Angiogénèse. Myriam DECAUSSIN 13 Mai 2008

Transcription

1 Angiogénèse Myriam DECAUSSIN 13 Mai 2008

2 Définition Vasculogénèse : différenciation du mésoderme en cellules endothéliales (embryogénèse) Angiogénèse : formation de nouveaux vaisseaux à partir du lit vasculaire préexistant

3 Quand? Physiologique Développement embryonnaire Reproduction Cicatrisation Pathologies non tumorales Rétinopathie Maladies inflammatoires endomètre Cicatrisation Angiogénèse tumorale

4 Quand les tumeurs dépassent un volume de 1-2 mm 3, leur croissance est strictement dépendante de l angiogénèse (J. Folkman, 1971)

5 ANGIOGENESE TUMORALE

6 MODELE CAM : mb chorio-allantoïdienne

7 Epithelium normal Carcinome in situ Carcinome invasif Carcinome malpighien du col utérin

8 Tumeur Vaisseau O2 Facteurs angiogéniques 1. Dégradation de la membrane basale 2. Prolifération et migration des CE 3. Formation du nouveau vaisseau

9 La balance angiogénique Bioessays 2007

10 + La balance angiogénique _ F.anti-angiogéniques F.angiogéniques

11 La balance angiogénique Facteurs angiogéniques VEGF et ses récepteurs α et βfgf et récepteurs Angiopoïetines/Tie 1 et 2 TGF-α et -β Angiogénine PDECGF HGF TNFα Interleukine 8... F.Antiangiogéniques Thrombospondine Angiostatine Endostatine IFNα Platelet factor 4 TIMP

12 VEGF VEGF : Une grande famille VEGF A : glycoprotéine de 8 exons, 206 AA, avec un épissage alternatif 189 : fixé sur MEC 121 et 165 : soluble VEGF C et D : impliqué dans méta gg VEGF A Progrès en urologie 2005

13 VEGFR VEGFR 1, R2 et R3 : récepteurs tyrosine kinase Souris KNO VEGFR1 -/- : CE normales, mais vaisseaux malformés -> Migration CE VEGFR2 -/- : pas de développement vasculaire -> Prolifération CE Progrès en urologie 2005

14 VEGF 121 VEGF 165 VEGF 121 VEGF 145 VEGF 165 VEGF C VEGF D VEGF C VEGF D VEGFR1 Flt1 VEGFR2 Flk1 VEGFR3 Flt4 Activation monocytes Migration CE Différenciation + prolifération CE Lymphangiogénèse

15 La balance angiogénique Facteurs angiogéniques VEGF et ses récepteurs α et βfgf et récepteurs Angiopoïetines/Tie 1 et 2 TGF-α et -β Angiogénine PDECGF HGF TNFα Interleukine 8... F.Antiangiogéniques Thrombospondine Angiostatine Endostatine IFNα Platelet factor 4 TIMP

16 ANGIOPOIETINE Angiopoïétine 1 à 4 Angiopoïétine 1 provient des péricytes et SML Angiopoïétine 2 : provient des CE Angiopoïétine 3 : origine? Récepteur : Tie 2 (et Tie 1) Augmente la survie des CE, la perméabilité vasculaire et la division des vx Action sur lymphangiogénèse Angiopoïétine 1 et 2 peuvent avoir des effets contradictoires via le même récepteur

17 ANGIOPOIETINE Angiopoïétine 1 à 4 Récepteur : Tie 2 (et Tie 1) Angiopoïétine 1 et 2 peuvent avoir des effets contradictoires via le même récepteur

18 + La balance angiogénique _ F.anti-angiogéniques F.angiogéniques

19

20 La balance angiogénique Facteurs angiogéniques VEGF et ses récepteurs α et βfgf Angiopoïetines/Tie 1 et 2 TGF-α et -β Angiogénine PDECGF HGF TNFα Interleukine 8... F.Antiangiogéniques Thrombospondine Angiostatine (plasminogène) Endostatine (collagène 13) IFNα Platelet factor 4 TIMP

21 F. Antiangiogéniques F.Antiangiogéniques Thrombospondine 1 Glycoprotéine Inhibe : migration, prolifération, survie des CE Bloque VEGF Angiostatine (plasminogène) Inhibe les métastases latentes Endostatine (collagène 13) Induit une régression tumorale IFNα Platelet factor 4 TIMP

22 Régulation de l angiogénèse Hypoxie -> HIF (hypoxie inductible factor) Voie de signalisation intra cellulaire (Ras) Cytokines, facteurs de croissance, hormones.

23 Interactions cellulaires Macrophages F. Antiangiogéniques VEGF bfgf Tumeur Fibroblastes

24 Applications Facteurs pronostiques Densité vasculaire intra tumorale Choix de l anticorps FVIII : le + spécifique CD31 : + sensible mais marque les plasmocytes CD34 : le + utilisé (mais + sur stroma péri vasculaire et cell T) Nouveaux anticorps spécifiques de la néoangiogénèse : EN7/44, CD105, αvβ3 Méthodes : hot spot, Chalkley, Analyse d images Marqueurs angiog : VEGF et Recepteurs

25 CD 34

26 Applications Facteurs pronostiques Densité vasculaire intra tumorale Choix de l anticorps Méthodes : hot spot : zone la + marquée (x100) au x200 Positif : tout marquage même sans lumière vasculaire, sauf vaisseaux avec paroi musculaire Chalkley Analyse d images Marqueurs angiog : VEGF et Recepteurs

27 CD 34

28 Applications Facteurs pronostiques Densité vasculaire intra tumorale Choix de l anticorps Nouveaux anticorps spécifiques Méthodes : hot spot Chalkley : on compte les zones marquées en contact avec les points Analyse d images Marqueurs angiog : VEGF et Recepteurs

29 Chalkley graticule

30 Applications Facteurs pronostiques Densité vasculaire intra tumorale Choix de l anticorps Nouveaux anticorps spécifiques Méthodes : hot spot Chalkley : on compte les zones marquées en contact avec les points Analyse d images Marqueurs angiog : VEGF et Recepteurs

31 Applications Facteurs pronostiques Densité vasculaire intra tumorale Choix de l anticorps Nouveaux anticorps spécifiques Méthodes Problèmes : Vaisseau compté plusieurs fois (reproductibilité) Subjectivité interobservateur Tumeur avec moins de Vx que TS (ex : poumon) Différence front lésionnel ou intra tumoral Analyse d image : côut, lent Marqueurs angiog : VEGF et Récepteurs

32 Applications Facteurs pronostiques Densité vasculaire intra tumorale Choix de l anticorps Nouveaux anticorps spécifiques Méthodes Marqueurs angiog : VEGF et Récepteurs Ex : Kc du rein : lien entre VEGF sérique augmenté et stade Si coexpression VEGF 121,165,189 : stade T3 ou T4

33 Facteurs pronostiques Imagerie Applications

34 Hoffman APMIS 2004

35 Applications Facteurs pronostiques Imagerie Indicateurs d efficacité thérapeutique Densité microvasculaire influencerait l efficacité du TTT

36 Applications Facteurs pronostiques Imagerie Indicateurs d efficacité thérapeutique Traitement

37 Traitements Avantages théoriques Inhibition de toute les cellules irriguées Contact facile avec les CE via le sang Cibles spécifiques Taux de résistance faible car faible taux de mutation des CE Plus de publi et plus de 100 essais ttt au stade clinique

38 Ac anti VEGF Ac anti tyrosine kinase TRAITEMENTS Sunitinib, Sorafenib Bevacizumab Antiangiogéniques : -Endostatine - Angiostatine TNP 470 Thalidomide IFNα Inhibiteurs de MMPs

39 TRAITEMENTS En 2004 : Avastin (bevacizumab) : ac anti VEGF comme traitement du cancer du colon avec 5FU pour les stades avancés Puis Kc poumon non à petites cellules puis Kc du rein

40 TRAITEMENTS Exemple du cancer du rein Bevacizumab : Avastin : ac MC dirigé contre VEGF Amélioration de la progression/ placebo Proposé pour les M+ associé avec IFN Sunitib : Sutent : inhibiteur TK (PDGFR, VEGFR, c-kit) Proposé pour les M+ + d effets secondaires Sorafenib : Nexavar

41 Bilan et Perspectives Traitement : Premiers résultats mitigés Angiogénèse + complexe Rôle des cell périendothéliales Interaction du stroma (fibrob, cell infl..) Peu d effets secondaires (thromboemboliques++) Associations thérapeutiques Adaptation des doses Prix Entente laboratoires Lymphangiogénèse : Dissémination métastatique

42 Nathanson, Cancer 2003

43 Bilan et Perspectives Traitement : Premiers résultats mitigés Peu d effets secondaires Associations thérapeutiques Lymphangiogénèse : Dissémination métastatique Cellules endothéliales précurseurs circulantes

44 Bull cancer 2003

45 REFERENCES APMIS 112, 2004 : n spécial angiogénèse Ann Pathol 2000,20: JY Scoazec. Bull Cancer 2003, 90(7) : Bull Cancer 2003, 90(5) : Progrès en urologie 2005,15: Histol histopathology 2008, 23: