Travail de diplôme. présenté à la. Faculté des sciences de l Université de Genève. par. Christel Voillat. Responsables

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1 Pharmacie hospitalière Adaptation de la médication chez les patients âgés et insuffisants rénaux : état des lieux dans deux unités de gériatrie et deux unités de réadaptation Travail de diplôme présenté à la Faculté des sciences de l Université de Genève par Christel Voillat Responsables Valia Humbert-Delaloye, Pharmacienne, Service de pharmacie, CHUV Dr Patrik Muff, pharmacien-chef clinicien, Hôpital Sud Fribourgeois Prof. André Pannatier, pharmacien-chef, Service de pharmacie, CHUV Genève 2006

2 Tables des matières 1. Introduction p Evolution de la fonction rénale avec l âge p Importance physiologique du rein p Modifications structurelles p Modifications fonctionnelles p Définition de l insuffisance rénale (IR) p IR aiguë (IRA) p IR chronique (IRC) p Evaluation de la fonction rénale p Débit de filtration glomérulaire (DFG) p Marqueurs de la fonction rénale p Marqueur de référence : l inuline p Marqueur standard : la créatinine p Autres marqueurs p Formules de calcul de la clairance de la créatinine p Cockcroft-Gault p Formule mathématique p Limitations p Autres formules p Fonction rénale et médicaments p Influence de l IR sur la pharmacocinétique des médicaments p Médicaments néphrotoxiques p Adaptation posologique p But de l étude p Méthode et patients p Lieux de l étude p Collectif d étude p Sélection des patients p Critères d inclusion p Critères de non-inclusion p Sélection des médicaments p Méthode de travail p Récolte et saisie des données p Traitement et analyse des données p Données concernant les patients p Données concernant la médication p Considérations éthiques p Résultats p Sélection et inclusion des patients p Patients exclus p Patients inclus p Composition du collectif p.17

3 Patients ne souffrant pas d IRC p Patients atteints d IRC p Détection de l IRC par les médecins p Analyse de la médication p Médication de l ensemble des patients en IRC p Médication des patients dont l IRC a été diagnostiquée par les médecins p Médication des patients dont l IRC n a pas été diagnostiquée par les médecins p Discussion p Sélection et inclusion des patients p Patients en IRC p Détection de l IRC par les médecins p Evaluation de la détection p Causes du manque de détection de l IRC p Propositions pour améliorer le taux de détection de l IRC p Analyse de la médication p Etablissement du référentiel p Problèmes rencontrés p Propositions pour améliorer la qualité de l information du Compendium p Médication des patients en IRC p Profil de la médication p Exposition aux médicaments à adapter p Causes du manque d adaptation posologique observé p Propositions pour améliorer l adaptation posologique p Influence du diagnostic de l IRC sur la médication p Principes actifs non adaptés p Principes actifs contre-indiqués p Limites de l étude p Conclusion p Remerciements p Références bibliographiques p Annexes p.44

4 Glossaire AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ANAES : Agence Nationale d Accréditation et d Evaluation en Santé CI : contre-indiqué Cl cr : clairance de la créatinine DFG : débit de filtration glomérulaire HSF : Hôpital Sud Fribourgeois HTA : hypertension IC : insuffisance cardiaque IECA : inhibiteur de l enzyme de conversion de l angiotensine IR : insuffisance rénale IRA : insuffisance rénale aiguë IRC : insuffisance rénale chronique NKF : National Kidney Foundation UMG : unité de médecine gériatrique UTR : unité de traitement et réadaptation

5 Résumé Lors du vieillissement, de nombreuses modifications structurelles ont lieu au niveau rénal. Cela entraîne une diminution de la filtration glomérulaire, estimée à environ 1ml/min/an. Une baisse de la fonction rénale est donc observée chez la plupart des patients âgés qui peuvent alors souffrir d insuffisance rénale. L insuffisance rénale chronique est définie comme étant une dégradation lente, progressive et irréversible de la fonction rénale. On parle généralement d insuffisance rénale lorsque le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 60 ml/min. Le débit de filtration glomérulaire peut être estimé à partir de la clairance d une substance librement filtrée et complètement éliminée par les reins. L inuline répond à tous ces critères mais c est habituellement la créatinine, une substance endogène formée dans les muscles, qui est utilisée pour évaluer la fonction rénale. La clairance de la créatinine peut être mesurée ou calculée à l aide de différentes formules. La formule élaborée par Cockcroft et Gault est la mieux étudiée et généralement la plus utilisée. Elle estime la fonction rénale à partir des taux sériques de créatinine, tout en tenant compte de l âge, du sexe et du poids des patients. Elle est simple à utiliser et offre une bonne estimation du débit de filtration glomérulaire. Elle comporte toutefois quelques limitations qui la rendent inutilisable pour certains groupes de patients. Il n est pas recommandable de se baser uniquement sur les taux sériques de créatinine pour évaluer la fonction rénale, en particulier pour les patients âgés. En effet, avec l âge la masse musculaire diminue et la production de créatinine peut s en trouver réduite. Il est alors courant de rencontrer des valeurs de créatininémie dans les normes, malgré la présence d une insuffisance rénale. L insuffisance rénale peut modifier l absorption, le volume de distribution, le métabolisme et surtout l élimination des principes actifs et de leurs métabolites. La diminution de l excrétion rénale peut entraîner une augmentation de la demi-vie des substances et ainsi mener à leur accumulation. Des concentrations toxiques peuvent alors être atteintes. Une adaptation de la posologie des médicaments peut donc être requise en cas d insuffisance rénale. Celle-ci peut être effectuée soit en augmentant l intervalle entre les administrations sans modifier la dose, soit en diminuant le dosage tout en conservant le même intervalle posologique. Les deux alternatives doivent parfois être combinées pour obtenir un profil de concentration idéal. La présente étude a été menée dans deux unités de médecine gériatrique et deux unités de traitement et réadaptation de l Hôpital Sud Fribourgeois. Elle a été réalisée de manière rétrospective et a considéré les patients hospitalisés entre les mois de novembre 2005 et février Au final, cela a permis d inclure 151 patients dans l étude. La majorité des patients inclus dans l étude souffraient d insuffisance rénale chronique (57%). La plupart d entre eux ne présentaient toutefois qu une baisse modérée de leur fonction rénale puisque 92% étaient atteints d insuffisance rénale chronique de stade 3 (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). En moyenne, 76% des patients en insuffisance rénale chronique avaient des valeurs de créatinine sérique dans les normes. Cela confirme donc que l évaluation de la fonction rénale basée uniquement sur la créatininémie est peu fiable. La prévision est particulièrement mauvaise lorsque la diminution du débit de filtration glomérulaire est faible. Ainsi seuls 20% des cas d insuffisance rénale chronique de stade 3 étaient décelables à partir de taux sériques de créatinine. Seuls 22% des cas d insuffisance rénale chronique ont été diagnostiqués par les médecins. La détection était particulièrement lacunaire pour les patients présentant une baisse modérée de leur fonction rénale (stade 3). Il semble que cela vienne du fait que l évaluation de la fonction rénale était principalement basée sur la créatininémie, le calcul de la clairance

6 de la créatinine étant rarement fait. La définition de l insuffisance rénale semble également être problématique puisque la limite varie entre 50 et 60 ml/min selon les sources de littérature. Plusieurs mesures seront présentées au cours de ce travail pour favoriser un calcul systématique de la clairance de la créatinine et ainsi augmenter ainsi le diagnostic de l insuffisance rénale. Malgré le faible taux de détection des patients en insuffisance rénale chronique, l adaptation de la médication était relativement bonne, puisque environ 75% des médicaments nécessitant une adaptation étaient administrés aux posologies recommandées. La prescription peut toutefois encore être améliorée puisqu en moyenne 44% des patients en insuffisance rénale chronique recevaient une médication n étant pas entièrement adaptée à leur fonction rénale. Ce manque d adaptation posologique semble principalement être lié à la mauvaise qualité de l information contenue dans le Compendium Suisse des Médicaments. En effet, les recommandations posologiques proposées en cas d insuffisance rénale sont souvent vagues, subjectives voire contradictoires. De plus, elles sont dispersées sur l ensemble de la monographie ce qui rend leur recherche laborieuse. Afin de faciliter la recherche d information en ce qui concerne l adaptation médicamenteuse, deux listes d aide à la prescription ont été élaborées au cours de cette étude. Le taux d adaptation posologique n était pas significativement différent selon que l insuffisance rénale avait été diagnostiquée ou non. Le haut pourcentage d adaptation pour les patients non détectés s explique probablement par le fait que leur fonction rénale était généralement faiblement diminuée. Les adaptations à effectuer dans ces cas-là sont souvent moindres car les posologies recommandées correspondent généralement aux doses minimales standard. L amélioration de la prise en charge pharmacologique des patients en insuffisance rénale chronique passe donc par une élévation du taux de diagnostic de l insuffisance rénale mais également par une meilleure connaissance des médicaments contre-indiqués et des posologies recommandées.

7 1. Introduction 1.1 Evolution de la fonction rénale avec l âge Importance physiologique du rein Le rein joue un rôle central dans l organisme. Il permet notamment le maintien de l homéostasie, l excrétion de produits endogènes et exogènes et de leurs métabolites. Il intervient également dans la régulation endocrine en sécrétant par exemple l érythropoïétine, le calcitriol ou encore la rénine [1]. Ces tâches complexes font appel à de nombreux mécanismes d autorégulation et, avec l âge, le rein perd progressivement sa capacité à répondre aux circonstances extrêmes engendrées par les situations de stress. Cette diminution de la faculté d adaptation est due à plusieurs changements structurels et fonctionnels qui ont lieu au niveau des reins dès l âge de 30 ans [2] Modifications structurelles Le rein atteint sa dimension maximale vers l âge de 30 ans [3]. Par la suite, la masse rénale diminue graduellement, particulièrement à partir de 50 ans. Une perte de 20 à 30% a ainsi été observée entre 30 et 80 ans [2]. Plusieurs études ont montré un déclin plus important de la masse corticale que de la masse médullaire [2,4,5]. Chacun des reins diminue également d environ 2 cm de long entre 50 et 80 ans [4]. Dans le rein sénescent, les changements anatomiques affectent les glomérules, les tubules et le compartiment interstitiel. On observe ainsi une diminution du nombre de glomérules fonctionnels de 30 à 50% entre 30 et 80 ans, notamment car ils deviennent sclérotiques [2]. Au niveau des tubules, on note également une diminution en nombre et en taille, ainsi qu un épaississement de la membrane basale. La longueur du tubule proximal varie proportionnellement à la surface glomérulaire [5]. L équilibre glomérulo-tubulaire se trouve ainsi généralement préservé à ce niveau, ce qui n est pas le cas pour la partie distale [1]. Les diverses fonctions des tubules distaux (concentration, dilution, acidification de l urine, ) sont perturbées de façon variable dans le rein âgé. On constate aussi, avec l avancement de l âge, un développement croissant de diverticules au niveau des tubules distaux [2,5,6]. Le compartiment interstitiel subit quant à lui une fibrose progressive. Celle-ci est surtout marquée dans la partie médullaire [5]. De plus, de nombreuses transformations ont lieu au niveau vasculaire (dépôts sousendothéliaux de matériel hyalin, shunt entre les artérioles afférentes et efférentes, ) [2,7,8]. Des fibres et des faisceaux musculaires apparaissent également au niveau des vaisseaux rénaux et l arbre artériel alimentant le rein devient plus petit. Ainsi, à 80 ans, 12% du sang pompé par le cœur est destiné au système rénal contre 25% à 20 ans [3] Modifications fonctionnelles Les différentes modifications structurelles susmentionnées entraînent une réduction du flux rénal plasmatique. Celui-ci est estimé à environ 600 ml/min chez le jeune adulte et diminue en moyenne de 1.5 à 2% par année depuis l âge de 35 ans pour atteindre environ 300 ml/min à 85 ans [3,7]. Plusieurs études transversales et longitudinales ont attesté que la filtration glomérulaire diminue également au cours du vieillissement [7]. La diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) est estimée à environ 1 ml/min/an [2] et commence aux environs de 20 ans (cf. figure 1) [9]. 1

8 A Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, 2006 B Figure 1 : Evolution du DFG avec l âge chez les hommes (A) et les femmes (B), partant du principe qu il n y a pas de réduction de la surface corporelle au cours du vieillissement. En réalité la surface corporelle diminue avec l âge donc la courbe devrait diminuer plus que ce qui est illustré ici [9]. Les femmes ont un DFG normalisé par la surface corporelle inférieur d environ 9% à celui des hommes [9]. Le DFG est donc fonction du sexe et de l âge mais varie également avec la taille, le poids ou encore d autres facteurs comme la pression rénale, le flux sanguin, la concentration en toxines et l état d hydratation [9]. Les fonctions de résorption et de sécrétion tubulaire sont aussi affectées lors du vieillissement. Ainsi, la capacité à conserver ou excréter le sodium et le potassium ou encore celle de concentrer ou diluer les urines peut être altérée chez le patient âgé. Cela a des conséquences cliniques importantes comme, par exemple, une plus grande susceptibilité à la déshydratation, à la rétention sodique ou encore à l hypokaliémie [7,10]. Plusieurs paramètres de la fonction rénale sont donc touchés avec l âge. L ampleur des modifications structurelles et fonctionnelles varie toutefois passablement d un individu à l autre. Elles sont généralement faibles pour les personnes en bonne santé mais plus marquées en présence de co-morbidités comme l hypertension, l hyperlipidémie ou encore le diabète [7,10]. Ainsi, en moyenne, un tiers des personnes âgées ne présentent pas de diminution apparente de leur fonction rénale, tandis que d autres voient leur DFG chuter fortement (2 ml/min/an) [2,3,4,11]. Une baisse de la fonction rénale est toutefois observée chez la plupart des personnes âgées qui peuvent alors souffrir d insuffisance rénale (IR). 1.2 Définition de l insuffisance rénale (IR) IR aiguë (IRA) L IRA est caractérisée par une détérioration rapide de la fonction rénale survenant sur une période de quelques heures à plusieurs jours. Elle se traduit par un effondrement du DFG, généralement réversible [12,13]. Le diagnostic d une IRA repose couramment sur une élévation de la créatininémie de > 45 µmol/l ou de > 50% par rapport à une valeur initiale du même mois ou de la même hospitalisation [14]. Plusieurs causes peuvent être à l origine d une IRA. En fonction de celles-ci, on classifie habituellement l IRA en trois types : pré-rénale (hypoperfusion rénale), rénale (lésions parenchymateuses) et post-rénale (obstruction des voies urinaires) [6,12,14] IR chronique (IRC) L IRC est définie comme étant une dégradation lente et progressive de la fonction rénale (au minimum sur une période de trois mois). Elle s exprime essentiellement par une diminution irréversible du DFG [13,15,16]. Le rythme auquel cette détérioration a lieu varie, selon les individus et les atteintes rénales, de quelques mois à plusieurs années [17]. 2

9 L IRC a souvent un début insidieux et reste longtemps cliniquement asymptomatique [18]. Elle peut alors être détectée uniquement grâce aux analyses de laboratoire. Lorsque le DFG est inférieur à ml/min, les symptômes cliniques de l urémie (fatigue, prurit, malaises, atteintes gastro-intestinales, anorexie, convulsions, crampes musculaires, ) se manifestent généralement [13,19,20]. Malgré le fait qu ils soient peu spécifiques, particulièrement chez le patient âgé, ils facilitent quelque peu le diagnostic. Chez le patient âgé, le diabète, les maladies vasculaires, les problèmes infectieux ou obstructifs, les phénomènes de néphrotoxicité médicamenteuse et les atteintes glomérulaires constituent les principales causes d IRC [6]. L IRC est irrévocable, elle ne peut donc pas être traitée. On peut toutefois ralentir son évolution en maîtrisant certains facteurs aggravants (cf. annexe 1) [21]. Ainsi, une glycémie équilibrée, une tension dans les normes, un apport hydrique suffisant, une administration d inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IECA), une correction de l anémie ou encore le maintien des taux sériques de calcium, sodium, potassium, phosphate et parathyroïde hormone dans les normes sont des mesures possibles pour ralentir la progression de l IRC. L ajustement de la posologie des médicaments excrétés essentiellement par les reins et la non-utilisation de principes actifs néphrotoxiques devraient aussi être des automatismes. Finalement, il semble qu un régime à teneur réduite en protéines (mais avec un apport suffisant en calories) puisse diminuer les symptômes liés à l urémie et modérer la progression de l IRC [6,19,20,21,22,23]. Lorsque le DFG chute au-dessous de 10 ml/min, la dialyse et la transplantation rénale restent les seules options thérapeutiques [6]. L ANAES [16] et la NKF [24] distinguent cinq stades d atteintes rénales chroniques, représentés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 : Présentation des cinq stades d atteintes rénales chroniques [16,24] Stades DFG [ml/min/1.73m 2 ] Description 1 90 Dommage rénal avec un DFG normal ou augmenté Diminution légère du DFG Diminution modérée du DFG Diminution sévère du DFG 5 <15 ou dialyse IR terminale On parle d IR à partir d un DFG inférieur à 60 ml/min/1.73m 2 [16,24]. 1.3 Evaluation de la fonction rénale Débit de filtration glomérulaire (DFG) Le DFG représente le moyen le plus utilisé pour quantifier la fonction rénale [16,25,26]. Celui-ci n est pas mesurable. Il peut toutefois être estimé à partir de la clairance d une substance, qui est le volume de plasma virtuellement épuré de celle-ci en une minute [27,28]. Ainsi, pour une substance librement filtrée (ni sécrétée, ni réabsorbée) et complètement éliminée par le rein, la clairance correspond au DFG [29]. DFG = (U * V) / P [Equation 1] où U = la concentration urinaire de la substance [mmol/l], P = la concentration plasmatique de la substance [mmol/l] et V = le débit urinaire [ml/min] 3

10 1.3.2 Marqueurs de la fonction rénale Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, Marqueur de référence : l inuline L inuline, un polyfructose exogène, est le marqueur de référence pour évaluer la fonction rénale. Elle a l avantage d être inerte et éliminée uniquement par filtration glomérulaire. On y a toutefois rarement recours en pratique car la mesure de la clairance de l inuline n est pas réalisable facilement (perfusion continue, mesures longues, techniques de dosage difficiles et coûteuses) [5,26,29,30] Marqueur standard : la créatinine Habituellement, c est donc la clairance de la créatinine qui est employée pour évaluer la fonction rénale. La créatinine est une substance endogène, formée dans le muscle suite au catabolisme non enzymatique de la créatine et de la phosphocréatine (cf. figure 2) [5]. Sa synthèse est donc diminuée en cas de maladies musculaires. Figure 2 : Synthèse et libération de la créatinine [5] Le rythme de production de la créatinine est lié à l âge, au poids et au sexe. En effet, avec l âge, la masse musculaire diminue, entraînant de ce fait, une baisse de synthèse de la créatinine. Les femmes, ayant une masse musculaire plus faible, fabriquent environ 10% moins de créatinine que les hommes d âge et de poids identiques [5]. D une manière générale, la synthèse quotidienne de créatinine est évaluée à environ 0.2 mmol/kg/jour. Elle est relativement constante en situation stable [31,32]. La créatinine est filtrée librement par le glomérule mais une petite part (~10-15%) est sécrétée au niveau du tubule proximal [33,34]. La part sécrétée peut augmenter (jusqu à 50%) en cas de lésion rénale afin de contrer la baisse du DFG. Cette compensation ne dure cependant pas car le système de sécrétion (pompe à cations organiques) sature rapidement. Le processus de sécrétion fausse quelque peu l évaluation de la fonction rénale (surestimation). Cette inexactitude est généralement compensée par les erreurs de laboratoire lors de la mesure des concentrations plasmatiques de créatinine [33]. La sécrétion peut être entravée de manière compétitive par certaines substances (cimétidine, triméthoprime, ). Cela entraîne alors des taux plasmatiques de créatinine plus élevés [5,32]. Dans une de ses études, Black [32] propose d ailleurs d utiliser ce phénomène en donnant de la cimétidine lors de l évaluation de la fonction rénale, afin d en améliorer la précision. La clairance de la créatinine peut être déterminée directement par mesure des concentrations urinaires et plasmatiques de créatinine ainsi que du débit urinaire. La récolte des urines se fait généralement sur une période de 24 heures. Cette méthode est longue, peu pratique et imprécise. La principale source d erreur vient de la collecte des urines qui est souvent 4

11 incomplète, particulièrement en gériatrie (incontinence) [29]. Ce problème peut être résolu par l implantation d un cathéter mais ceci est peu justifié chez des patients âgés au vu du fort risque d infection urinaire [35]. Habituellement, la clairance de la créatinine est évaluée par calcul, à partir de la concentration plasmatique de créatinine, à l aide de différentes formules de prédiction ou grâce à un nomogramme (cf. annexe 2) [33]. Cela permet d obtenir rapidement et économiquement une estimation de la fonction rénale. La formule de Cockcroft-Gault est la mieux étudiée et généralement la plus utilisée [34]. Elle sera présentée au point Il n est également pas rare que la fonction rénale soit estimée uniquement à partir des taux sériques de créatinine. Il existe en effet une relation hyperbolique entre la créatininémie et le DFG (cf. figure 3) [29]. Figure 3: Relation entre la créatinine plasmatique et le DFG (évalué par la clairance de la créatinine). La différence entre la courbe (DFG vrai mesuré par la clairance de l inuline) et les valeurs de clairance de la créatinine est due à la sécrétion tubulaire [29]. L évaluation de la fonction rénale en se basant uniquement sur la créatinine plasmatique n est toutefois pas recommandable, en particulier chez les personnes âgées [3,23,36]. En effet, comme mentionné précédemment, la masse musculaire diminue avec l âge. De ce fait, la production endogène de créatinine est réduite, tout comme son excrétion (cf. figure 4) [5,6]. Ainsi, chez les personnes âgées, il est courant de rencontrer des taux plasmatiques de créatinine tout à fait dans les normes malgré l existence d une IR [37]. Selon Kappel et Calissi [38], utiliser la créatininémie seule pour évaluer la fonction rénale n est pas approprié dans 92% des cas pour des personnes de plus de 70 ans. Figure 4 : Evolution de l excrétion de la créatinine avec l âge. La créatinine urinaire a été déterminée par trois collectes d une période de 24 heures. La moyenne (cercles) et l écart-type ont ensuite été calculés en regroupant tous les patients d une même tranche d âge [5]. 5

12 Autres marqueurs Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, 2006 L urée peut aussi être employée pour évaluer la fonction rénale. Elle est toutefois moins utilisée que la créatinine car sa concentration plasmatique fluctue indépendamment du DFG. En effet, la concentration plasmatique d urée dépend, outre de la fonction rénale, de l apport alimentaire en protéines, du catabolisme cellulaire (infection, hémorragie, administration de corticoïdes) et du débit urinaire. Environ 40 à 50% de l urée filtrée est réabsorbée passivement au niveau du tube proximal ce qui provoque une sous-estimation du DFG [39]. La fonction rénale peut aussi être estimée à l aide de molécules marquées radioactivement (EDTA-Cr 51, iodothamalate-i 125, DTPA-Tc 99 ). Bien que très précis, ce mode d évaluation présente les inconvénients d être invasif, coûteux et donc d utilisation limitée en pratique clinique quotidienne [26]. Finalement, le dosage de la cystatine C semble être une alternative intéressante. Cette dernière est produite de façon constante par toutes les cellules nucléées, librement filtrée au niveau du glomérule et apparaît être un meilleur indicateur du DFG que la créatinine (principalement en cas d IR débutante). Son utilisation en routine n est cependant pas encore courante. En effet, des études à grande échelle sur des populations différentes sont encore nécessaires avant de pouvoir valider la cystatine C comme marqueur du DFG. De plus, le coût du dosage est deux fois supérieur à celui de la créatinine. Son utilisation n'est actuellement justifiée que dans certaines situations comme le dépistage d'une atteinte rénale précoce ou encore pour les patients très âgés (> 80 ans), cirrhotiques, obèses ou dénutris [26,30,40]. 1.4 Formules de calcul de la clairance de la créatinine Cockcroft-Gault Formule mathématique La formule de Cockcroft-Gault estime le DFG par calcul de la clairance de la créatinine. Pour cela, elle se base sur les taux sériques de créatinine (S cr ), tout en tenant compte de l âge, du sexe et du poids du patient [41]. Cl cr (homme) = Cl cr (femme) = ( 140 âge[ ans] ) poids[ kg] 1.23 Scr [ µ mol / l] [Equation 2] 140 âge[ ans] poids[ kg] 1.03 Scr [ µ mol / l] [Equation 3] ( ) Le facteur de correction de 1.23 utilisé dans l équation 2, s explique par le fait que les hommes ont en moyenne 20% de masse musculaire en plus que les femmes. [18]. Cockcroft et Gault ont développé cette formule en 1976 afin de permettre une évaluation rapide de la fonction rénale et ne nécessitant pas une récolte des urines. Selon Manjunath, Sarnak et Levey [42], la mesure de la clairance de la créatinine ne fournit pas une meilleure estimation du DFG que le calcul avec la formule de Cockcroft-Gault. Le coefficient de corrélation entre la clairance de la créatinine mesurée et celle calculée avec la présente formule est de 0.83 (cf. figure 5) [41]. Figure 5 : Relation entre la clairance de la créatinine mesurée par récolte des urines sur 24 heures et calculée à l aide de la formule de Cockcroft-Gault [41]. Clairance de la créatinine calculée [ml/min] Clairance de la créatinine mesurée [ml/min] 6

13 La formule de Cockcroft-Gault offre une estimation acceptable du DFG. En moyenne, l erreur de prédiction lors du calcul de la clairance de la créatinine avec la formule de Cockcroft-Gault n excède pas la différence entre deux clairances de la créatinine mesurées sur le même individu hospitalisé (erreur lors de la collecte des urines, dosage de la créatinine, variations biologiques, ) [41]. La taille n entre pas dans l équation de Cockcroft-Gault car elle est considérée comme une variable mineure [41]. Une normalisation par rapport à la surface corporelle est toutefois possible. Cela améliore alors l estimation du DFG, particulièrement pour les sujets maigres ou obèses [16,43] Limitations L utilisation de la formule de Cockcroft-Gault est très pratique et donne une bonne estimation de la fonction rénale. Elle comporte toutefois quelques limitations : 1. Le poids doit refléter la masse musculaire. La formule de Cockcroft-Gault n est donc pas adaptée aux patients obèses, cachectiques ou présentant une atrophie musculaire (maladies musculaires, paraplégie, tétraplégie) [3,35] En cas d obésité ou de cachexie, la formule de Cockcroft-Gault surestime la fonction rénale [6,41,44]. Il est alors recommandé de calculer la clairance de la créatinine en utilisant le poids idéal, défini à l aide de la formule de Lorentz [14,41] : taille[ cm] taille[ cm] 150 [ cm] 100 ± 10% 2.5 Poids idéal (homme) = ( [ cm] 100) ( ± 10% ) taille [Equation 4] Poids idéal (femme) = ( ) ( ) 2. La créatinine sérique doit être au steady state. taille [Equation 5] Pour être précise, l évaluation de la clairance de la créatinine doit se faire lorsque la créatinine sérique est au steady state [41]. Lors d une amélioration de la fonction rénale, on considère que le steady state est atteint s il y a moins de 0.2 mg/dl (17.68 µmol/l) d augmentation entre deux valeurs de créatininémie mesurées à un minimum de 12 heures d intervalle. A l inverse, lors d une péjoration de la fonction rénale, les deux valeurs ne doivent pas différer de plus de 20% [28,45]. 3. La prise de sang pour le dosage de la créatinine sérique doit être faite à jeun. Il y a en effet des variations journalières dans les concentrations sériques de créatinine. Ceci est principalement dû à la prise alimentaire et peut entraîner des variations allant jusqu à 30%. On observe généralement un pic aux environs de 19 heures [41]. 4. Elle ne s applique pas aux patients dialysés [25]. En dépit de ces quelques limitations, la formule établie par Cockcroft et Gault est suffisamment précise pour être utilisée en clinique et est un outil tout à fait approprié pour estimer la fonction rénale du patient gériatrique [34,41] Autres formules De nombreuses autres formules ont été développées pour estimer la fonction rénale. Certaines, spécifiques à des populations précises, peuvent avoir un intérêt pour évaluer la fonction rénale des groupes de patients pour lesquels la formule de Cockcroft-Gault n est pas applicable. 7

14 Patients âgés atteints d atrophie musculaire : la formule développée par Sanaka et al. en 1996 [35] se base sur les concentrations sériques d albumine et de créatinine pour apprécier la fonction rénale des patients âgés atteints d atrophie musculaire (cf. équations 6 et 7). Selon leur étude, cette formule offre, pour cette population, une estimation plus précise et moins biaisée que celle de Cockcroft-Gault. Cl cr (homme) = [( Alb + 35) poids] /( S cr ) Cl cr (femme) = [( Alb + 22) poids] /( ) 2 [Equation 6] 2 S cr [Equation 7] Patients obèses : Salazar et Corcoran [44] ont quant à eux mis au point une formule adaptée aux patients obèses (cf. équations 8 et 9). En effet, ils ont découvert qu il y avait une augmentation de la vitesse d excrétion de la créatinine de 10% et une élévation de la clairance de la créatinine de 24% chez les animaux obèses. Cl cr (homme) = Cl cr (femme) = [137 âge] [146 âge] 2 2 [( poids [ kg] ) + ( 12.1 taille [ m ])] Scr [ µ mol / L] poids [ kg] taille S [ mol / L] 2 2 [( ) ( [ m ])] cr µ [Equation 8] [Equation 9] Finalement, on peut encore citer une dernière équation, applicable surtout aux patients en IR. Il s agit d une formule développée au cours de l étude MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) en 1999 (cf. équation 10) [39]. Selon ses auteurs, elle est mieux corrélée au DFG que la formule de Cockcroft-Gault et elle a l avantage de tenir compte des variations raciales. Toutefois, elle semble sous-estimer la fonction rénale des sujets sains et le calcul est complexe, ce qui rend son utilisation peu aisée [39,43,46] ( créatinine [ mg / dl] ) âge ( urée sérique [ mg / dl] ) Alb [ g / ] DFG = 170 dl [Equation 10] Le résultat obtenu doit ensuite être multiplié par s il s agit d une femme et par 1.18 s il s agit d un patient de race noire. 1.5 Fonction rénale et médicaments Influence de l IR sur la pharmacocinétique des médicaments L absorption des médicaments peut être modifiée en cas d IR. En effet, les symptômes gastrointestinaux de l urémie (nausées, vomissements, diarrhées) peuvent affecter l absorption des principes actifs. Craig et ses associés ont ainsi montré que l absorption du D-xylose était réduite d un tiers chez les patients urémiques [47]. Suite à la conversion de l urée en ammoniaque dans l estomac, le ph des sécrétions gastriques augmente, diminuant de ce fait l assimilation des médicaments acides ou nécessitant un ph acide pour être absorbés (ex. sulfate ferreux). Finalement, l effet de premier passage hépatique peut aussi être altéré, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de certains principes actifs (propranolol, cloxacilline, propoxyphène, dihydrocodéine, encaïnide, ) [13,47]. Le volume de distribution apparent de plusieurs substances est modifié en cas d IR (cf. annexe 3) [47]. Des altérations de la liaison aux protéines plasmatiques ou aux tissus sont souvent à l origine de ces variations. La liaison des principes actifs acides à l albumine est, par exemple, fréquemment diminuée. Ceci s explique d une part par une hypoalbuminémie (fréquente chez les patients en IR) et d autre part par une diminution de l élimination des produits de dégradation acides. Ceux-ci entrent alors en compétition avec les principes actifs au niveau des sites de liaison. La diminution de la liaison aux protéines entraîne une augmentation de la fraction libre (active) et a des conséquences cliniques significatives pour les substances liées à plus de 80% aux protéines (sulfamides hypoglycémiants, phénytoïne, coumarines, ) [13]. 8

15 Dans le cas de la phénytoïne, le volume de distribution est faible chez les patients sains car elle est liée à ~90% à l albumine. En cas d IR, cette liaison diminue, avec pour conséquence une augmentation de la distribution de la phénytoïne dans les tissus. Une élévation du volume du distribution de 119% a ainsi été observée dans des cas d IR terminale [13,24,47,48]. A l inverse, le volume de distribution de la digoxine est diminué de 30 à 45% en cas d IR. En effet, sa liaison aux tissus diminue suite à la hausse de concentration de diverses substances endogènes. Cela augmente donc la quantité de digoxine dans la circulation [13,24,47,48]. Le métabolisme est également altéré en cas d IR. Les processus d oxydation et de glucuroconjugaison sont habituellement peu modifiés. L acétylation et l hydrolyse sont par contre diminuées. Cela a des conséquences notamment sur le métabolisme de l insuline. En effet, en temps normal, celle-ci est métabolisée à 30% par hydrolyse au niveau rénal. En cas d IR, cette inactivation diminue, ce qui augmente sa demi-vie. D une manière générale, la réduction du métabolisme rénal peut mener à l accumulation de divers métabolites, potentiellement toxiques [24,48,49]. Finalement, l IR entraîne surtout une diminution de l excrétion rénale de certains principes actifs et/ou de leurs métabolites avec pour conséquence une augmentation de leur demi-vie (cf. annexe 4) [49,50]. Il s ensuit une accumulation et des doses toxiques peuvent alors être atteintes (cf. figure 6). Figure 6 : Comparaison des concentrations plasmatiques de principe actif au cours du temps entre un sujet dont la fonction rénale est normale (vert) et un patient en IR (rouge) [51]. La voie principale d élimination d une substance peut être déduite à l aide du Q 0. Il représente la fraction de la dose d une substance non excrétée par les reins [25]. Une diminution de la fonction rénale touchera donc surtout l élimination des substances ayant un Q 0 faible Médicaments néphrotoxiques Le rein est particulièrement sensible aux substances toxiques. La néphrotoxicité est définie comme l ensemble des altérations rénales fonctionnelles et structurelles, induites directement ou indirectement par des agents chimiques ou leurs métabolites. Les personnes âgées sont généralement plus susceptibles à la néphrotoxicité que les jeunes à cause des altérations rénales dues à l âge et d une tendance à la polymédication [10,24,50,52,53]. Les lésions rénales induites peuvent être réversibles ou définitives et toucher le glomérule, les tubules ou encore le compartiment interstitiel. Un même principe actif peut être responsable de plusieurs formes d atteintes rénales. Les mécanismes de toxicité rénale des médicaments sont divers [10,50,52] : - diminution de la perfusion rénale (ex. AINS, produits de contraste iodés, ciclosporine, IECA) - interférence dans la balance hydroélectrique avec survenue d hypokaliémie, hyponatrémie ou hypovolémie (ex. diurétiques) - effet cytotoxique direct et dose-dépendant (ex. aminoglycosides, amphotéricine B, cisplatine) - réaction d hypersensibilité (ex. allopurinol, cimétidine, sels d or, pénicillines) 9

16 - obstruction par dépôts dans la lumière tubulaire de médicaments peu solubles dans l urine (ex. indinavir, 7-OH méthotrexate) D une façon générale, il faut éviter l administration de substances néphrotoxiques aux patients âgés et surtout bannir l administration concomitante de plusieurs agents toxiques pour le rein Adaptation posologique Suite aux diverses modifications pharmacocinétiques ayant lieu lors de l IR, une adaptation de la posologie médicamenteuse est parfois requise. Celle-ci peut être réalisée soit en augmentant l intervalle entre les prises sans modifier la dose (généralement pour les médicaments à longue demi-vie), soit en diminuant le dosage tout en conservant le même intervalle posologique (généralement pour les principes actifs à courte demi-vie) [48,49,50]. L effet des deux options sur la cinétique est présenté dans la figure 7. Il est parfois nécessaire de combiner les deux alternatives pour obtenir un profil de concentration idéal. Figure 7 : Evolution des concentrations plasmatiques lors d une adaptation de l intervalle (à gauche) ou lors d une adaptation de la dose (à droite). Les traits pleins représentent la cinétique après l adaptation alors que les pointillés illustrent le profil sans adaptation [50]. Afin de déterminer si une adaptation posologique est nécessaire, trois critères principaux doivent être pris en considération [25]. 1. La marge thérapeutique Elle est définie comme étant la différence entre la dose minimale capable de déclencher un effet thérapeutique et la dose qui, sur le même collectif, est responsable d effets toxiques [27]. L accumulation de médicaments à marge thérapeutique élevée (pénicilline, benzodiazépines,..) provoque peu voire pas de toxicité. L adaptation posologique nécessaire est donc généralement minime, sauf en cas de dysfonctionnement rénal extrême. Toutefois, malgré l absence d une réelle toxicité, il est parfois conseillé de réduire leurs posologies pour des raisons financières [25]. Au contraire, les médicaments à marge thérapeutique étroite (aminosides, digoxine, lithium..) requièrent une prudence toute particulière. En effet, le risque de toxicité est déjà notable lors d une légère baisse de la fonction rénale. Il est donc important d adapter leurs posologies et de suivre leurs concentrations sériques dans les cas où cela est possible (ex. digoxine) [25,48]. 2. Le degré d insuffisance rénale L ANAES [16] et la NKF [24] recommandent généralement une adaptation de la posologie des médicaments en cas d IR de stades 3 à 5, c est-à-dire dès que le DFG est inférieur à 60 ml/min. Le degré précis d IR depuis lequel une adaptation est recommandée varie ensuite d une substance à l autre. 10

17 3. La fraction extrarénale de la dose (Q 0 ) Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, 2006 Lorsque le Q 0 est grand, l excrétion par les reins est faible et le risque d accumulation en cas d IR est minime. A l inverse, un petit Q 0 augmente le risque d une accumulation anormale. Un ajustement de la posologie est généralement recommandé lorsque le Q 0 est inférieur ou égal à 0.5 [25,28,50]. A partir du Q 0 et de la clairance de la créatinine du patient, le Q individuel, représentant la capacité d élimination individuelle, peut être calculé ou trouvé à l aide d un nomogramme [25]. Il permettra de définir dans quelle mesure la dose et/ou l intervalle d administration doivent être adaptés : D = D N * Q individuel [Equation 11] τ = τ N * Q individuel [Equation 12] où D N = dose normale, D = dose adaptée, τ N = intervalle normal, τ = intervalle adapté Il est toutefois recommandé de ne pas se baser uniquement sur la valeur du Q individuel pour adapter la posologie car elle ne tient pas compte des éventuels métabolites actifs ou toxiques éliminés par voie rénale. De plus, les Q 0 sont des valeurs moyennes, obtenues à partir de collectifs plus ou moins grands ou d extrapolations depuis des personnes saines [28]. 11

18 2. But de l étude Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, 2006 Le but final de cette étude est d améliorer la prise en charge pharmacologique des patients gériatriques en insuffisance rénale. Pour ce faire, un état des lieux sera établi afin d appréhender l étendue du problème. Suite à cela, des aides à la prescription seront développées et distribuées, pour faciliter la recherche d informations en ce qui concerne l adaptation médicamenteuse en cas d IR. Les étapes de l étude seront les suivantes : a) Identifier le pourcentage de patients hospitalisés souffrant d IR de stades 3 à 5, c est-à-dire ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min. b) Définir le pourcentage de ces patients chez qui l IR a été diagnostiquée (inscription de l IR dans leur dossier). Calculer le pourcentage de détection pour chacun des stades d IR et comparer. c) Analyser la médication des patients en IR : identifier les médicaments qui sont contre-indiqués identifier les médicaments nécessitant une adaptation posologique et, le cas échéant, évaluer si leur posologie a été adaptée correctement. d) Elaborer deux listes d aide à la prescription indiquant les médicaments à adapter en cas d IR. La première comprendra les médicaments à adapter lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. La seconde listera les médicaments nécessitant une adaptation lorsque la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 60 ml/min. 12

19 3. Méthode et patients 3.1 Lieux de l étude Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, 2006 L étude a été réalisée dans les unités de médecine gériatrique (UMG) et de traitement et réadaptation (UTR) des sites de Billens et Châtel-St-Denis de l Hôpital Sud Fribourgeois (HSF), en collaboration avec les Dr André Laszlo et Philippe Rossier, médecins-chefs des unités citées. 3.2 Collectif d étude Le nombre annuel de patients pour l ensemble des quatre unités susmentionnées est d environ En acceptant une erreur de 8% sur les résultats, il faut inclure 156 patients dans l étude pour avoir une idée du pourcentage de patients étant en IR (cf. annexe 5) [54]. Il a donc été prévu d intégrer entre 150 et 200 patients dans l étude. 3.3 Sélection des patients Critères d inclusion L étude a été réalisée de manière rétrospective. Tous les patients hospitalisés dans les unités de médecine gériatrique et de traitement et réadaptation sortis entre le 1 er novembre 2005 et le 28 février 2006 et n entrant pas dans les critères de non-inclusion ont été inclus dans l étude Critères de non-inclusion L étude portant sur une population de personnes âgées, les patients de moins de 65 ans n ont pas été inclus. Les patients hospitalisés pendant moins de 48 heures ont également été écartés de l étude. En effet, dans ces cas-là, les séjours étaient trop brefs pour obtenir les informations nécessaires à l étude ou simplement pour qu un dossier soit établi. Les personnes ayant effectué plusieurs séjours dans les unités susmentionnées pendant la période d étude n ont été incluses qu une seule fois lorsque plusieurs hospitalisations étaient regroupées dans un seul dossier. La fonction rénale étant évaluée à partir de la formule de Cockcroft-Gault, les patients atteints de sarcopénie ou de rhabdomyolyse (inscrites comme telles dans le dossier patient) et les individus cachectiques (cachexie inscrite dans le dossier patient) n ont pas été inclus car leur poids ne reflétait pas leur masse musculaire. Les patients obèses n ont pas pu être intégrés dans l étude pour la même raison. En effet, la taille étant rarement notée dans les dossiers, leur poids idéal n était pas calculable. Sans la taille, il n était également pas possible de calculer leur BMI. Dès lors, se basant sur la taille moyenne des hommes et des femmes suisses de plus de 65 ans, c est-à-dire respectivement 170 et 158 cm [55], il a été décidé de fixer la limite de l obésité à 85 kg pour les hommes et 75 kg pour les femmes, ce qui correspond à un BMI d environ 30. L équation de Cockcroft-Gault n étant non plus pas applicable aux patients dialysés, ceux-ci ont également été écartés de l étude. Pour obtenir une évaluation précise de la fonction rénale, la créatinine sérique doit être au steady state. Or, en cas d IRA, celle-ci fluctue fortement et rapidement. Les patients en IRA n ont donc pas été inclus dans l étude. Finalement, les patients pour lesquels on ne disposait pas de toutes les informations nécessaires à l évaluation de leur fonction rénale (poids, créatininémie, ) ou de leur médication (dossiers médical et infirmier) n ont pas pu être pris en considération. L ensemble des critères d inclusion et d exclusion énumérés sont schématisés en annexe 6. 13

20 3.4 Sélection des médicaments Travail de diplôme, Pharmacie, Christel VOILLAT, 2006 L étude de la médication a porté sur l ensemble des médicaments administrés aux patients en IRC durant leur hospitalisation. Les vaccins et les produits sanguins dérivés (culot érythrocytaire, plaquettes) n ont pas été inclus dans la médication. En effet, bien qu ils soient considérés comme des médicaments dans la Loi sur les Produits Thérapeutiques (LPTh), la fonction rénale n a aucune influence sur ces substances. 3.5 Méthode de travail Récolte et saisie des données Les données ont été récoltées à partir des dossiers médico-infirmiers archivés sur les sites de Riaz, Billens et Châtel-St-Denis de l Hôpital Sud Fribourgeois. Elles ont été saisies directement dans une base de données créée à cet effet sur le logiciel FileMaker Pro 8. Un numéro d étude a été attribué à chaque patient dont le dossier a été étudié. L anonymat des patients a été préservé en saisissant le numéro de leur dossier d hospitalisation à la place de leurs noms et prénoms. Pour chaque dossier étudié, la date de naissance du sujet, le sexe, les dates d entrée et de sortie, le site et l unité d hospitalisation ont été saisis. L âge des patients a été calculé par rapport à la date d entrée. Pour les patients répondant aux critères d inclusion, les valeurs de créatinine sérique ainsi que les dates auxquelles les mesures ont été faites ont été saisies. Les poids correspondant aux jours des dosages ont également été relevés afin de permettre le calcul de la clairance de la créatinine à l aide de la formule de Cockroft-Gault. Cela a permis d identifier les patients en IR (clairance de la créatinine < 60 ml/min). Un exemple de fiche de données pour un patient est présenté en annexe 7. Une documentation de l IR a été recherchée dans l ensemble du dossier des patients en IRC (dossier médical, lettre de sortie, lettre d admission, feuilles de laboratoires, ). L IR a été considérée comme «diagnostiquée» lorsque le terme figurait explicitement dans le dossier. Les paramètres concernant la médication (nom commercial, forme galénique, dosage, concentration, volume, mode administration, posologie, date d introduction et d arrêt) ont ensuite été relevés pour les patients en IRC (cf. annexe 8). Finalement, quelques diagnostics en rapport avec l IR (insuffisance cardiaque, hypertension, diabète) ont été consignés pour tous les patients inclus Traitement et analyse des données Données concernant les patients Le fait d inclure ou non les patients dans l étude a été décidé selon les critères préétablis. Le pourcentage de patients inclus a ensuite pu être calculé. Une répartition des patients exclus selon les différentes causes de non-inclusion a également été réalisée. Dans le cas où un patient était exclu pour plusieurs raisons, l ordre de priorité suivant a été employé pour définir la cause primant : dialyse > IRA > obésité et cachexie > sarcopénie et rhabdomyolyse > manque d information. Parmi les patients inclus, le pourcentage de patients en IRC a été déterminé. Une classification en fonction des stades d IRC (3 à 5) a également été faite. Lorsqu un patient avait des clairances de la créatinine partagées entre 2 stades, la moyenne de celles-ci a été utilisée pour définir le stade d IRC. L IR a été considérée comme «prévisible» à partir de la créatinine sérique lorsque celle-ci était supérieure à 95 µmol/l pour les femmes et à 105 µmol/l pour les hommes. Chaque valeur de créatinine sérique et la moyenne de celles-ci ont été considérées. Dès qu une de ces valeurs 14

21 dépassait les normes, l IR a été décrite comme «prévisible». L étude de ce paramètre a permis de juger la fiabilité de l évaluation de la fonction rénale basée uniquement sur la créatinine sérique. Le pourcentage de patients dont l IRC a été diagnostiquée a été calculé pour l ensemble des patients en IRC et pour chacun des trois stades. Pour cela, le nombre de patients dont l IRC a été documentée a été mis en rapport avec le nombre de patients dont l IRC a été définie par le calcul de la clairance de la créatinine. Une comparaison du niveau de détection en fonction des stades a ainsi pu être obtenue. Pour chacun des diagnostics relevés (diabète, insuffisance cardiaque, hypertension), le pourcentage de patients atteints a été calculé afin d évaluer l influence de ces co-morbidités sur l IR (comparaison du pourcentage de patients atteints selon qu ils souffrent d IRC ou non). Finalement, une comparaison de la proportion de patients en IRC entre les deux sexes et entre les deux unités d hospitalisation a été effectuée Données concernant la médication Tous les médicaments administrés aux patients en IRC ont été relevés et étudiés. Un référentiel comprenant tous ces médicaments avec leurs contre-indications et leurs recommandations posologiques en cas d IR a été établi. Pour chaque médicament, la dénomination commune internationale (DCI), le code ATC, les formes galéniques, les dosages et les concentrations disponibles, le mode d administration et la posologie standard ont été relevés à partir de différentes sources de données. Le Q 0 de chaque principe actif a été recherché dans le Compendium Suisse des Médicaments [56], les Bases de la thérapeutique médicamenteuses [25] ou d autres références [51]. Un exemple d une fiche d information médicamenteuse du référentiel est présenté en annexe 9. Les recommandations posologiques en cas d IR ont été tirées principalement de l information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments [56]. Cette source d information a été choisie pour plusieurs raisons. Premièrement, il s agit de la référence légale pour la prescription médicamenteuse en Suisse. Deuxièmement, l information qu elle contient est régulièrement mise à jour par Documed (annuellement pour les versions imprimées et CD-rom et quotidiennement pour la version online). Troisièmement, il s agit d une référence accessible facilement à tous les prescripteurs, tant en milieu hospitalier qu en ambulatoire. Cela permettait donc d évaluer la situation en se basant sur les mêmes outils que les médecins ont à leur disposition. Pour les recommandations posologiques des antibiotiques, des informations complémentaires ont été recherchées dans le Sandford Guide to Antimicrobial Therapy [57] car il s agit également d un ouvrage largement utilisé et à disposition des médecins. Lorsque ces deux sources ne permettaient pas d obtenir des recommandations claires, des informations complémentaires ont été recherchées dans les bases de données Micromedex [58] et UpToDate [59]. Ces dernières avaient l avantage d être souvent plus détaillées et plus précises et d avoir, pour chaque principe actif, une rubrique spéciale indiquant le dosage recommandé en cas d IR. Cependant, ces bases de données sont informatisées et donc moins accessibles en clinique, notamment au cours de la visite médicale (sauf avec les dossiers patients informatisés). De plus, elles sont payantes. De nombreuses autres références auraient pu être utilisées (Vidal [60], British National Formulary [61], Drug prescribing in renal failure [62], ). Toutefois, cela n a pas été fait. En effet, une étude comparant les recommandations données par le British National Formulary, le Martindale, l American Hospital Formulary System Drug Information et le Drug Prescribing in Renal Failure est arrivée à la conclusion qu il y avait beaucoup de disparité entre les recommandations émises par ces quatre sources (intervalle, dosage, définition de l IR, catégories d IR) [61]. Par exemple, 26% des médicaments à adapter en cas d IR selon le Martindale ne devraient pas l être selon le British National Formulary. Il en a donc été déduit 15