II. QU'EST-CE QU'UNE REACTION SELECTIVE? 1) Les composés polyfonctionnels

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1 Chapitre 19 : STRATEGIE DE SYNTHESE ET SELECTIVITE EN CHIMIE ORGANIQUE Synthétiser des molécules, fabriquer de nouveaux matériaux Notions et contenus Compétences exigibles Stratégie de la synthèse organique Protocole de synthèse organique : - identification des réactifs, du solvant, du catalyseur, des produits ; - détermination des quantités des espèces mises en jeu, du réactif limitant; - choix des paramètres expérimentaux : température, solvant, durée de la réaction, ph ; - choix du montage, de la technique de purification, de l analyse du produit ; - calcul d un rendement ; - aspects liés à la sécurité ; - coûts. Sélectivité en chimie organique Composé polyfonctionnel : réactif chimiosélectif, protection de fonctions. Effectuer une analyse critique de protocoles expérimentaux pour identifier les espèces mises en jeu, leurs quantités et les paramètres expérimentaux. Justifier le choix des techniques de synthèse et d analyse utilisées. Comparer les avantages et les inconvénients de deux protocoles. Extraire et exploiter des informations : - sur l'utilisation de réactifs chimiosélectifs, - sur la protection d une fonction dans le cas de la synthèse peptidique, pour mettre en évidence le caractère sélectif ou non d une réaction. Pratiquer une démarche expérimentale pour synthétiser une molécule organique d intérêt biologique à partir d un protocole. Identifier des réactifs et des produits à l aide de spectres et de tables fournis. I. QUELLE STRATEGIE ADOPTER LORS D UNE SYNTHESE? 1) Etape préliminaire : avant l expérience Pour synthétiser un composé organique, il faut choisir : les réactifs appropriés ainsi que leurs quantités. Le plus souvent, l'un des deux réactifs est introduit en excès; il s'agit en général du moins cher; un solvant adapté qui doit permettre de solubiliser les réactifs et de contrôler la température dans le milieu réactionnel; un catalyseur afin d'accélérer la réaction; les paramètres expérimentaux (température, durée de la réaction, etc.); le montage adapté à la réaction. Si tout doit être mis en œuvre pour avoir le meilleur rendement possible, il faut aussi prendre en compte les aspects liés à la sécurité en exploitant les pictogrammes et les consignes de sécurité relatifs aux espèces chimiques utilisées. Le coût de la synthèse et l'impact sur l'environnement doivent aussi être évalués. (Voir activité 4 p :494). 2) Etape 1 : la réaction Certaines réactions peuvent avoir lieu à froid dans le cas où on souhaite éviter une élévation de température, due à une réaction qui dégage trop de chaleur. D'autres réactions nécessitent un chauffage qui permet d'accélérer la réaction, on effectue alors un chauffage à reflux. Le chauffage permet aussi de dissoudre les réactifs solides et d'augmenter le rendement de certaines réactions limitées. Le montage de chauffage à reflux permet de chauffer tout en évitant les pertes par évaporation. En fin de réaction, on refroidit le mélange réactionnel pour condenser les vapeurs de solvants qui pourraient s'échapper et pour diminuer la solubilité du produit s'il est solide. 2) Etape 2 : l isolement L'isolement consiste à séparer au mieux le produit des réactifs n'ayant pas réagi, des produits secondaires, du catalyseur, du solvant et des sous-produits dus à des réactions parasites. L'isolement conduit au produit brut. Différentes techniques sont employées selon l'état physique du produit à isoler. Ainsi, la 3-carbéthoxycoumarine solide (activité 1 p : 488) est isolée du milieu réactionnel par filtration sous pression réduite. Une fiole à vide munie d'un entonnoir Büchner permet une filtration rapide et un essorage efficace sous pression réduite. Pour isoler l'acétate d'isoamyle et le reste d'alcool isoamylique (activité 2 p :490) d'une partie du milieu réactionnel, on utilise une technique d'extraction liquide-liquide à l'aide d'une ampoule à décanter. En effet, les ions éthanoate et le catalyseur quittent la phase organique pour aller dans la phase aqueuse où ils sont plus solubles. Montage de chauffage à reflux L'extraction liquide-liquide permet de transférer sélectivement es espèces présentes dans un solvant vers un autre solvant, non miscible au premier, dans lequel elles sont plus solubles. Lorsque le produit est très soluble dans la phase organique, on peut, pour améliorer la séparation : saturer la phase aqueuse en sels (par exemple Na + (aq) + Cl - (aq) afin de diminuer la solubilité du produit organique dans la phase aqueuse. Cette technique s'appelle le relargage ; laver la phase organique avec de l'eau pour en retirer les espèces solubles dans l'eau ; extraire le produit de la phase aqueuse avec un solvant organique. Ces étapes doivent être suivies : d'un séchage afin d'éliminer l'eau contenue dans la phase organique avec un desséchant chimique, par exemple Na 2 SO 4(s) anhydre; de l'évaporation du solvant grâce à un évaporateur rotatif. Extraction synthétisé liquideliquide à l'aide d'une ampoule à décanter.

2 Evaporation du solvant grâce à un évaporateur rotatif. L'évaporateur rotatif permet d'éliminer les solvants sous pression réduite. 3) Étape 3 : la purification La purification consiste à éliminer les faibles quantités d'impuretés, contenues dans le produit brut afin d'obtenir le produit purifié., Les deux méthodes de purification les plus employées sont la recristallisation pour les solides (activité 1p : 488) et la distillation pour les liquides (activité 2 p :490). La recristallisation est une méthode de purification des solides fondée sur la différence de solubilité du produit et des impuretés dans un solvant*. La distillation est une méthode de purification des liquides fondée sur les différences de température d'ébullition du produit et des impuretés. 4) Étape 4 : les analyses Les étapes d'analyse permettent de contrôler la pureté du produit synthétisé et de le caractériser (de l'identifier). Il existe plusieurs méthodes, certaines dépendent de l'état physique du produit. Pour les solides : mesure de la température de fusion, par exemple, à l'aide du banc Köfler. Pour les liquides : mesure de l'indice de réfraction à l'aide d'un réfractomètre ou mesure de la température d'ébullition (activité 2 p :490). Pour les liquides et les solides : spectroscopie IR ou de RMN (activités 1 et 2), chromatographies (activités 1 et activité 3 p :492). Mesure de la température de fusion des solides à l aide du banc köfler. 5) Étape 5 : Calcul du rendement On appelle rendement ρ de la synthèse le quotient de la quantité du produit P effectivement obtenue n p par la quantité maximale attendue ρ = n P. n max. Les synthèses se font rarement en une seule étape; dans ce cas, on parle alors de synthèse multi-étape. Le rendement de la synthèse est, dans ce cas, égal au produit des rendements de chaque étape qui doivent être les plus proches possible de 1 pour que le rendement global soit acceptable (activité 6 p : 496). Voir exercices 1, p. 503, et 5 à 8, p. 506 et 507. II. QU'EST-CE QU'UNE REACTION SELECTIVE? 1) Les composés polyfonctionnels Le para-aminophénol, réactif utilisé lors de la synthèse du paracétamol (activité 3 p : 492) est un exemple de composé polyfonctionnel car il possède deux groupes caractéristiques : Un composé polyfonctionnel est un composé possédant plusieurs groupes caractéristiques. Dans le nom d'un composé organique polyfonctionnel, la présence de groupes caractéristiques est indiquée par sa terminaison et par certains des préfixes du nom (voir tableau, p. 288). 2) Réactifs chimiosélectifs En synthèse, les réactifs sont souvent polyfonctionnels. Plusieurs fonctions sont alors susceptibles de réagir dans les conditions de l'expérience. Lors de la synthèse du paracétamol (activité 3 p : 492), le groupe amine réagit très majoritairement sur l'anhydride d'acide : on dit alors que la réaction est sélective et que l'anhydride d'acide est un réactif chimiosélectif.

3 L'atome d'azote du groupe amine et l'atome d'oxygène du groupe hydroxyle sont des sites donneurs de doublet d'électrons. Dans cet exemple l'atome d'azote est un meilleur site donneur de doublet d'électrons que l'atome d'oxygène. Une réaction est sélective lorsque, parmi plusieurs fonctions d'une même molécule, l'une d'elles réagit préférentiellement avec le réactif considéré. Ce réactif est dit chimiosélectif. Lors de la réaction entre l'aspirine et la soude, à température ambiante (doc. ci-contre a), seule la fonction acide carboxylique réagit : la réaction est sélective. Si l'aspirine est chauffée à reflux avec un excès de soude, les deux fonctions réagissent (doc. ci-contre b). Dans ces conditions la réaction est non sélective. La sélectivité ou non-sélectivité d'une réaction dépend des réactifs utilisés, mais aussi des conditions expérimentales. Les réactions mises en jeu dans ces dosages entre l'aspirine et une solution de soude conduisent à des produits différents selon les conditions opératoires (a ou b). 3) Protection de fonctions Lorsqu'il n'est pas possible de mettre en œuvre une réaction sélective pour faire réagir une seule des fonctions d'un composé polyfonctionnel, il faut protéger les autres fonctions. Un groupe protecteur est un groupe caractéristique, volontairement créé dans la molécule d'un composé polyfonctionnel afin de bloquer la réactivité de l'une de ses fonctions. Cette fonction est temporairement transformée en une autre fonction. La réduction par LiAl.H 4 du produit A étudiée dans l'activité 5 p : 495 est non sélective, car les deux fonctions, ester et cétone, réagissent et conduisent au produit C. L'utilisation d'un réactif chimiosélectif tel que NaBH 4 ne conduit pas non plus au composé B souhaité, car la cétone, plus réactive que l'ester, est réduite. Il est donc nécessaire de protéger temporairement la fonction cétone à l'aide d'un groupe acétal, non réactif vis-à-vis de LiAlH 4 (étapes 1 à 3). Le groupe protecteur utilisé doit : réagir de manière sélective avec la fonction à protéger; être stable lors des réactions suivantes; pouvoir être enlevé (clivé) facilement et de manière sélective, une fois la réaction effectuée. L'utilisation d'un groupe protecteur nécessite au moins deux étapes supplémentaires dans une synthèse. Il faut donc que les étapes de protection et de déprotection aient lieu avec de très bons rendements. Formation de la liaison peptidique Les acides α-aminés sont des composés polyfonctionnels. Lors de la synthèse du dipeptide Leu-Gly (activité 4 p : 494), plusieurs dipeptides sont obtenus si aucune précaution n'est prise : Leu-Leu, Gly-Gly, Gly-Leu et enfin Leu-Gly. La stratégie de synthèse du dipeptide Leu-Gly est résumée dans le document ci-contre. La synthèse d'un dipeptide (ou d'un polypeptide) nécessite d'utiliser des groupes protecteurs et des groupes activants. Voir exercices 2, p. 503, et 9 à 11. Lors d'une synthèse peptidique, la réaction entre la fonction amine et la fonction acide carboxylique étant très lente, on active la fonction acide carboxylique en la transformant en une fonction plus réactive. Doc. ci-contre à gauche : Exemple d'utilisation de groupes protecteurs dans une synthèse peptidique.

4 L ESSENTIEL : Synthèse organique Filtration sous pression réduite Méthode de filtration rapide permettant un essorage efficace du produit. Rincer le ballon pour récupérer tout le produit. Laver le solide pour enlever au mieux les impuretés. Utiliser un solvant glacé pour dissoudre le minimum de solide. Extraction liquide-liquide L'extraction liquide-liquide permet de transférer sélectivement des espèces présentes dans un solvant vers un autre solvant, non miscible au premier, dans lequel elles sont plus solubles. Laver la phase organique pour en retirer les espèces solubles dans l'eau. Extraire le produit organique de la phase aqueuse pour récupérer plus de produit. Effectuer un relargage pour diminuer la solubilité du produit dans la phase aqueuse. Sécher pour éliminer l'eau contenue dans la phase aqueuse. Évaporer le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif. Sélectivité en chimie organique Un composé polyfonctionnel est un composé possédant plusieurs fonctions. Une réaction est sélective lorsque, parmi plusieurs fonctions d'une même molécule, l'une d'elles réagit préférentiellement. Un groupe protecteur permet de bloquer temporairement la réactivité de l'une des fonctions du composé polyfonctionnel en la transformant en une autre fonction qui ne va pas réagir au cours de la transformation.

5 EXERCICE RESOLU : Réaliser une analyse critique de protocole. Ch.19. p : 504 n 3 Compétences : Mobiliser ses connaissances. Effectuer des calculs. Énoncé On réalise la bromation d'un alcène A à l'aide du tribromure de pyridinium solide B : Dans un ballon on place 0,90 g de (E)-stilbène, noté A, 30 ml d'acide acétique pur et 1,60 g de tribromure de pyridinium noté B. 1. Le dibrome Br 2 (C) s'additionne aussi sur les alcènes. Pourquoi évite-t-on de l'utiliser? 2. Compléter le protocole en proposant des techniques de séparation, purification et caractérisation adaptées. 3.Calculer le rendement de la synthèse, si m p = 1,19 g. Conseils : Comment choisir entre deux réactifs? 1. Comparer le prix et la toxicité des deux réactifs en cas de réactivité équivalente. Comment choisir les techniques de séparation, caractérisation et purification adaptées au produit? 2. Identifier l'état physique du produit et connaître les différentes techniques associées à cet état. Comment calculer un rendement? 3. Calculer les quantités de réactifs et déterminer le réactif limitant. Calculer la quantité maximale nmax de produit susceptible de se former en considérant la réaction totale. Calculer la quantité n P de produit obtenu expérimentalement. Solution rédigée 1. Le tribromure de pyridinium est plus cher que le dibrome, mais beaucoup moins toxique. Le critère sécurité a été décisif dans ce choix. 2. La température de fusion du produit P est de 245 C, il est donc solide à 25 C. P est séparé du milieu réactionnel par filtration sous pression réduite (suivie de lavages avec un solvant glacé dans lequel P est peu soluble). P est purifié par recristallisation. P est caractérisé par la mesure de son point de fusion ou par réalisation de son spectre de RMN, d'une CCM, etc. 3. n A = m A /M A = 0,90/180 = 5,0 x 10-3 mol ; n B = m B /M B = 1,60/320 = 5,00 x 10-3 mol. On en déduit : n max = x max = 5,0 x 10-3 mol. Or n, = m p /M p = 1,19/340 = 3,5 x 10-3 mol, donc ρ = n p /n max = 0,70, soit ρ = 70 %. On réalise la synthèse du 2-méthylpentan-2-ol, noté P, à partir de 14,9 ml de propanone noté A et 0,20 mol de bromure de propylmagnésium noté B. Le solvant de la réaction est l'éther anhydre. La réaction est suivie d'une hydrolyse en milieu acide. Une fois la synthèse terminée, on obtient, après purification, une masse m p = 18,2 g de produit P. P est peu soluble dans l'eau, contrairement aux ions Mg 2+ et Br Compléter le protocole en proposant des techniques de séparation, purification et caractérisation adaptées à la synthèse sachant que le produit P est liquide à température et pression ambiantes. 2. Calculer le rendement de cette synthèse. Données : d(a) = 0,78; M(A) = 58 g. mol -1 ; M(P) = 102 g.mol -1. EXERCICE RESOLU p : 504 n 3 : Synthétiser un dipeptide Compétences : Extraire des informations. Raisonner. Énoncé La leucine et l'alanine sont deux acides α-aminés dont les formules sont données ci-contre. On fait réagir ces deux acides α-aminés dans des conditions telles que les fonctions acide carboxylique peuvent réagir avec les fonctions amine. 1. La réaction entre la leucine et l'alanine est-elle sélective? Si non, à combien de dipeptides peut conduire cette réaction? On souhaite synthétiser le dipeptide dont la formule est donnée ci-contre. 2. Nommer la nouvelle fonction chimique créée. 3. Quelles fonctions sont à protéger pour synthétiser ce dipeptide? Conseils : Comment déterminer si une réaction est sélective? 1. Repérer les fonctions présentes dans les réactifs et le produit. Envisager la ou les réaction(s) qu'elles peuvent donner. Comment identifier une fonction chimique? 2. Connaître les fonctions usuelles (tableau, p. 100). Comment identifier les fonctions à protéger? 3. Repérer tout d'abord les fonctions qui doivent réagir et protéger toutes les autres fonctions qui conduiraient à des produits non souhaités. Solution rédigée 1. Les molécules des réactifs sont polyfonctionnelles. La fonction acide carboxylique de l'alanine peut réagir avec les fonctions amine de l'alanine et de la leucine. La fonction acide carboxylique de la leucine peut aussi réagir avec la fonction amine de l'alanine. La réaction n'est donc pas sélective. Il est donc possible de créer quatre dipeptides différents. La nouvelle fonction créée est une fonction amide : Les autres fonctions sont inchangées. 2. L'analyse de la structure du dipeptide montre que c'est la fonction acide carboxylique de la leucine qui réagit avec la fonction amine de l'alanine. Il faut donc protéger la fonction amine de la leucine et la fonction acide carboxylique de l'alanine.

6 On synthétise le dipeptide D ci-dessous à partir de l'alanine et de l'isoleucine. La première étape de la synthèse est une étape d'activation de la fonction acide carboxylique de l'isoleucine, ce qui lui permet d'être beaucoup plus réactive vis-à-vis d'une fonction amine. 1. Recopier la formule du dipeptide. Identifier et nommer toutes les fonctions chimiques présentes. 2. La réaction entre l'isoleucine activée et l'alanine est-elle sélective? Si oui, justifier; si non, quelle(s) fonction(s) doit-on protéger pour obtenir sélectivement le dipeptide D? EXERCICE : Autour de l aspartame. Ch 19. p : 512 n 18. Retour sur l ouverture du chapitre (à faire). Compétences : Extraire des informations; mobiliser ses connaissances. L'aspartame est un édulcorant artificiel découvert en C'est un dipeptide qui résulte de la condensation entre la fonction amine de la phénylalanine (sous forme d'ester méthylique) et d'une des fonctions acide de l'acide aspartique. L'aspartame a un pouvoir sucrant environ 200 fois supérieur à celui du saccharose et est utilisé pour édulcorer des boissons et aliments à faible apport calorique ainsi que des médicaments. Cet additif alimentaire est autorisé dans de nombreux pays. Il est référencé dans l'union européenne par le code E951. Les stéréoisomères de l'aspartame, comme son isomère résultant du couplage peptidique sur le second acide carboxylique de l'acide aspartique, sont tous amers. Les conditions expérimentales doivent donc être convenablement choisies pour éviter toute réaction parasite. Vers 160 C, une succession de réactions transforme l'aspartame en ses stéréoisomères. D'après J. Drouin, Initiation à la chimie organique, Librairie du cèdre, 2005, p La phénylalanine peut être synthétisée à partir du malonate de diéthyle en dix étapes, dont certaines sont résumées ci-dessous. Étape 3 : Ajout d'une mole de chlorure de benzyle C 6 H 5 CH 2 - Cl (l) et chauffage au reflux de l'éthanol. Étape 4 : Distillation fractionnée sous pression réduite du mélange pour isoler le composé B formé à l'étape 3. Étape 10 : Recristallisation de la phénylalanine dans un mélange eau-éthanol. QUESTIONS : Rechercher la définition des termes en italique. 2.Recopier la formule de l'aspartame, puis entourer et nommer les fonctions chimiques présentes. 3.a. En analysant la structure de l'aspartame, quelle est, des deux fonctions acide carboxylique de l'acide aspartique, celle qui doit réagir lors de la synthèse? b. Recopier les formules des réactifs et repérer les sites donneurs et accepteurs de doublet d'électrons. c. Expliquer la formation de la liaison C - N (liaison peptidique) à l'aide d'une flèche courbe. d. Donner la formule topologique de l'isomère amer de l'aspartame. e. Pour éviter les réactions parasites, on se propose d'utiliser des groupes protecteurs. Quelles sont les fonctions à protéger? f. Une fois le couplage réalisé, que reste-t-il à faire pour terminer la synthèse? 4. a. Identifier les atomes de carbone asymétriques dans la molécule d'aspartame. b. Expliquer pourquoi l'aspartame ne peut pas être utilisé dans la fabrication de gâteaux ou de biscuits. 5. Étape 3 : que signifie l'expression «chauffage au reflux de l'éthanol»? 6. Étape 4 : sur quel principe repose la distillation fractionnée? 7. Étape 10 : a. Quel est le rôle de cette étape? b. Sur quel principe repose cette technique? 8. Proposer au moins trois méthodes permettant de caractériser le produit obtenu. EXERCICE : Synthèse de l acétate de vanilline. Ch.19. p : 513 n 19. Comprendre un énoncé. On s'intéresse à l'élaboration de l'acétate de vanilline à partir de la vanilline et de l'anhydride acétique. L'équation de cette réaction est donnée ci-contre : Dans un erlenmeyer de 250 ml, dissoudre m 1 = 3,0 g de vanilline dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium de concentration égale à 2,5 mol.l -1. Ajouter successivement, en agitant à l'aide d'un barreau aimanté, environ 60 g de glace, puis 8,0 ml d'anhydride acétique. Laisser agiter une dizaine de minutes. Filtrer sur Büchner et laver le solide à l'eau glacée. Mettre le solide 10 minutes à l'étuve. Recristalliser le solide obtenu dans l'éthanol. Récupérer le solide obtenu et le sécher à l'étuve. Une masse m 2 = 3,1 g de produit sec a été obtenue. Réaliser une chromatographie sur couche mince (CCM) en effectuant les dépôts suivants (en solution dans l'acétate d'éthyle) : A : Vanilline commerciale ; B : Acétate de vanilline commercial ; C : Produit brut sec ; D : Produit recristallisé sec L'éluant est un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Données : d (anhydride acétique) : 1,08 et ρ eau = 1,00 g.ml -1. masses molaires : vanilline : 152 g.mol -1 ; anhydride acétique : 102 g.mol -1 ; acétate de vanilline : 194 g.mol Nommer les fonctions encadrées en pointillés. 2.Pourquoi la réaction est-elle effectuée à froid? 3. Pourquoi recristalliser? Exposer le principe de cette technique. 4. Interpréter l'allure du chromatogramme. 5. Calculer le rendement de la synthèse. EXERCICE RESOLU : Réaliser une analyse critique de protocole. Ch19. p : 504 n 3

7 Compétences : Mobiliser ses connaissances. Effectuer des calculs. On réalise la synthèse du 2-méthylpentan-2-ol, noté P, à partir de 14,9 ml de propanone noté A et 0,20 mol de bromure de propylmagnésium noté B. Le solvant de la réaction est l'éther anhydre. La réaction est suivie d'une hydrolyse en milieu acide. Une fois la synthèse terminée, on obtient, après purification, une masse m p = 18,2 g de produit P. P est peu soluble dans l'eau, contrairement aux ions Mg 2+ et Br Compléter le protocole en proposant des techniques de séparation, purification et caractérisation adaptées à la synthèse sachant que le produit P est liquide à température et pression ambiantes. 2. Calculer le rendement de cette synthèse. Données : d(a) = 0,78; M(A) = 58 g. mol -1 ; M(P) = 102 g.mol Techniques de séparation, purification et caractérisation Séparation : extraction liquide-liquide avec relargage, puis séchage et évaporation du solvant. Purification : distillation. Caractérisation : CCM. 2. Rendement de cette synthèse. n A = ρ.v A = 0,78 x 14,9 = 0,20 mol. ; n P = m P = 18,2 = 0,178 mol. = 0,20 mol. M A 58 M P 102 n A = n B = 0,20 mol. Le mélange réactionnel de départ est un mélange stœchiométrique. On a alors n max = 0,20 mol. On obtient une quantité n P = 0,178 mol. Le rendement vaut ρ = n p = 0,178 = 0,89 soit 89 %. n max 0,20 EXERCICE RESOLU p : 504 n 3 : Synthétiser un dipeptide Compétences : Extraire des informations. Raisonner. On synthétise le dipeptide D ci-dessous à partir de l'alanine et de l'isoleucine. La première étape de la synthèse est une étape d'activation de la fonction acide carboxylique de l'isoleucine, ce qui lui permet d'être beaucoup plus réactive vis-à-vis d'une fonction amine. 1. Recopier la formule du dipeptide. Identifier et nommer toutes les fonctions chimiques présentes. 2. La réaction entre l'isoleucine activée et l'alanine est-elle sélective? Si oui, justifier; si non, quelle(s) fonction(s) doit-on protéger pour obtenir sélectivement le dipeptide D? 1. Le dipeptide contient, de gauche à droite, une fonction amine, une fonction amide et une fonction acide. 2. La réaction entre l isoleucine activée et l alanine n est pas sélective, car, par exemple, la fonction acide carboxylique de l alanine peut aussi réagir avec la fonction amine de l isoleucine. Il convient donc de protéger la fonction amine de l isoleucine activée et éventuellement la fonction acide carboxylique de l alanine afin d obtenir sélectivement le dipeptide D.