+ 2 Pi. Glycogénine 7. Glycogénine. UDP-Glc 7. UDP-Glc. (UDP)n 7. (UDP-Glc)n. (UDP-Glc) 7. (UDP)n. (UDP-Glc) (UDP) 7 (UDP) (UDP-Glc)n (UDP-Glc)n

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1 La biosynthèse Introduction Voie métabolique qui permet la mise en réserve du glucose en glycogène: glycogénogenèse. Si on a un apport de glucose, on va pouvoir le mettre en réserve. D'autres précurseurs comme le galactose et le fructose. Ces voies ne font pas intervenir les même réactions métaboliques; flexibilité au niveau du contrôle de ces voies. Le donneur de glucose est une forme activée particulière: UD glucose. Intérêt: avoir une réserve énergétique, qui existe au niveau du foie et du muscle. Réserve faible par rapport au réserves des tissus adipeux (tryglycérides). I- Les différentes étapes de la synthèse. 1- Formation du Glc-6 BIOSYNTHESE DU GLYCOGENE 2- Isolérisation du Glc 6 en Glc Formation du BIOSYNTHESE Glc-6- DU GLYCOGENE 2-3- Isomérisation Formation de du l'ud Glc-6- glucose en Glc-1- (uridine di phospho glucose) 3 - Formation de l UD-glucose Cʼest la (forme forme activée BIOSYNTHESE 1 - Formation activée du glc) DU du Glc-6- GLYCOGENE du glucose. 2 - Isomérisation Glc-1- UT du Glc-6- UD-Glc en Glc-1- -i i Formation Formation du UD-glucose de Glc-6- l pyrophosphorylase UD-glucose 2 - Isomérisation Réaction (forme réversible, activée du mais du Glc-6- allant glc) dans le en sens Glc-1- de formation d UD-Glc : 3 - Enzyme: Formation UD -i i H 2 O de glucose l UD-glucose phosphorylase. 2 i (yrophosphatase) On Réaction Glc-1- libère (forme globale un activée UT pyrophosphate : du glc) UD-Glc (-i). -i i Réaction Glc-1- UD-glucose réversible, UT pyrophosphorylase H 2 elle O va dans UD-Glc le sens 2 i de la formation de l'ud glucose: Une Glc-1- Réaction pyrophosphatase réversible, UT mais allant UD-Glc hydrolyse dans le sens -i le de i la pyrophosphate formation d UD-Glc en : 2i. Rappel: -i UD-glucose i le H Gal 2 O permet pyrophosphorylase la 2 i synthèse (yrophosphatase) se directement Réaction par la voie réversible, globale UD-Gal mais : donnant allant dans UD-Glc le sens de la formation d UD-Glc : -i i H Glc-1-2 O 2 UT i H (yrophosphatase) 2 O UD-Glc 2 i globale. Réaction globale : Glc-1- UT H Rappel: le Gal permet 2 O UD-Glc 2 i la synthèse se directement par la voie UD-Gal donnant UD-Glc Rappel: Rappel: le Gal le mécanisme permet la synthèse du se galactose passe directement par l'ud-gal. On va pouvoir synthétiser le par glycogène la voie UD-Gal directement donnant par UD-Glc la voie UD-Gal donnant de l'ud-glc a) Initiation de la synthèse se : Glycogénine 4- Formation UD-Glc a- Amorçage de la particule de glycogène UD par la glycogénine La a) glycogène Initiation de synthase la synthèse nʼagit se pas directement, Autoglycosylation: : transfert de Glycogénine il faut un amorcage de la particule de a) : glycogène Initiation 8 unités glc par sur de une la la glycogénine synthèse protéines se : la glycogénine (UD-Glc) : Glycogénine 7 (initiation de la synthèse ). UD-Glc (UD) UD-Glc 7 UD UD Autoglycosylation: : transfert de Autoglycosylation: 8 unités glc sur la : transfert glycogénine de 8 unités glc sur la glycogénine (UD-Glc)n (UD-Glc) (UD)n 7 (UD-Glc) 7 (UD) 7 (UD) 7 (UD-Glc)n (UD-Glc)n (UD)n (UD)n 1

2 GLYCOGENOGENESE ou GLYCOGENOGENESE I DIFFERENTES ETAES a) Initiation SYNTHESE de la synthèse DU seglycogene : Glycogénine I DIFFERENTES 1 - Formation ETAES du ou Glc Isomérisation GLYCOGENOGENESE du Glc-6- UD-Glc en Glc Formation du de Glc-6- l UDGlc UD Isomérisation Formation Glc-6- en Glc Formation de l UDGlc II Autoglycosylation: CONTRÔLE 4 - Formation DE : transfert LA du GLYCOGENE glycogène de SYNTHASE I 8 DIFFERENTES unités glc sur la ETAES glycogénine (UD-Glc) 7 II III - REGULATION COORDONNÉE CONTRÔLE 1 - Formation DE LA du GLYCOGENE Glc-6- SYNTHASE (UD) de 7 la glycogénolyse et de la glycogénogen nogenèse 2 - Isomérisation du Glc-6- en Glc-1- III - REGULATION 3 - Formation synthase COORDONNÉE de l UDGlc IV ATHOLOGIE: LES GLYCOGENOSES de la glycogénolyse 4 - Formation et du de glycogène la glycogénogen nogenèse (UD-Glc)n IV II ATHOLOGIE: CONTRÔLE DE LA LES GLYCOGENE GLYCOGENOSES SYNTHASE (UD)n 1 - Forma 1 - Formation 2 - Isomér d 3 - Forma 2 - Isomérisatio (form 3 - Formation d (forme BIOSYNTH Glc-1- activ UD 1 - Formation Glc-1- du Réaction Glc-6- UT ré 2 - Isomérisation UD-glucos -i du i Glc-6 H 3 - Formation Réaction Réaction de l réversible, UD-g glo (forme -i activée i Glc-1- du H 2 glc) O Glc-1- Réaction UT globale UD : UD-glucose Glc-1- Rappel: pyrophosp UT le G Réaction réversible, par mais la allant voie dau -i i Rappel: H 2 O le Gal 2 i per ( Réaction globale par la voie : UD-G Glc-1- UT H 2 O III - REGULATION COORDONNÉE Rappel: le Gal permet la synth de la glycogénolyse et de la glycogénogen nogenèse par la voie UD-Gal donnant U IV ATHOLOGIE: LES GLYCOGENOSES On va fixer un certains nombres de résidus glucoses, et amorcer la particule de 4 - Formation a) Initiat glycogène. du gly 1 a) Amorçage de la particule de glycogène par la glycogénine 4 - Formation b- Elongation du de glycogène la molécule a) Initiation de par la glycogène synthase. du glycogèn de la molécule par la glycogène synthase a) Amorçage UD-Glc de la particule de (n) glycogène UD par la glycogénine 4 - Formation (n 1) a) Initiation de la synthès : b) L'UD Elongation glucose de la est molécule donneur par la de glycogène glucose. synthase a) Amorçage L UT est de la reformé particule aux de glycogène dépens d une par la glycogénine molécule d AT Autoglyco On UD-Glc abouti a une molécule (n) d'ud. UD (n 1) 8 unités g b) UD AT UT AD our Elongation régénérer de la molécule la molécule par la d'ut, glycogène on synthase utilise la réaction d'inter-conversion des nucléotides avec L UT UD-Glc Nucléoside consommation est reformé diphosphate aux d'une (n) dépens molécule UD d une (NDK) d'at. molécule (n d AT 1) Autoglycosylatio 8 unités glc sur l UD AT UT AD c) Intervention L UT est reformé de l enzyme aux dépens branchante d une molécule d AT Autoglycosylation: : Glycogè transfert Nucléoside diphosphate (NDK) 8 unités glc sur la glycogénin UD ramifications AT UT 1 6AD Ici on Nucléoside a des liaisons diphosphate alpha 1 (NDK) 4. c) Intervention Amylo (1 de l enzyme 4) (1 branchante 6) transglycosylase: b) Elon synt c) Intervention simple ramifications activité de l enzyme de 1 transférase branchante 6 rase c- Intervention de l'enzyme branchante ramifications 1 6 Amylo (1 4) en (1 6) transglycosylase: b) Elongatio Amylo (1 simple activité 4) en (1 de 6) transglycosylase: transférase rase simple activité de transférase rase Ramification 1 6 Transfert d'une liaison alpha 1 4 en alpha 1 6 Un premier résidu glucose qui peut s'accrocher à la protéine; Auto glycosylation par la glycogénine (transfert jusqu'à 8 unités glucoses sur elle méme). La glycogénine est aussi capable de faire une amorce. La glycogène synthase va continuer l'élongation de la molécule de glycogène, elle va rajouter des unités glucoses. Des ramifications qui sont faites grâce à l'enzyme branchante, qui peut créer un clivage quand on à 7 résidus, et va les transférer à l'intérieur

3 c) Formation d un d branchement Le glycogène est une forme très performante de st 7 résidussidus clivage Amylo (1 4) en (1 6) transglycosylase ou Enzyme branchante Le coût de la conversion du glc en glycogène : 2 Glc (n) 2 AT H 2 O (n 1) Formation de la liaison Le glycogène est une forme très performante de stockage du glc La glycogène est une forme performante de stockage du glucose. La cout de la conversion du glucose en glycogène: 2 AT Le coût de la conversion du glc en glycogène : 2 AT Bilan général: SYNTHESE DU GLYCOGENE Glc (n) 2 AT H O 2 (n 1) 2 AD 2i II - Contrôle de la glycogène synthase II- Contrôle de la glycogène synthase 2 formes : I DIFFERENTES ETAES -forme non phosphorylée (a) 1 - Isomérisation du Glc-6- en Glc-1- -forme phosphorylée(b) in ou faibleme La 2 - glycogène Formation de l UDGlc synthase existe sous deux forme, une forme non phosphorylée dite forme D a ou, dépendante, et de la [Glc-6-] 3 - Formation la forme phosphorylée b, in ou très faiblement, dite forme D (ou dépendante II de CONTRÔLE la concentration DE LA GLYCOGENE en glucose SYNTHASE 6 phosphate) L'insuline est le principal signal de la synthèse au niveau *L insuline du est foie le principal et du signal de la synthèse du III - REGULATION COORDONNÉE au niveau du foie et du muscle: son action passe p de muscle: la glycogénolyse son et de action la glycogénogen nogenèse passe par des protéines phosphatases 1 qui inversent l'effet des protéine phosphatase 1 qui inverse l effet des kin IV s. LES GLYCOGENOSES Le glucagon est le principal moteur de la glycogénolyse dans le foie, Rappel: il stimule glucagon la est le principal moteur de la gl dans le foie: il stimule la phosphorylase et inhibe phosphorylation et inhibe la synthase. L'insuline est une hormone peptidique, qui va déclencher une cascade. L'insuline se lie à son récepteur qui est composé de 2 chaines alpha et 2 bêta (transmembranaires) ces unités peuvent étre phosphorylées du coté cytoplasmique, c'est une autophosphorylation lorsque l'insuline se fixe, on à une autophosphrylation du récepteur au niveau des sous unités béta, ce qui entraine la phosphorylation de IRS1, ce qui II entraine - Contrôle la phosphorylation de glycogène de la I3 synthase, qui devient. Cette enzyme est capable de transformer I2 en I3 ce composé est capable d'r une, DK1, 2 qui formes va phosphoryler : une protéine B, pour l'r, elle à donc une activité enzymatique -forme et non va phosphorylée aboutir a une phosphorylation (a) d'enzymes pour la réponse métabolique. L'insuline la kb. -forme phosphorylée(b) in ou faiblement dite forme D ou dépendante de la [Glc-6-] *L insuline est le principal signal de la synthèse au niveau du foie et du muscle: son action passe par la protéine phosphatase 1 qui inverse l effet des s. Rappel: le glucagon est le principal moteur de la glycogénolyse dans le foie: il stimule la phosphorylase et inhibe la synthase

4 (" ") 2 I2 I3 " " IRS-1 I3-K DK1 rotéine B ou KB KB IRS-1 hosphorylation enzymatique KB KB rotéine phosphatase 1 ou 1 1 Réponse métaboliquem Activation de la voie de la protéine B par l'insuline Sy La 1 est phosphorylé sous l'action de la KB, qui à comme substrat le glycogène synthase, qui est actif par déphosphorylation. On aboutit à la synthèse. insuline (" ") 2 I2 I3 rotéine " " B rotéine ou KB B KB ou KB IRS-1 KB I3-K rotéine phosphatase 1 rotéine phosphatase ou 1 1 IRS-1 ou 1 hosphorylation hosphorylase enzymatique in 1 KB 1 KB synthase (in) hosphorylase Réponse métaboliquem Synthèse Activation de la voie de la protéine B par l'insuline DK1 rotéine B rotéine ou KB B ou KB rotéine phosphatase 1 rotéine phosphatase ou 1 1 ou 1 hosphorylase in KB KB 1 1 hosphorylase Gly Glyco Sy Synthès Cette 1 sous forme phosphorylé ç d'autres substrat: phosphorylase qu'elle transforme en phosphorylase in par déphosphorylation, ce qui entraine une inhibition de la dégradation. insuline rotéine B rotéine B ou KB ou KB KB KB rotéine B ou KB KB rotéine phosphatase 1 1 ou ou synthase (in) rotéine phosphatase 1 ou 1 1 Gly hosphorylase in hosphorylase in Bilan hosphorylase hosphorylase Synthèse hosphorylase in hosphorylase Glyco Synthès 3

5 rotéine B ou KB KB rotéine phosphatase 1 ou 1 1 (in) hosphorylase in hosphorylase Synthèse III- de la glycogénogenèse et de la glycogénolyse Cette régulation est importante. 3 On a essentiellement une enzyme clés pour la synthèse et pour la dégradation deux enzymes clés. Contrôlée par deux hormones antagonistes: glucagon et insuline. Coordination entre la dégradation et la synthèse. Le glucagon agit, stimulation de l'adénylate cyclase, qui une protéine A... (voir schéma). Glucagon Stimulation de l adénylate cyclase Dégradation AT AMc rotéine A R C rotéine A R -AMc C hosphorylase hosphorylase b hosphorylase hosphorylase a On peut voir l'action sur la glycogénolyse et sur la glycogénosynthèse. La ka de l'amc qui est un relai du glucagon dans le foie, phosphorylation du la glycogène synthase,inhibition de la glycolyse Au niveau du foie on a une libération de lipase. Effet de l AM cyclique (relais du glucagon) sur le métabolisme (foie) rotéine Kinase A in AMc R Cat ase b in ase a R -AMc ase in rotéine A Cat ase UDG Glc-1- ase a ase b in Glc-6-

6 Glucagon Glucagon Stimulation de l adénylate cyclase Stimulation de l adénylate cyclase AT AT AMc rotéine A A R C hosphorylase AMc R -AMc rotéine rotéine A RA -AMc C C hosphorylase b Inhibition de la synthèse se Dégradation hosphorylase in hosphorylase a Effet de l AM cyclique (relais du glucagon) sur le métab ase b in ase a rotéine Kinase A in UDG AMc rotéine A Cat Glc-1- Glc-6- R -AMc R Cat ase a ase k inac ase ac La 1 est la relai de l'insuline est on à une action sur le métabolisme. Elle est phosphorylé par la KB, elle à une effet sur le système phosphorylase. on aboutit à une inhibition de la dégradation glycogène. Stimulation de la synthèse. Effet de l AM cyclique (relais du glucagon) sur le métabolisme (foie) rotéine Kinase A in AMc R Cat ase b in ase a R -AMc ase in rotéine A Cat ase UDG Glc-1- ase a ase b in Glc-6- Effet de la 1 (relais de l insuline) sur le métabolisme (foie et muscle) KB Synthase In Synthase Conclusion : UD-Glc 1 1 Glc-1- Glc-6- ase in ase ase 1 ase in 4 CONCLUSION Le contrôle de la synthèse et de au niveau du foie la régulation du taux de glucose à-dire la glycémie. Celle-ci doit en effet se mainten limites très étroites: 4,4 à 6 mm IV ATHOLOGIE: LES GLYCOGENOSES Exemple de la glycogénose de type Ia Déficit en glucose-6-phosphatase

7 Le controle de la synthèse et de la dégradation est finement régulé au niveau du foie ce qui est capital pour la régulation du taux de glucose sanguin, cad la glycémie. Celle-ci doit en effet se maintenir dans des limites très étroites : 4,4 à 6 mmol/l. IV- Les glycogénoses Maladie métaboliques dues à des déficits enzymatique ex: déficit en glucose 6 phosphatase: glycogénose de type I a On à une accumulation de glycogène (qui a une structure normale) dans le foie ce qui aboutit a une hépatomégalie. On a possibilité d'hypoglycémie sévère, entre les repas avec hyperlactacidémie (augmentation de l'acide lactique dans le sang). Ceci entraine des troubles neurologiques, des convulsions Ce déficit est en relation avec la mort subite du nourrisson Le glucose 6 au niveau du foie ne peut donner lieu a du glucose, la glycogène synthase est activée. On peut avoir un défit au niveau des enzymes elles mêmes ou au niveau des transporteurs des substrats. Sous type A I a = déficit en enzyme. Sous type I b = le transporteur de la glucose 6 est déficitaire, il ne peut donc aller dans le réticulum endoplasmique. Attention, la glucose 6 phosphatase à besoin de transporteur, ce déficit peut être en relation avec un déficit d'un transporteur.