétiques HAFFNER et al in the NEJM 1998;339:229-34

12 NCEP Adult Treatment Panel ATP III Les recommandations Statine en première intention chez les patients à haut et très haut risque Institution d un traitement hypolipémiant doit permettre d obtenir une réduction de 30 à 40% du taux de cholestérol LDL Chez les personnes à haut risque et associant HDL bas ou TG élevés, l adjonction de fibrates ou d acide nicotinique (< 3 g/jour) à une statine est une option thérapeutique. 12 Grundy SM, Circulation 2004

13 Prise en charge du patient dyslpidémique afssaps 2005 Niveau de risque Patient à haut RCV FdR 3 FdR = 2 FdR = 1 FdR = 0 LDL-C < 1 g/l* < 1.3 g/l < 1.6 g/l < 1.9 g/l < 2.2 g/l 13 Prise en charge du patient dyslpidémique, afssaps 2005

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15 4 S Scandinavian Simvastatin Survival Study 15

16 Objectif principal Réduction de la mortalité totale sous l'effet de l'administration au long cours de simvastatine chez les patients coronariens avec angor ou après un infarctus 16

17 Objectifs secondaires Incidence sur les événements coronariens majeurs : infarctus du myocarde fatal ou non mort subite Incidence sur les hospitalisations Incidence sur les pontages et les angioplasties coronaires Incidence sur les accidents vasculaires cérébraux Tolérance à long terme de la simvastatine 17

18 Méthodologie Prospective, randomisée, en double aveugle Multicentrique (Scandinavie, 94 centres) Contrôlée : simvastatine vs placebo 5,4 ans durée médiane de suivi par patient 18

19 Patients 4444 patients ayant fait un infarctus et/ou ayant un angor hommes (80%) et femmes (20%) de 35 à 70 ans cholestérol total entre 2,12 et 3,09 g/l triglycérides inférieurs à 2,18 g/l 19

20 Traitement médicamenteux Dose initiale : 1 cp de simvastatine à 20 mg/j ou Placebo Objectif thérapeutique : cholestérol total < 2 g/l Si nécessaire : 2 cps de simvastatine à 20 mg/j soit 40 mg/j (posologie chez 37% des patients) Soit une majorité de patients à 20 mg Régime alimentaire associé 20

21 4 S : Étude de survie simvastatine Résultats : "la fin d'une incertitude" 21

22 Mortalité totale simvastatine réduit le risque de mortalité totale - 30% 256 décès dans le groupe placebo 182 décès dans le groupe simvastatine simvastatine sauve des vies 22

23 Mortalité coronarienne simvastatine réduit le risque de mortalité coronarienne - 42% 189 décès pour événement coronarien dans le groupe placebo 111 décès dans le groupe simvastatine 23

24 Réduction des événements coronariens simvastatine réduit le risque d'événements coronariens majeurs - 34% Décès d'origine coronarienne Infarctus du myocarde non fatal : - 37 % 24

25 Pontages ou angioplasties simvastatine réduit le risque de recours aux pontages ou angioplasties - 37% 25

26 Accidents vasculaires cérébraux simvastatine réduit les risques d'accidents vasculaires cérébraux - 28% 26

27 % Efficacité sur les paramètres lipidiques à 6 semaines HDL LDL -28 cholestérol total 27

28 Tolérance biologique nombre de patients ASAT >3 fois la normale ALAT >3 fois la normale CPK >10 fois la normale PLACEBO n = 2223 SIMVASTATINE n = rhabdomyolyse

29 Tolérance clinique Pas plus d'événements indésirables dans le groupe simvastatine que dans le groupe placebo 29

30 Conclusions Réduit le risque de mortalité totale (- 30 %) Réduit le risque de mortalité d'origine coronarienne (- 42 %) Réduit le risque d'évènements coronariens majeurs (- 34 %) Réduit les risques d'accidents vasculaires (- 28 %) 30

31 Conclusions Réduit le risque de claudication intermittente (- 38 %) Réduit le risque de recours à un pontage ou une angioplastie (- 37 %) Offre une excellente tolérance et sécurité d emploi au long cours 31

32 Conclusions Chez le patient coronarien ayant une hypercholestérolémie entre 2,12 g/l et 3,09 g/l c est-à-dire un cholestérol modéré à sévère simvastatine 20 mg/j (avec l'objectif d'un cholestérol < 2g/l) 32

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34 Les hypolipémiants jusqu à HPS Des indications biologiques communes «les hypercholestérolémies isolée ou mixte en complément d un régime adapté et assidu» Des mentions différentes de bénéfice clinique démontré Colestyramine / Pravastatine / Simvastatine : cet effet (biologique) s accompagne d une réduction des complications coronaires associées à l hypercholestérolémie - en prévention primaire chez le patient hypercholestérolémique indemne de maladie coronarienne et / ou - en prévention secondaire chez le patient coronarien avéré ayant un cholestérol normal ou élevé * Seuls les fibrates sont indiqués dans les hypertriglycéridémies isolées Vidal

35 Une grande diversité de patients à risque CV (N=20 536) Femmes et hommes de 40 à 80 ans Coronariens (55 % sans autre pathologie) Non coronariens Diabète / AVC / AIT / Artérite périphérique AVC / AIT % non coronariens Diabète % non coronariens Artérite périphérique (carotides/mb inf) % non coronariens HTA % non coronariens Adapté de Lancet 6 juillet

36 Une grande diversité de patients à risque CV (N=20 536) Femmes et hommes de 40 à 80 ans HDL cholestérol (g/l) <0,35 : 35,2 % > 0,35 < 0,44 : 27 % > 0,43 : 38 % LDL cholestérol (g/l) <1 : 16,7 % > 1<1,30 : 34,5 % > 1,30 : 48,8 % Critère d exclusion : cholestérol total < 1,35 g/l Triglycérides (g/l) <1,77 : 58,5 % > 1,77 < 3,5 : 33,5 % > 3,54 : 8 % Adapté de European Heart Journal 1999 et dossier AMM 36

37 - Bénéfice clinique Traitements associés A l inclusion Placebo Simvastatine meilleure Placebo meilleur Aspirine oui non 1370 / / / / bloquants oui non 519 / / / / 7649 IEC oui non 495 / / / / 8277 Inh. Cal. oui non 783 / / / / 6987 HTA traitée oui non 942 / / / / 6021 Tous patients 2033 / / % p < 0,0001 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et dossier AMM 37

38 13 % Mortalité totale (critère principal) 18 % 14,7 % 12,9 % p=0,0003 9,1 % 7,6 % p<0,0001 Mortalité vasculaire 5,6 % 5,3 % NS Mortalité totale placebo Mortalité d autres causes Etude prospective, randomisée, double aveugle vs placebo 5 ans Analyse en intention-de-traiter : apparition du 1 er événement Adapté de Lancet 6 juillet

39 Réduction de la morbidité 1 er accident vasculaire cérébral (critère secondaire) 5,7 % 4,3 % 25 % 4 % 2,8 % 30 % p<0,0001 p<0,0001 AVC ischémiques AVC totaux 0,5 % 0,5 % NS AVC hémorragiques placebo Adapté de Lancet 6 juillet

40 Coronaires IM + décès coronaire Réduction de la morbidité Evénements majeurs (critère secondaire) Vasculaires IM + décès cor. + AVC fatal ou non + revascularisation périphérique et coronaire % événements 20 p < 0, Placebo 11,8 % 8,7 % Années de suivi 27 % % événements 30 p < 0, Placebo 25,2 % 19,8 % Années de suivi 24 % Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et dossier AMM 40

41 11,7 % Réduction des revascularisations coronaires et périphériques 24 % Revascularisations (interventionnelles/chirurgicales) 7,1 % 5 % 30 % 9,1 % p<0,0001 p<0,0001 Coronaires 5,2 % 4,4 % 16 % p=0,006 Totale placebo Périphériques (carotides, mb inf.) Adapté de Lancet 6 juillet

42 Bénéfice indépendamment du taux des lipides Evénements vasculaires majeurs en fonction des niveaux lipidiques de base (critère secondaire) Etat basal Simvastatine Placebo Simvastatine meilleure Placebo meilleur C-LDL < 1 g/l > 1 < 1,3 g/l >1,3 g/l C-HDL < 0,35 g/l > 0,35 < 0,43 g/l > 0,43 g/l TG < 1,77 g/l > 1,77 < 3,54 > 3,54 g/l Tous patients 2033 (19,8 %) (25,2 %) 24 % p < 0,0001 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et Oxford internet 42

43 Taux de mortalité chez les patients diabétiques Causes de décès Décès (%) Maladie cardiaque ischémique Autre maladie cardiaque Diabète Cancer AVC Infection Autre Adapté de GEISS LS. et al. In Diabetes in America. 2nd ed :

44 Bénéfice clinique chez les diabétiques Diabétiques (n=5963 patients - population totale) Evénements vasculaires majeurs Evénements coronariens majeurs (Mort, IM) Réduction significative de la mortalité coronaire des AVC 23 % p<0, % des complications périphériques macro-vasculaires Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et dossier AMM 44

45 - Bénéfice clinique chez les diabétiques non coronariens (n=3982) Evénements vasculaires majeurs Evénements coronariens majeurs (Mort, IM) AVC 29 % p<0, % p<0, % p<0,01 Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et dossier AMM 45

46 - Bénéfice clinique de la simvastatine indépendamment du contrôle glycémique Population diabétique (type II : 90 %) n=5963 Evénements vasculaires majeurs 27,5 % p<0,0001 placebo Evénements coronaires majeurs p<0, ,3 % 22,5 % 18,1 % 13,7 % 10,4 % 11,4 % 8,7 % HbAIC > 7 % (n = 2689) HbAIC < 7 % (n = 3205) HbAIC > 7 % (n = 2689) HbAIC < 7 % (n = 3205) Adapté de ACC 2002 et dossier AMM 46

47 Bénéfice indépendamment du taux des lipides Evénements vasculaires majeurs en fonction des niveaux lipidiques de base (critère secondaire) Etat basal Simvastatine Placebo Simvastatine meilleure Placebo meilleur C-LDL < 1 g/l > 1 < 1,3 g/l >1,3 g/l C-HDL < 0,35 g/l > 0,35 < 0,43 g/l > 0,43 g/l TG < 1,77 g/l > 1,77 < 3,54 > 3,54 g/l Tous patients 2033 (19,8 %) (25,2 %) 24 % p < 0,0001 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et Oxford internet 47

48 - Bénéfice clinique indépendamment des traitements associés Traitements associés A l inclusion Placebo Simvastatine meilleure Placebo meilleur Aspirine oui non 1370 / / / / bloquants oui non 519 / / / / 7649 IEC oui non 495 / / / / 8277 Inh. Cal. oui non 783 / / / / 6987 HTA traitée oui non 942 / / / / 6021 Tous patients 2033 / / % p < 0,0001 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Adapté de Lancet 6 juillet 2002 et dossier AMM 48

49 Dans une grande diversité de patients de 40 à 80 ans à risque CV (n=20536) Tolérance biologique de 40 mg de simvastatine Simvastatine 40 mg (n=10269) Placebo (n=10267) Muscle Symptôme + CPK > à 10 LSN 10 (0,1 %) 4 (0,04 %) Foie ALAT x 4 LSN à 2 visites successives 9 (0,09 %) 4 (0,04 %) Durée de traitement : 5 ans = patients Placebo = patients Adapté de Lancet 6 juillet

50 Conclusions Simvastatine 40 mg dans une grande diversité de patients à risque cardiovasculaire (hommes et femmes de 40 à 80 ans). réduit la mortalité totale réduit l apparition d un premier événement vasculaire (AVC / infarctus / décès coronaire / revascularisation périphériques ou coronaire) de façon similaire et significative : chez les patients coronariens et chez les non coronariens chez les diabétiques et les patients ayant un AVC, une artérite périphérique Indépendamment des niveaux lipidiques et son bénéfice s additionne à l effet cardioprotecteur des traitements associés Marque déposée de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., USA 50

51 ZOCOR 2003 Prévenir les complications cardiovasculaires chez les patients Coronariens Vasculaires Accident vasculaire cérébral Artériopathie périphérique (carotides/mb inf.) Diabétiques Non coronarien, non AVC A haut risque CV avec > 1 facteur de risque CV (HTA, > 65 ans, créatinine élevée, tabagisme actuel ou passé) Avec ou sans hyperlipidémie Des critères cliniques de décision validés par la Commission d AMM AMM - Décembre

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