LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE. Pr J-L. MERLIN

Transcription

1 ASECTS MOLÉCULAIRES DE LA ROLIFÉRATION CELLULAIRE r J-L. MERLIN

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3 ASECTS MOLECULAIRES DE LA ROLIFERATION «Vers de nouvelles cibles thérapeutiques» r. Jean-Louis Merlin Faculté de harmacie, Université Henri oincaré Centre Alexis Vautrin L oncogenèse est une cascade d évènements qui passe au moins par six étapes Loss of Apoptosis Cellular Dedifferentiation Growth Dysregulation Invasion and Metastasis Unlimited Cell Division Angiogenesis

4 Oncogenèse moléculaire Aberrant Signal Transduction Dysregulation of Growth Factors or Receptors Secretion of Autocrine Growth Factors Secretion of Angiogenic Growth Factors Secretion of Matrix Metalloproteinases Expression of Oncogenes Loss of Tumor Suppressor Genes La séquence des évènements est variable...

5 et les intermédiaires sont très nombreux... MAK I3K Depuis la découverte de protooncogènes, le cancer est une maladie de la signalisation cellulaire AKT

6 Elements déterminants Signaux de croissance / régulation de l apoptose Contrôle / régulation du cycle cellulaire Exemple : récepteurs tyrosine kinase

7 Human Epidermal growth factor Receptors (HER) 4 récepteurs transembranaires HER1 EGFR cerbb HER2 neu cerbb2 HER3 HER4 Impliqués dans oncogenèse, proliferation et apoptose Surexprimés dans de nombreux cancers Surexpression des HER ourcentage de tumeurs surexprimant Type tumoral EGFR HER-2 HER-3 HER-4 Tumeurs tête et cou % 33-76% faible Bronchique 45-90% 20-30% 25-71% 49-60% Adénocarcinome pancréas 30-50% 17-82% 28-47% Côlon-Rectum 28-77% 51% Oesophage 43-89% 10% Estomac 33-74% 25% faible Col utérin (malpighien) 90% Sein 14-91% 25-30% 20-70% 7-13% Ovaire 35-70% 4-30% rostate 65% 35-56% Vessie 31-48% 17-71% Carcinome rénal 50-90% Gliomes 40-63% (Herbst RS et al, 2002 ; Salomon DS et al, 1995 ; Le Guen Y et al, 2003)

8 MA KINASES Activation de MEKK1 Activation des kinases hosphorylation de JNK1 Translocation nucléaire Activation de JNK1 des cibles RAF MEK ERK ERK + GTRAS SOS GRB2 + GDRAS MEKK1 JNKK1 JNK1 JNK1 + A-1 Fixation des échangeurs Activation de Ras Recrutement de Raf hosphorylation de MEK hosphorylation de ERK Translocation nucléaire de ERK Activation des cibles Noyau Cytoplasme ROLIFERATION I3 KINASE / AKT GRB2 SOS GTRAS Recrutement de I3 Kinase hosphorylation Déphosphorylation Akt + Inactivation Activation de de Caspase Akt DK1 9 Activation Inhibition de de mtor I-κB et et et blocage de l apoptose blocage libération de l apoptose de NF-κB mtor GDRAS Caspase 9 I3K I2 I3 + - DK1 NF-κB TEN I-κB NF-κB AOTOSE SURVIE CELLULAIRE

9 Voies de signalisation MAK et I3 K /AKT RAF MEK GTRAS SOS GRB2 GDRAS MEKK1 JNKK1 TEN I3K Akt I2 I3 DK1 I-κB NF-κB ERK JNK1 A-1 mtor Caspase 9 NF-κB roliferation Cell survival FARNESYL TRANSFERASE

10 TEN Inactivation / mutation de TEN TEN Inactivation de TEN Aucune inhibition de phosphorylation d Akt Restauration de TEN Inhibition de phosphorylation d Akt Activité antiproliférative du gefitinib (Iressa) She et al, Clin Cancer Res, 2003

11 Signalisation et réponse au trastuzumab andolfi et al, NEJM, 2004 Nagata et al, Cancer cell, 2004 ALICATIONS THERAEUTIQUES Anticorps monoclonaux anti-her-1 : Cetuximab anitumumab anti-her-2 : Trastuzumab an HER : ertuzumab anti-vegf : Bevacizumab Inhibiteurs de FT Inhibiteurs de TK Spécifiques de EGFR : gefitinib, erlotinib Spécifiques de HER-2 : SU-11464, TAK-165 HER-1 et HER-2 : lapatinib an HER: KI-166,CI-1033 Bcr/Abl, c-kit, DGFR : Imatinib, nilotinib, dasatinib VEGFR, DGFR, c-kit : sunitinib, sorafenib mtor : temsirolimus, everolimus, deferolimus inhibiteurs de la boite CAAX : Tipifarnib, Lonafarnib, L-731,735, L-744,832 inhibiteurs de farnésylpyrophosphate : D , RR inhibiteurs bisubstrats : BMS , BMS Inhibiteurs de farnésylation/prénylation : statines (pravastatine)

12 Exemple : cycle cellulaire

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16 CDK2 Les altérations de contrôle du cycle cellulaire causées par une activité abérrante des cyclin dependent kinases sont largement impliquées dans les phénomènes cancéreux CDK2 / cycline E pour entrée en S (hyperphosphoryle prb) puis en en début de phase S, CDK2 / cycline A inactive E2F Inhibition de CDK2 bloque la progression et induit la mort cellulaire par la persistance de E2F Inhibiteurs de CDK2 O6-substituted purines Davies et al. harmacol Ther, 2002 Imidazopyridines Byth et al. Bioorg. Med Chem, May 2004

17 53 :gardien du génome ROTEASOME Système de dégradation des protéines Ubiquitine Reconnaissance du substrat Fixation Dégradation (AT) Elimination des résidus peptidiques Corps central rotéine dépliée articule régulatrice

18 ROTEASOME ALICATIONS THERAEUTIQUES Inhibiteurs de cdk2 Inhibiteurs du protéasome roscovitine dérivés d imidazopyridazines O6-purines et pyrimidines inhibiteurs de la partie régulatrice inhibiteurs du corps central : Bortezomib inhibiteurs naturels: gliotoxine, lactacystine

19 Exemple : angiogenèse L angiogenèse est largement impliquée dans la prolifération tumorale

20 Mécanismes de l angiogenèse Tumor Cell MM Degradation of Basement Membrane VEGF Binding to Receptors Receptor Activation Signal Transduction αvβ3 Integrin-Dependent Cell Migration Endothelial Cell Stratpgies anti-angiogpniques $QWLERGLHV LQKLELWLQJ 9(*) UHFHSWRUV 6ROXEOH 9(*) UHFHSWRUV 9(*) 75$3 $QWLERGLHV LQKLELWLQJ 9(*) H J EHYDFL]XDE 3HUHDELOLW\ 9(*) &DWLRQ FKDQQHO 9(*) UHFHSWRU 3± 3± ±3 ±3 6DOO ROHFXOHV LQKLELWLQJ 9(*) UHFHSWRUV 7.,V H J 37. 3± 3± ±3 ±3 3± 3± 0LJUDWLRQ SHUHDELOLW\ '1$ V\QWKHVLV VXUYLYDO 5LER]\HV $QJLR]\H $QJLRJHQHVLV /\SKDQJLRJHQHVLV ±3 ±3

21 CONCLUSION La compréhension des mécanismes de régulation de la prolifération ration tumorale permet de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques (thérapies ciblées es) Ces stratégies reposent sur la validation de marqueurs moléculaires diagnostiques applicables en clinique Thérapeutiques ciblées + diagnostic moléculaire => thérapeutique à la carte???