Pathologie Générale. Inflammation et Cicatrisation (3) Pr. A. Gérard ABADJIAN Hotel-Dieu de France Faculté de Médecine USJ 2012

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1 Pathologie Générale Inflammation et Cicatrisation (3) Pr. A. Gérard ABADJIAN Hotel-Dieu de France Faculté de Médecine USJ 2012 Références: Robbins: Basic Pathology, 9th Ed. PP Saint-Maur: Anatomie Pathologique Générale--UPMC

2 Inflammation (3) C. - VARIÉTÉS HISTOPATHOLOGIQUES ET ÉVOLUTIVES DE L INFLAMMATION 1. INFLAMMATIONS AIGUES 2. INFLAMMATIONS CHRONIQUES D. - VARIÉTÉS ÉTIOLOGIQUES DE L INFLAMMATION 1. - INFLAMMATION TUBERCULEUSE 2. - INFLAMMATIONS VIRALES 3. - INFLAMMATIONS À CORPS ÉTRANGERS 4. - PARTICULARITÉS HISTOLOGIQUES LIÉES À L ÉTIOLOGIE E. - INFLAMMATION ET IMMUNITÉ F.- CICATRISATION

3 Les composants des réponses inflammatoires

4 Recrutement des leucocytes

5 Évolutions de l'inflammation

6 D. - VARIÉTÉS ÉTIOLOGIQUES DE L INFLAMMATION L'inflammation est dite spécifique lorsque les caractéristiques morphologiques sont suffisamment évocatrices pour permettre de suspecter fortement ou d'affirmer quel est l'agent causal déclenchant cette inflammation ou d'orienter vers un groupe d'étiologies. Parmi les inflammations "spécifiques" il y a l'inflammation dite granulomateuse. Alors que le granulome inflammatoire est l'ensemble des éléments cellulaires présents au sein d'une réaction inflammatoire tissulaire, l'inflammation granulomateuse est un terme plus restrictif qui définit une inflammation avec des cellules histiocytaires d'aspect particulier (cellules épithélioïdes et parfois cellules géantes, lymphocytes principalement). L'exemple type d'inflammation granulomateuse est la tuberculose. Les caractéristiques du processus inflammatoire dépendent de l étiologie et notamment du pouvoir antigénique des divers agents pathogènes. Ceci est illustré par l étude de 3 exemples choisis parmi bien d autres: l inflammation tuberculeuse, les inflammations virales, les inflammations à corps étrangers.

7 1. - INFLAMMATION TUBERCULEUSE C est l inflammation produite dans l organisme par l action du Mycobacterium tuberculosis ou bacille de Koch (BK). Elle évolue selon le schéma de base de l inflammation. stade exsudatif, constitution d un granulome, détersion, cicatrisation. Son évolution spontanée est particulière par sa lenteur, l existence de poussées exsudatives répétées et par la réaction immunitaire qu elle entraîne. Le plus souvent, la tuberculose siège dans le poumon

8 A) PHASE EXSUDATIVE DE LA TUBERCULOSE 1) L inflammation tuberculeuse débute par des phénomènes de congestion, d oedème et d afflux de polynucléaires sans particularité. Leur origine tuberculeuse est uniquement attestée par la présence d un grand nombre de BK identifiables sur la lame histologique par la coloration de Ziehl. Au cours de cette phase exsudative, il n y a jamais de suppuration mais il se produit, de façon inconstante, une lésion particulière de nécrose cellulaire et tissulaire, la nécrose caséeuse. 2) La survenue de la nécrose caséeuse, et l étendue de la zone nécrosée dépendent du statut immunitaire du malade; la zone nécrosée ne représente le plus souvent qu une partie du foyer inflammatoire tuberculeux. Cette nécrose caséeuse, ou caséum, est une lésion caractéristique: macroscopiquement, il s agit d une lésion limitée, d aspect blanc-jaune, semblable à du fromage blanc, de consistance ferme ou molle, parfois liquide, histologiquement, la plage nécrotique est éosinophile, anhiste. Les éléments tissulaires et cellulaires préexistants ne peuvent plus être reconnus.

9 B) LE GRANULOME TUBERCULEUX Il a un aspect particulier. Le granulome se constitue après la phase exsudative. Celui-ci apparaît autour du foyer caséeux, ou, en son absence, au sein même du foyer exsudatif initial. Les polynucléaires disparaissent rapidement de la lésion et le granulome tuberculeux est principalement constitué par des lymphocytes et des histiocytes d aspect particulier : les cellules épithélioïdes Les cellules épithélioïdes ont subi une transformation qui leur donne une vague ressemblance avec des cellules épithéliales. Elles sont allongées, à cytoplasme éosinophile et à noyau vésiculeux. Elles peuvent fusionner pour former des cellules géantes ayant jusqu à plusieurs dizaines de noyaux. Ceux-ci sont typiquement disposés en fer à cheval à la périphérie du cytoplasme qui apparaît éosinophile comme celui des cellules épithélioïdes. Les cellules géantes de la tuberculose portent le nom de cellules de Langhans. Dans les cas typiques, cellules épithélioïdes et cellules géantes sont groupées en nodules de 300 à 500 microns de diamètre entourés de lymphocytes, les follicules tuberculeux.

10 Ce granulome n est pas lié directement à la présente de BK. C est l expression d une réaction d hypersensibilité de type IV, qui est, par exemple, observée au point d injection de la tuberculine (en l absence de BK!) chez les sujets sensibilisés. L antigène responsable de cette hypersensibilité n est pas clairement identifié. Une conséquence importante de la participation du système immunitaire dont témoigne le granulome, est l acquisition d une «résistance», due à l activation des macrophages dont les capacités de phagocytose et de bactéricidie sont augmentées. Conséquences de l immunisation au cours de la maladie tuberculeuse: Les antigènes du BK, après phagocytose par un macrophage, sont présentés par le CMH II à un lymphocyte T4. Les cytokines de celui-ci induisent d une part la formation d un granulome épithélioïde (qui peut subir une nécrose caséeuse), et d autre part l activation de macrophages (support de la résistance).

11 C) L ÉVOLUTION DE L INFLAMMATION TUBERCULEUSE Elle devrait évoluer vers la cicatrisation scléreuse mais deux particularités entravent cette évolution, ce sont: les poussées de la maladie, la présence éventuelle dans le foyer inflammatoire de caséum. 1) La maladie présente des poussées successives au cours desquelles peuvent se constituer de nouvelles lésions exsudatives qui évoluent pour leur propre compte avec ou sans nécrose caséeuse. C est la raison pour laquelle des lésions d âge différent, juxtaposées ou dispersées, sont observées dans un poumon atteint de tuberculose chronique. 2) Le caséum présent dans le foyer inflammatoire peut y subsister pendant des années. Sa détersion est indispensable à la guérison de la maladie.

12 a) La détersion du caséum La détersion interne par les macrophages est inefficace pour faire disparaître le caséum. La détersion externe est possible au terme d un processus complexe qui commence par le ramollissement du caséum: la nécrose prend une consistance liquide, les polynucléaires y affluent et les BK s y multiplient de façon très active. Le caséum ramolli s élimine ensuite de différentes façons selon le siège de la lésion. Si la lésion est pulmonaire le foyer caséeux peut s ouvrir à une bronche. Il persiste après l évacuation du caséum une cavité: la caverne. Si la lésion est située sous la peau ou sous une muqueuse, le caséum s évacue à travers une ulcération de l épithélium (ex : ulcération de la tuberculose intestinale). En l absence de détersion externe, se forme une tuméfaction fluctuante analogue cliniquement à un abcès mais n entrainant ni douleurs, ni fièvre, «l abcès froid». L abcès froid peut se fistuliser à la peau. Exemple: abcès froid ganglionnaire cervical dont la fistulisation constitue les écrouelles. Dans le cas d abcès froid profond, le caséum ramolli peut migrer à distance en suivant les plans anatomiques. Exemple: abcès froid migrant dans la gaine du psoas à partir d une tuberculose rachidienne.

13 b) La calcification du caséum Le caséum qui ne s est pas ramolli persiste indéfiniment dans l organisme en subissant de lentes modifications physico-chimiques qui aboutissent à sa calcification. Ce phénomène demande plusieurs années chez l adulte: il est plus rapide chez l enfant. Il s accompagne d une diminution progressive du nombre des BK qui persistent dans la nécrose. c) Les antibiotiques antituberculeux sont très actifs sur les lésions exsudatives riches en bacilles et bien vascularisées et préviennent les poussées successives de la maladie. Ils pénètrent mal dans le caséum qui n est pas vascularisé.

14 Follicule Follicule Nécrose caséeuse Follicule

15 Nécrose caséeuse Cellules épithélioïdes Lymphocytes

16 Cellules épithélioïdes Nécrose caséeuse Lymphocytes

17 Calcification Cellule géante Langhans

18 2. - INFLAMMATIONS VIRALES L'infection d'une cellule par un virus peut déterminer 2 types de lésions : des lésions cellulaires directement induites par le virus et des lésions indirectes provoquées par la réponse immunitaire dirigée contre les cellules infectées A) INFLAMMATION VIRALE Dans la grande majorité des cas d infection virale apparente, les virus provoquent une réaction exsudative bénigne déclenchée par la nécrose des cellules où s effectue la réplication virale. Cette réaction exsudative est généralement pauvre en polynucléaires et n est jamais suppurée en l absence de surinfection bactérienne. Celle-ci est fréquente car l infection virale diminue les défenses antibactériennes et déprime en particulier les capacités des phagocytes. Dans certaines circonstances beaucoup plus rares, l infestation virale est la cause d une réaction inflammatoire par un mécanisme indirect immun. Les lymphocytes représentent la principale ligne de défense antivirale

19 B) MORPHOLOGIE DES CELLULES INFESTÉES PAR LES VIRUS Les cellules infestées par un virus ont un aspect variable. Elles peuvent avoir un aspect normal en histologie conventionnelle. L antigène viral est cependant présent et peut être détecté par immunohistochimie ou microscopie électronique. Les cellules peuvent avoir un aspect de "souffrance" se traduisant par une ballonisation cellulaire. On peut parfois observer des inclusions virales. Ces inclusions virales sont constituées par l accumulation intra-cytoplasmique ou intranucléaire de protéines virales. Exemples: corps de Négri dans le cytoplasme des neurones de l hippocampe dans la rage; inclusions intranucléaires du cytomégalovirus, inclusions cytoplasmiques en "verre dépoli" dans l'hépatite B, etc. L'infection virale peut entrainé la formation de cellules géantes par fusion d éléments histiocytaires ou épithéliaux, comme dans la rougeole. Le virus respiratoire syncitial les virus herpès, le virus de l immunodéficience acquise (HIV) peuvent également provoquer l apparition de cellules multinucléées. Les signes de l infestation virale peuvent être mis en évidence par certains examens cytologiques: Exemples: diagnostic de condylome (lésion due au papilloma virus humain: HPV), ou d infection génitale herpétique par frottis cervico-vaginaux.

20 Inclusion intranucléaire CMV

21 Effets cytopathiques HVS

22 IHC: p16; Koilocyte, HPV

23 3. - INFLAMMATIONS À CORPS ÉTRANGERS La réaction inflammatoire à corps étrangers est déclenchée par une substance reconnue par l'organisme comme un corps étranger. Il y a deux grandes catégories de corps étrangers: Les corps étrangers exogènes sont apportés par un traumatisme accidentel ou laissés sur place après une intervention chirurgicale (talc, fils de suture, etc.). Les corps étrangers endogènes se forment sur place au sein des tissus aux dépens d éléments cellulaires ou tissulaires normaux (poils, squames de kératine) ou de débris alimentaire ou fécaux passés dans le péritoine après une perforation digestive, ou sont constitués de produits du métabolisme (cristaux d acide urique dans la goutte, cristaux de cholestérol dans l athérome).

24 A) QUELQUES ASPECTS HISTOLOGIQUES Les corps étrangers exogènes peuvent être éliminés lors de la détersion du foyer inflammatoire ou au cours du parage d une plaie. C est le cas habituel dans le cas de traumatisme. Dans d autres circonstances, ils persistent car le système phagocytaire est incapable de les détruire, en raison de leur taille ou de leur résistance à la digestion. 1) Les granulomes à cellules géantes Lorsque les corps étrangers ont un certain volume (squames de kératine, fils de suture, cristaux divers) ils sont entourés par des macrophages qui fusionnent et forment des cellules géantes multinucléées. Celles-ci peuvent englober les corps étrangers de petite taille. Lorsque le corps étranger est plus volumineux, les cellules géantes se disposent côte à côte à sa surface. Ces cellules géantes observées lors des réaction à corps étranger (ou cellules de Muller) peuvent avoir des formes convolutées. Les noyaux sont disposés sans ordre dans le cytoplasme, ce qui, en principe, les distingue des cellules géantes de la tuberculose (où les noyaux sont disposés en fer à cheval à la périphérie du cytoplasme).

25 La mobilisation macrophagique de la réaction à corps étranger coexiste le plus souvent avec un granulome lymphocytaire et plasmocytaire. Elle s associe généralement à une sclérose importante. Elle peut n être qu un élément d un ensemble lésionnel complexe comportant également, par exemple, des lésions de suppuration dans le cas d une plaie septique souillée de débris. Sclérose et granulome peuvent constituer une pseudotumeur. Tous les corps étrangers n induisent pas une réaction histologique à cellules géantes. Dans certains cas, le corps étranger est de petite taille et peut être englobé par un macrophage unique, comme dans l exemple de la silice. Deux types de cellules géantes peuvent s observer dans une réaction inflammatoire: les cellules de Langhans, avec leur couronne de noyaux caractéristique, s observent dans l hypersensibilité de type IV, où intervient l interféron. Les autres ne sont pas dues à une sensibilisation; leur formation est notamment déclenchée par l interleukine 4.

26 2) Les réactions à la silice L inclusion traumatique sous la peau de petits gravillons ou de débris de verre aboutit à une réaction à cellules géantes tout à fait typique. Par contre, l inhalation de fines particules de silice d un diamètre de quelques microns provoque des phénomènes différents. Les particules parvenues dans les alvéoles pulmonaires sont phagocytées par un macrophage alvéolaire. Elles résistent aux enzymes lysosomiaux mais ont une action toxique lente qui aboutit à la mort du macrophage. De nouveaux macrophages sont recrutés et, à leur tour, détruits. Certains des macrophages qui ont ingéré les particules de silice migrent par voie lymphatique et sont immobilisés dans les ganglions médiastinaux à l origine d une réaction inflammatoire semblable à celle observée dans l alvéole. Les macrophages attirés au contact des particules de silice produisent des substances qui stimulent la synthèse du collagène. L inhalation de silice finit ainsi par provoquer des nodules scléreux pauvres en fibroblastes au sein desquels persistent des particules de silice. Chez certains sujets, en cas d inhalation abondante, les lésions de sclérose pulmonaire peuvent être graves et entraîner une insuffisance respiratoire. C est la silicose, variété de pneumoconiose (konios=poussière), maladie pulmonaire induite par l inhalation de poussières.

27 4. - PARTICULARITÉS HISTOLOGIQUES LIÉES À L ÉTIOLOGIE L image histologique dépend, en partie, de la cause du processus inflammatoire. Les pathologistes se sont efforcés de décrire des lésions particulières liées à une cause déterminée. La recherche de ces «lésions spécifiques» a perdu de son intérêt avec les progrès de la bactériologie, de la virologie et de la séroimmunologie. Dans un certain nombre de cas cependant, l examen histopathologique peut orienter de façon utile la recherche étiologique d un processus inflammatoire et ceci dans deux circonstances principales: celle où l on peut identifier l agent pathogène à l examen microscopique, celle où le granulome a des caractères particuliers.

28 A) IDENTIFICATION DE L AGENT PATHOGÈNE 1) L agent est visible Celui-ci peut être directement visible sur la préparation histologique. C est le cas : de certains parasites ou de leur œufs (pneumocystis, schistosomes, amibes, embryons hexacanthes de ténia échinocoque, leishmanie, ), de certains champignons pathogènes (aspergillus, candida, cryptoccoque, ) que la coloration par le PAS ou de Gomori-Grocott permettra de mieux visualiser, de certaines bactéries. La coloration de Ziehl réalisée sur une préparation histologique permet d identifier des bacilles acido-alcoolo-résistants, comme le BK. 2) Effet cytopathogène viral L infestation virale peut également être détectable par l observation d inclusions virales en histologie conventionnelle, par l identification de l antigène viral dans les cellules par immunohistochimie ou hybridation in situ, ou la découverte de particules virales au microscope électronique. 3) Corps étrangers Les corps étrangers qui provoquent des réactions inflammatoires sont visibles sur les préparations histologiques. Leur identification est parfois possible.

29 B) LES CARACTÈRES DU GRANULOME La prédominance ou la présence exclusive de plasmocytes permet dans certaines circonstances d évoquer la syphilis. Les macrophages peuvent prendre des aspects particuliers : lipophage par exemple lors de la cytostéatonécrose provoquée par la libération d enzyme dans la graisse péritonéale lors de la pancréatite aigüe, sidérophage chargé d hémosidérine à la suite d une hémorragie ou dans l hémochromatose, cellule épithélioïde des réactions immunitaires de type IV, par exemple dans la tuberculose et la sarcoïdose, cellule géante à corps étranger.

30 E.- INFLAMMATION ET IMMUNITÉ Les réactions inflammatoires et les phénomènes immunitaires sont étroitement liés. Certaines des images observées au cours du processus inflammatoire sont l expression de phénomènes immunitaires. Les lésions de granulome épithélioïde et giganto-cellulaire dont nous avons vu les causes multiples sont d observation assez courante sur divers prélèvements et sont souvent mentionnées dans les comptes rendus d examens anatomopathologiques. Il est donc important de préciser le sens de certains mots. 1) Inflammation granulomateuse Le terme de granulome désigne l ensemble des éléments cellulaires présents dans un foyer inflammatoire. Dans le cas particulier du granulome épithélioïde et giganto-cellulaire, on parlera de granulome tuberculeux si l on a la preuve de la tuberculose, et de granulome tuberculoïde si le diagnostic de tuberculose apparaît improbable.

31 En Anglais le terme de granulome a un sens restrictif et désigne les granulomes histiocytaires et particulièrement le granulome épithélioïde avec ou sans cellules géantes. L adjectif granulomateux a changé de signification en français à partir de la littérature de langue Anglaise. Il désigne actuellement les affections où l on observe des granulomes épithélioïdes. Exemples: pneumopathie granulomateuse, hépatite granulomateuse. En pratique, le problème du diagnostic étiologique des inflammations granulomateuses est celui de l étiologie des granulomes tuberculoïdes. Les granulomes épithélioïdes sont dus à une réaction immunitaire à médiation cellulaire de type hypersensibilité retardée. L hypersensibilité à médiation cellulaire résulte principalement de l action locale des lymphocytes sensibilisés à un antigène présent au lieu de la réaction. Ces lymphocytes peuvent détruire les cellules ou agir en sécrétant des lymphokines, qui vont induire un autre phénomène: la formation de granulomes histiocytaires d aspect variable, souvent tuberculoïdes.

32 Schéma des évènements cellulaires au cours de l hypersensibilité de type IV. Le lymphocyte CD4 est activé par le contact avec l antigène et par l interleukine IL12 qui induit un profil de réponse cytokinique de type Th1. La lymphocyte sécrète l IL2 (sécrétion autocrine) qui recrute d autres lymphocytes CD4. La sécrétion de TNF provoque la diapédèse des monocytes qui gagnent le lieu de l agression. La sécrétion d interféron gamma entraîne la multiplication des macrophages, et leur transformation en cellules épithélioïdes et en cellules géantes pour réaliser un granulome épithélioïde. Celui-ci comporte également quelques lymphocytes et des fibroblastes qui élaborent des quantités variables de collagène.

33 Les stimuli antigéniques qui peuvent être responsables d une granulome épithélioïde sont divers. Outre les cires de la capsule du BK et la tuberculine, on peut citer: D autres mycobactéries (La lèpre) Des infections bactériennes : infections à Chlamydiae, Yersinioses, maladies des griffes du chat ( Bartonella), Tularémie Certaines mycoses ou parasitoses : l Histoplasmose, œufs de parasites (schistosomes), etc. Des inflammations granulomateuses de cause inconnue : le stimulus antigénique responsable de la réaction tuberculoïde est inconnu, c est le cas de la sarcoïdose (ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann (B.B.S.)), la maladie de Crohn, la Maladie de Horton ou artérite temporale à cellules géantes Métaux lourds: sensibilisation au Béryllium, Zirconium Pneumallergènes: pneumopathie granulomateuse (pneumopathie des éleveurs d oiseaux).

34 FIN Merci de votre Attention