Actualités thérapeutiques dans le VHC : les recommandations de l AFEF Vendredi 8 et samedi 9 avril 2011 à Paris

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1 Actualités thérapeutiques dans le VHC : les recommandations de l AFEF Vendredi 8 et samedi 9 avril 2011 à Paris Des journées scientifiques pour accompagner l arrivée des nouvelles molécules qui vont modifier l approche de la prise en charge thérapeutique : le passage de la bithérapie à la trithérapie.

2 CONDUITE A TENIR DEVANT UNE ERUPTION CUTANEE SURVENANT AU COURS DU TRAITEMENT PART LE TELAPREVIR

3 Objectif : Comment prendre en charge les effets secondaires dermatologiques pour qu'ils ne soient pas forcement un obstacle à la poursuite du traitement

4 EFFETS SECONDAIRES CUTANES LIES A L INTERFERON

5 Manifestations cutanées induites par l Interferon fréquence : 10% réactions aux points d injection :75% (nécroses rares < à4%) érythème, séchresse cutanée, prurit :6 à 9% troubles des phanères :modifications de la structure, alopécie lichen plan psoriasis vitiligo granulomes et sarcoidose J hepatol

6 Manifestations cutanées induites par la Ribavirine dermatite eczématiforme fréquence : 28% apparition : 1er mois = 50% des cas siège : tronc, extrémités, zones de friction (nuque) à distance des sites d injection de l INF` érythème et xérose généralisée prurit diffus généralisé : > à 23% lésions eczématiformes: craquelées aggravation : la dermatite eczématiforme diffuse prurigo, multiples excoriations mal limitées lésions érythémato vésiculeuses

7 Manifestations cutanées induites par la Ribavirine dermatite eczématiforme Non spécifique, très subjective Compatible avec la poursuite de la Ribavirine TT symptomatique : éducation du patient +++ Dermocorticoides : intermittents le plus souvent topique classe III Emollients : quotidiens : 15g/j réduisent l utilisation des corticoides Antihistaminiques Guérison à l arrêt du TT : 67% NON réponse au TT symptomatique : avis dermatologique

8 Autres manifestations cutanées induites par la Ribavirine Syndrome de Stevens-Johnson éruptions lichénoides pigmentations

9 Manifestations cutanées induites par le Télaprevir données: 3000 patients essais : phases 2 et 3 fréquence : 54 % 2 aspects: Dermatite eczématiforme SCAR : «severe cutaneous adverse reactions»

10 Incidence of Rash Events:* Placebo-Controlled Phase 2 and 3 Studies 100 During telaprevir phase, by 4 week periods 100 During overall phase, by 12 week periods Patients (%) Patients (%) T12/PR (750mg q8h) Placebo/PR T12/PR (750mg q8h) Placebo/PR *Reported within a special search category Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

11 Eruption au Telaprevir Données phases 2 et 3 Incidence of rash (%) Telaprevir arms 33 Control arms Incidence of rash (%) >90% léger ou modéré Aspects Plus de 90% : intensité légères à modérés Dermatose prurigineuse et eczématiforme atteinte <30% SC Aggravation peu fréquente (<10%) Début des lésions 50% des cas les 4 premières semaines Possibilité de survenue toute la durée du TT

12 Manifestations cutanées induites par le Télaprevir dermatite eczématiforme 90% : présentation homogène 70% érythème et xérose généralisée prurit diffus généralisé lésions eczématiformes: craquelées 20% eczéma diffus mal limité prurigo, multiples excoriations lésions érythémato vésiculeuses Histologie : spongiose, infiltrat lymphocytaire, oédème

13 Manifestations cutanées induites par le Télaprevir dermatite eczématiforme survenue: 22 jours après le début du TT (médiane) durée: 44 jours (médiane) aggravation: rare SC atteinte < à 30% 90% des cas particularités : Présentation = INF et Ribavirine Fréquence = 55% : très élevée / toxidermie Sévérité > à INF, Riba : 7% grade 3 Arret = 7% Durée = longue / toxidermie` Eczéma ou toxidermie vraie?

14 SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction Collective term for severe drug-related skin conditions that can be associated with significant morbidity 3 SJS 1 cas 11 S après l arrêt du TT) DRESS 11 cases of suspected (0.4%), 3 cas confirmation histologique DRESS also called drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS); SJS and TEN may be considered as variants of single disorder Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331: ; Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203 9

15 Manifestations cutanées induites par le Télaprevir SCAR Severe Cutaneous Adverse Reactions Ensemble de manifestations regroupant 1- DRESS syndrome : Drug Reaction Eosinophiles Systémic Symptoms 11 cas (0,4%), 0 décès 2- Stevens Johnson Syndrome : 3 cas, 0 décès nécrose épidermique SC < à 10% (Lyell > à 10%)

16 Manifestations cutanées induites par le Télaprevir SCAR Severe Cutaneous Adverse Reactions DRESS Syndrome éruption érythèmateuse extension progressive SC > 50% possibilités de bulles et vésicules oédème facial atteinte organique : foie, reins, poumons Ganglions, T, altération de l état général Biologie:hyperéosinophilie, s inflammatoire Survenue : entre S6 et S10 Suspicion: progression de l éruption,t, GG >2 sites Histologie : pas d eczema, infiltrat lymphocytaire, atypies cellulaires

17 Manifestations cutanées induites par le Télaprevir SCAR Severe Cutaneous Adverse Reactions Stevens Johnson Syndrome éruption cutanéo muqueuse bulles, érosions décollements cutanéo muqueux T et signes généraux

18 Éruption pendant le traitement au Télaprevir phases 2 et 3 Pooled placebo-controlled Phase 2 and 3 studiest12/pr (N=1346) Proportion (%) of patients with: Incidence of rash during telaprevir/placebo treatment period: Telaprevir/PR vs Placebo/PR Severity Mild Grade 1 Moderate Grade 2 Severe Grade 3/4 55 vs Permanent stop of telaprevir 6 The median time to onset of the first rash event during the telaprevir treatment phase in the T12/PR group of the pooled placebo-controlled Phase 2/3 studies was 25 days (range days)

19 Phases 2 et 3: arrêt du traitement Telaprevir seul Ensemble des TT Discontinuations (%) Telaprevir arms 0 Control arms Discontinuations (%) Amélioration après arrêt du Télaprévir Disparition lente plusieurs semaines Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

20 CONDUITE PRATIQUE NE PAS PERDRE LES CHANCES D UNE GUERISON NE PAS PRENDRE DE RISQUES

21 Estimation de la surface corporelle atteinte 9% 9% 1% DEVANT 18% DOS 18% 9% 18% 18% Adulte Surface corporelle bras 9% tête 9% cou 1% membre inf 18% face ant tronc 18% face post tronc 18% Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101 3

22 Conduite à tenir devant une éruption apprécier Etendue : % SC Caractéristiques : homogénéité érythème hétérogénéité papules vésicules ulcérations purpura Evolution: stabilité ou progression Signes associés: GG, T, état général Biologie: NFS, LDH, ALAT

23 Gravité de l éruption cutanée Grade 1 (léger): (37%) éruption localisée et ou éruption peu étendue, avec ou sans prurit Grade 2 (modéré): (14%) éruption diffuse atteignant jusqu à 50% SC + ou - desquamation, prurit, ou atteinte muqueuse pas d ulcération Grade 3 (sévère): (5%)SCatteinte > à 5O% et/ou1 critère : présence de vésicules ulcérations muqueuse superficielle décollement épidermique lésions atypiques purpura infiltré Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

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28 Suspicion de DRESS Eruption tardive (6 10 semaines) Fièvre prolongée Oedème facial Ganglions Dyspnée Que faire? Recherche d anomalies Biologiques Hyper-eosinophilie Lymphocytes atypiques Augmentation ALAT, créatinine Suspiction de DRESS: Arrêt de tout traitement Hospitalisation

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32 Suspicion : SJS / Lyell Survenue S1-8 après le début du traitment Fièvre Symptome muqueux (douleurs, brulures, érosions) Eruption diffuse: Douleurs sans prurit, vesicules, signe de Nikolski Evolution rapide Que faire? Arrêt de tous les traitements Hospitalisation spécialisée TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome

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36 Indication de l arrêt du Telaprévir L arrêt du TELAPREVIR est définitif Grade 1 Telaprevir : pas d interruption Eruption Grade 2 Grade 3 SJS 0/Lyell 0/ DRESS 0/ PEA 0 Telaprevir : pas d interruption sauf si extension progressive (consultation dermato) Arrêt du telaprevir en premier absence d améliortation 7 jours après l arrêt ou aggravation : arrêt de la Ribavirine Arrêt immediat du Telaprevir absence d améliortation 7 jours après l arrêt ou aggravation : arrêt de la Ribavirine SCARs SJS /Lyell / DRESS / PEA Arrêt de tout le traitement Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

37 Prise en charge des grades 1 et 2 Grade 1 Interruption du Telaprevir généralement non necessaire éruption Grade 2 Interruption du Telaprevir généralement non necessaire Interuption du Telaprevir: si extention (consultation dermato) J 7 absence d amélioration ou aggravation: arrêt de la ribavérine Traitement de l éruption légère ou modérée: suivi rapproché Dermo-corticoïdes antihistaminiques éventuellement Pas d exposition solaire ni à la chaleur Emollients, et vêtements souples En cas de corticothérapie per OS: Stopper tous les traitements Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

38 Dermocorticoïdes ou Corticoïdes topiques cutanés d activité modérée Tridesonit (crème) Locapred (crème) Epitopic 0,02% (crème, pommade) d activité forte Diprosone (crème, pommade, lotion) Efficort (crème) Flixovate (crème, pommade) Nerisone (crème, pommade) Locoïd (crème,lotion, pommade,emulsion) Betneval crème,pommade,lotion) d activité très forte Dermoval (crème,gel) Diprolene (crème, pommade) Clobex (shampoing)

39 Prise en charge du grade 3 et SCAR Grade 3 (Severe): éruption difffuse >50% SC; OU association à: Vesicules Ulceration muqueuse Décollement Epidermique Lésions atypiques Purpura infiltré éruption Grade 3 Non SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Telaprevir: arrêt immédiat J 7 absence d amélioration ou aggravation: arrêt de la ribavérine SCARs SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Arrêt définitif de tous les traitements Absence de réintroduction du TELAPREVIR Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01