La physique pour la santé : du diagnostique à la thérapie e2phy Villeurbanne Août 2002

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1 La physique pour la santé : du diagnostique à la thérapie e2phy Villeurbanne Août 2002 Frédéric Pain (pain@ipno.in2p3.fr) Université Paris XI - Institut de Physique Nucléaire d Orsay

2 I - Qu est ce qu un modèle animal? Comment utilise - t on les modèles animaux en pathologie? II - L imagerie des modèles animaux : contraintes techniques et perspectives

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4 Modèle : Représentation simplifiée d un processus ou d un système qui ne peut être étudié pour des raisons éthiques ou techniques. Modèle animal : animal qui va permettre d étudier dans des conditions de laboratoires contrôlées, les causes, les processus et les traitements éventuels d une pathologie

5 L analogie d un modèle animal avec la pathologie humaine correspondante doit satisfaire aux critères suivants : Symptômes, Mécanismes,Traitements, Causes Symptômes Le modèle animal doit présenter des symptômes identiques avec ceux de la pathologie humaine compte tenu des différences anatomiques, physiologiques...

6 L analogie d un modèle animal avec la pathologie humaine correspondante doit satisfaire aux critères suivants : Symptômes, Mécanismes,Traitements, Causes Mécanismes La connaissance initiale ( souvent faible) des mécanismes de la pathologie permet une comparaison qui s affine avec l utilisation du modèle ( et donc une meilleure connaissance des mécanismes)

7 L analogie d un modèle animal avec la pathologie humaine correspondante doit satisfaire aux critères suivants : Symptômes, Mécanismes,Traitements, Causes Traitements Si l on dispose de pharmaceutiques dont on connaît l effet sur la pathologie humaine, le modèle animal doit également y répondre de la même manière.

8 L analogie d un modèle animal avec la pathologie humaine correspondante doit satisfaire aux critères suivants : Symptômes, Mécanismes,Traitements, Causes Causes les causes de la pathologie humaine n étant pas toujours connues ( exemple maladies neurodégénératives) la comparaison est souvent délicate et l analogie difficile à établir

9 Modèle spontané : lignées identifiées Modèle construit : Méthodes lésionnelles Méthodes chimiques et pharmacologiques Méthodes génétiques

10 La règle des 3 R : Remplacer Réduire Raffiner REMPLACER : remplacer les animaux à sang chaud et vertébrés par des animaux de rang dit «inférieur» (insectes, microorganismes) ou par des cultures cellulaires ou encore par des modèles informatiques

11 La règle des 3 R : Remplacer Réduire Raffiner REDUIRE : Limiter au minimum le nombre d animaux pour réaliser une expérience - en évitant de répéter des expériences déjà réalisées par d autres ( bibliographie) - en travaillant en amont de l expérience sur des substituts - en mesurant simultanément un maximum de paramètres - en utilisant le minimum d animaux pour une statistique significative - en s appuyant sur le principe de remplacement Frédéric Pain - Institut de Physique

12 La règle des 3 R : Remplacer Réduire Raffiner RAFFINER : diminuer la douleur et le stress autant que possible - en utilisant avec justesse les anesthésiants - en limitant les actes invasifs et en étant parfaitement formé aux techniques et soins vétérinaires

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14 Faible dimensions des organes ou structures Haute résolution spatiale Faible concentration des molécules à détecter Anesthésie Haute sensibilité Suivi des paramètres physiologiques Frédéric Pain - Institut de Physique Homme 70kg Rat 300g Souris 25g Ces contraintes imposent le développement d appareils dédiés à l imagerie des petits animaux

15 Les différentes modalités d imagerie permettent la mesure de paramètres complémentaires Anatomiques ( X, Ultrasons, IRMa, ) Physiologiques (IRMf, Ultrasons, Imagerie nucléaire,optique) Pharmacologiques et Moléculaires ( Imagerie nucléaire,irm,optique)

16 Micro Tomographie X de haute résolution spatiale (50 µm ) Oak Ridge National lab,usa Coût peu élevé, temps d acquisition faible Contraste limité pour les tissus mous

17 Criblage phénotypique haut débit des modèles animaux de souris transgéniques Oak Ridge National lab,usa Imagerie morphologiques du squelette et des tissus mous

18 Haute résolution spatiale (50µm) Fréquences de l ordre de 20 à 100MHz rapide, peu coûteux Pénétration limitée, artéfacts Anatomie Imagerie vasculaire Imagerie interventionnelle Skirball Institute of Biomolecular Medicine, New York University Medical Center, USA

19 Haute résolution spatiale (quelques µm) Gradient de champ magnétique adapté Haute sensibilité Compromis durée d acquisition/résolution temporelle (plusieurs minutes/heures) Technique anatomique de référence, possibilité d adapter les système humains Coût, temps d acquisition long

20 Imagerie anatomique de très haute résolution (quelques µm) Max Planck Institut für Neurologische Forschung, Cologne Allemagne Cerveau de rat à 9.7T

21 Phénotypage anatomique rapide (squelette et organes) Center for in vivo Microscopy, Duke University, USA

22 Carte d activation cérébrale chez le rat NIH, USA Imagerie du métabolisme énergétique : cartes d activation (BOLD)

23 Essai pré-clinique pour le traitement des accidents cérébraux vasculaires Dept CNS Research, Ingelheim, Allemagne

24 Tomographie par Emission de Positron (TEP) ou par Emission MonoPhotonique (TEMP) Résolution spatiale 1-2mm Sensibilité très élevée ([c]<10-12 ) Tomographe TOHR (IPN Orsay, Franc Bénéficie d un très grand nombre de marqueurs déjà développés (pharmacologie, imagerie moléculaire). Très haute sensibilité Infrastructure lourde, coût

25 Paul Scherrer Institut, Center for Radiopharmaceutical PET, Suisse Normal Infarctus Axe horizontal Axe court 1 cm Axe vertical Québec, Canada Imagerie du 18F-Fluorodeoxyglucose : données métaboliques (cancer, imagerie cardiaque, métabolisme énergétique cérébrale)

26 Caractérisation d une neurodégénérescence chez le rat Mises au point et caractérisation de nouvelles approches thérapeutiques 3 jours après lésion 5 jours après lésion Hospitalier Frédéric Joliot CNRS CEA,Orsay, France

27 Principe de l imagerie de l expression génique ( TEP, IRM, Optique) cytoplasme ARN Récepteur récepteurs noyau Pre- ARNm Radiotraceur promoteur Gène d intérêt Protéine d intérêt Gène rapporteur codant pour les récepteurs

28 Suivi des expérimentations de thérapie génique Etudes de l expression de gènes au cours du développement Crump Institut for biological Imaging, UCLA, USA

29 Relativement peu coûteux, imagerie moléculaire, résolution temporelle élevée, nombreux traceurs Pénétration lumineuse limitée, quantification?

30 a,b,c Massachusset General Hospital, CMIR Boston USA GFP NIR Luciferase Imagerie de l expression génique, suivi de cellules Analyse haut débit de modèle de cancer chez la souris

31 Anatomie Physiologie Métabolisme Moléculaire Imagerie radioactive IRM X Ultrasons Imagerie optique

32 Chimie : mise au point et validation de nouveaux traceur, agents de contraste et vecteurs Instrumentation : IRM nouveau aimants tubes X plus focalisés Imagerie nucléaire : amélioration des photodétecteurs et cristaux scintillants Traitements des données hors ligne/ développements logiciels Couplage des techniques Vers la tomographie optique? pas de radiations, sensibilité élevée, multimarquage possible.. Biomédical : Accélération du rythme de développement de nouveaux médicament, amélioration des techniques d imagerie humaine

33 Sur les modèles animaux et l éthique : RDT info n 24 Sur l imagerie des modèles animaux - Biofutur ( Mensuel européen de Biotech Dossier imagerie Biomédicale n 220 Mars Rapport NIH imagerie in vivo du petit animal lwww.ncrr.nih.gov/biotech/invivomicro pdf -Images et liens vers sites industriels instrumentation en imagerie (homme et petit animal)