BIOTHERAPIES ET MALADIE DE BEHCET. Pr Fifi OTMANI Médecine Interne, CHU Mustapha, Alger

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1 BIOTHERAPIES ET MALADIE DE BEHCET Pr Fifi OTMANI Médecine Interne, CHU Mustapha, Alger

2 INTRODUCTION MB : Maladie auto-inflammatoire chronique multisystémique Maladie de Behçet Les Vascularites : Classification de Chapel Hill. MB=Vascularite systémique touchant artères et veines tous calibres.

3 Critères de diagnostic de la MB Critère majeur Critères mineurs - Aphtose buccale récidivante : au moins 3 poussées sur une période de 1 an. - Aphtose génitale récidivante. - Atteinte oculaire : uvéite antérieure ou postérieure, vascularite rétinienne. - Manifestations cutanées: érythème noueux, pseudo-folliculite, lésions papulopustuleuses, nodules acnéiformes. - Positivité de l'intradermo-réaction à l'eau (Test pathergique). Diagnostic positif = 1 critère majeur + 02 critères mineurs. Critères de l'isgbd (1990), Sensibilité 91% - Spécificité 96% Test pathergique : Aphtose buccale ( critère obligatoire) Aphtose génitale Atteinte oculaire Atteinte vasculaire Lésions cutanées Test pathergique positif Diagnostic établi si 3points, 1 point 2 points 2 points 1 point 1 point 1 point Nouveaux critères(acr,2007), sensibilité 93,9% - Spécificité 92,1%

4 Pas de critère para-clinique spécifique +++ Facteurs génétiques : ( cas familiaux, jumeaux homozygotes, distribution route de la soie ). Aucun gène candidat mais forte association HLA B51 (40 à 80% selon ethnies). Gène MICA, plusieurs autres ont fait l objet d études ( IL-1, IL-10,TNF, molécule d adhésion cellulaire ( ICAM -1 ), oxyde nitrique synnthétase endothéliale(enoss)... = résultats variables et discordants. Évolution par poussée, diminution de l activité avec l âge, atteintes variables selon les patients. 5% de mortalité liée aux accidents vasculaires cérébraux, rupture An AP. Handicap fonctionnel oculaire et neurologique.

5 Traitements variés mais non standardisés.leur choix repose sur la présentation clinique, le siège et la sévérité des atteintes systémiques. Véritable escalade Thérapeutique +++ Recos de l EULAR 2008 Pour la prise en charge de la MB mais nombreuses controverses (Avis d experts, Essais ouverts ou Etudes d observation ). A côté des thérapeutiques usuelles et conventionnelles dont certaines ont une efficacité bien démontrée, nouvelles perspectives thérapeutiques avec l émergence des biothérapies qui ciblent spécifiquement les voies pathogènes de la maladie. Le nombre des AC monoclonaux ou récepteurs solubles a beaucoup augmenté ces 15 dernières années.

6 Introduction : Biothérapies Les Biothérapies semblent particulièrement intéressantes dans les formes résistantes aux IS conventionnels. Le traitement reste non codifié ( rareté des études contrôlées ). Les anti-tnfα sont de plus en plus utilisés dans la MB,principalement l'infliximab et dans une moindre mesure l'adalimumab. Les attentes de cette nouvelle approche thérapeutique = Réduction handicap fonctionnel et mortalité, durabilité de l action du médicament, effets secondaires mieux contrôlés, standardisation de la stratégie thérapeutique, production en masse à des coûts moindres.

7 ELEMENTS DE PHYSIOPATHOLOGIE Facteurs génétiques Facteurs environnementaux MB Anomalies de la réponse inflammatoire Dysfonctionnement du système immunitaire

8 Modèle hypothétique de la pathogénèse de la MB Implications physiopathologiques et Thérapeutiques récentes (Arayssi T et al Zuber Pj et al 2008 )

9 Données étiopathogéniques nouvelles, à suivre.. Primum movens au cours de la MB est une lésion vasculaire ( surtout paroi veineuse ) => dysfonctionnement de la cellule endothéliale de plus en plus étudié. Facteurs incriminés = Hyperhomocystéinémie ( Regina M, 2010) VEGF ( Bozoglu E, 2005) Endothéline 1 ( Hamzaoui K, 2007) Dernières pistes à suivre: - Endocan = marqueur d activité de la MB? - l Angiotensine, ou le bfgf ou l Angiopoéitine1 Marqueurs du dysfonctionnement de la cellule endothéliale?

10 Questions posées pour ces traitements 1- Dans quel cadre? 2- Quelles preuves d efficacité? 3- Chez quels malades? 4- Leur mode d action? 5- Lequel choisir? 6- Précautions de mise en route? 7- Surveillance?

11 Biothérapies = molécules synthétiques dirigées contre une cible de la réponse immunitaire Modulateurs du réseau cytokinique : Infliximab, Adalimumab, Etanercept

12 Quelles Biothérapies dans la MB? Interférons : Alpha 2a et 2b Anti TNF alpha: Infliximab, Indalimumab, Etanercept Anti CD20 CD 25 : Rituximab, Daclizumab Antagonistes de l IL1 : Canakinumab, Anakinra Inhibiteur de la PDE4: Apremilast

13 INTERFERONS ET MB: Données littérature MB= Activité anti-virale, Stimulation activité des LT NK IFN alpha 3 à 9 MUI 3 fois /sem x 6 mois ; Réduit le risque d atteinte systémique ( oculaire ++), améliore le pronostic lointain 144 patients : 70 IFN alpha 2a ( 3 à 18 MUI ) et 74 IFN alpha 2b ( 3à5 MUI) ( 74% CM, 95% Uvéite, 93% Art.) =>Réponse complète / partielle, IFN α 2a >2b A l arrêt chez 11 pts= 7récidives(effet suspensif ++) Zouboulis et al ; Arch Dermatol : patients, AtteintesCM : IFN α 2a 6 MUI 3fois/sem X 3 mois => Réduction significative durée et douleur des ulcères génitaux et lésions papulopustuleuses Alpsoy E et al ; Arch Dermatol 2002; 138 : patients MB + atteinte oculaire résistante aux IS = IFN α 2a 3MUI 3fois/sem => 6 rémissions ( 2 sevrages IFN) Atteintes oculaires : 50 patients Panuvéite + Uvéite post résistantes aux traitements usuels = IFN α 2a 6 MUI X 14 jours => Rémission 90% Kotter I et al ; Br J Ophtalmol : Revue littérature 338 patients MB : 264 IFN α 2a et 74 IFN α 2b ( 94% Uvéite, 96% Arthrite, 81% CM ) => Réponse partielle ou complète, délai de réponse à 2 sem dans 50% des cas. Koher I et al ; Semin Arthritis Rheum : Weschler et al ; Rev Med Interne 2002, 23 ( Suppl 4 ):

14 Durée optimale du traitement IFN - Limites N est pas claire +++ Durée longue?? Espacer les injections au-delà du 6 ème mois?? Sevrage à 12 ou 24 mois?? Les rémissions les plus longues avec les doses les plus élevées( 3 à 9 MUI 3 /sem en SC ) mais pas avec un traitement plus long. Effet suspensif +++ efficacité partielle ++ Gueudry et al ; Am J Ophtalmol : Krause et al ; J Rheumatol 2008; 35: Limites de l IFN alpha : Thérapeutique nouvelle dans la MB, Coût, Durée, Doses : à préciser Réservé aux formes oculaires et articulaires résistantes. Dans les formes neurologiques ou vasculaires en 1 ère intention pas démontrée. Effets Secondaires des IFN : Syndrome grippal, Fièvre, Arthralgies, myalgies dans les heures qui suivent l injection d IFN α. Autres : Dépression, Alopécie, Diarrhée,Leucopénie, thyroïdite.. Effets secondaires fréquents, doses dépendants, non sévères

15 Anti TNF dans la maladie de Behçet Le TNF alpha est considéré dans cette affection comme la cytokine clé de la cascade inflammatoire contrôlant en particulier l expression des éléments pro-coagulants thrombotiques (molécules d adhésion et Facteur Tissulaire) mais aussi des cytokines telles IL1ß et IL6. Les premières observations ont rapporté un bénéfice certain du Rémicade dans des formes graves d uvéite, il s agit de cas épars dont il était difficile de tirer un enseignement.

16 2 ) Anti-TNF alpha: Partie émergée du processus auto-immun, cascade inflammatoire, agissent sur cytokines Anticorps anti-tnf : Infliximab, Adalimumab Récepteurs solubles du TNF : Etanercept Inhibition des cytokines

17 Anti-TNF alpha utilisés dans le traitement de la MB Les AC monoclonaux ( Infliximab et Adalimumab ) sont actifs sur le TNF alpha circulant et membranaire. Anticorps monoclonal chimérique anti- TNF alpha Perfusion IV de 2 h, 5 mg/kg, S0- S2-S6 puis toutes les 8 S Fragments solubles de récepteurs au TNF SC, 25 mg 2/sem ou 50 mg 1/sem Anticorps monoclonal anti-tnf alpha humain recombinant SC, 40 mg tous les 15j REMICADE Infliximab ENBREL Etanercept HUMIRA (adalimumab) Fraction variable d un anticorps monoclonal anti-tnf de souris (dirigé contre TNF alpha) couplée à une fraction constante d une IgG1 humaine (capable de fixer le complément).efficacité rapide uvéïtes résistantes, aussi Manif CM,Articul. Digestive et neurol(?) Protéine de fusion avec : - du domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNF R2/p75 au TNF (2 récepteurs de type 2) - associé au fragment Fc d une IgG1 humaine Manif CM et Articul rarement oculaires. Séquences peptidiques et structure 100 % humaines IgG1humainerecombinante Efficacité proche Infliximab ( coût et tolérance # )

18 INFLIXIMAB ( Remicade ) Le plus largement utilisé. Atteintes oculaires graves +++ Aussi : atteintes cutanéo-muqueuses,atteintes digestives, atteintes neurologiques l'infliximab a été utilisé dans plus de 300 cas publiés à ce jour,principalement dans les atteintes oculaires réfractaires de la MB et une amélioration a été observée dans 89% des cas chez des patients qui étaient pour la plupart résistants aux immunosuppresseurs conventionnels. Cependant, les anti-tnf-α semblent suspensifs et nécessitent le plus souvent des perfusions répétées à long terme pour maintenir la rémission de la MB.

19 Infliximab et Atteintes oculaires Données littérature Ohno et al ( 2004) 13 patients Uvéite Infliximab 5 mg/kg et 10 mg/kg x 14 sem=> 5 cas /7 et 4 cas /6 poussées. EI = Tuberculose dans le gpe 10 mg. Weschler et al ( 2004) 10 cas résistants aux IS,4 cas Panuvéite résistante aux IS et IFN = Infliximab 5 mg/kg S0 S2 S6 -> S8 => 2 cas amélioration totale sans EI Lanthier et al ( 2005) 4 patients Infliximab 5 mg/kg J0 J15 J45 X 11 mois => un quart efficacité rapide Tutku et al ( 2005) Khaleed Tabara ( 2008) 13 cas Panuvéite Infliximab 5 mg/kg x 22 sem => fréquence poussée uvéite => 54 sem 33 patients atteinte oculaire sévère 10 Infliximab toutes les 2 sem, 6 doses au total => Durée rémission prolongée, nombre récidives, amélioration AV à 24 mois.

20 Infliximab et Atteinte cutanéo-muqueuse Données littérature Les manifestations cutanéo-muqueuses peuvent faire l objet d un traitement par l Infliximab en fonction de leur résistance à la Thalidomide ou à la Colchicine notamment en cas d aphtose bipolaire sévère. Connolly M et al :Infliximab treatment for severe orogenital ulceration in Behcet s disease.br J Dermatol 2005; 153 : Haugeberg G et al : Successful treatment of genital ulcers with Infliximab in Behcet s disease.ann Rheum Dis 2004; 63:744-5

21 Infliximab et Atteinte neurologique Données littérature Essayé en cas d échec au cyclophosphamide et à l azathioprine dans les manifestations neurologiques centrales. 13 ème conférence internationale MB : groupe japonais Devenir d une forme chronique de neuro-behçet sous Ifx 5 mg/kg IV, 14 sem Rémission au bout de 1 à 2 mois 10 malades = IRM cérébrale, régression des lésions. Corrélation clinique et diminution du taux de TNF alpha, IL1, IL6( dans le LCR) La revue de la littérature récente fait état de cas cliniques isolés ou de petites séries (<10 cas) rapportant l efficacité des anti-tnf dans le traitement des atteintes extra oculaires essentiellement neurologiques de la MB. Pipitone N et al:infliximab for the treatment of Neuro-Behçet s disease : a case series and review of the literature.arthritis Rheum 2008;59:285-90

22 Infliximab et Atteinte digestive Données littérature Si atteinte digestive non stabilisée par les corticoïdes. Travis F 27 3mg/Kg 0-8 ( Thal CT= 0 ) 17 mois F 30 5 mg/kg ( Ciclo-CT-Thal ) Hassard F 45 5 mg/kg ( 6 MP CT = 0 ) Fresno F mg 8s =>44s ( CT MT- Dap ) Kram ( 2003) 1 cas d entéro-behçet traité avec succès par de l infliximab Donc Infliximab = alternative thérapeutique dans les manifestations digestives réfractaires.

23 . ARIDA A, FRAGIADAKI K, GIAVRI E, SFIKAKIS PP Anti-TNF agents for Behçet s disease : analysis of published data on 369 patients: Semin Arthritis Rheum, 2011, 41 : Revue récente de la littérature : 1 étude prospective randomisée, 16 études ouvertes prospectives et plusieurs séries, a rapporté l efficacité des agents anti-tnf chez les patients soit intolérants soit insuffisamment contrôlés sous traitement IS(notamment sous IFN alpha). Après perfusions d infliximab (5mg/kg), une réponse partielle ou complète spécifique d organes était obtenue : 91% et 96% avec aphtes buccaux / aphtose génitale, 77% avec manifestations cutanées, 89% avec atteintes oculaires, 91% avec atteintes gastrointestinales, 90% avec atteintes neurologiques 70% avec thromboses veineuses. Dans les atteintes oculaires, l infliximab semble très rapidement efficace dans les premiers jours suivant la perfusion. L association d infliximab avec un IS (azathioprine, ciclosporine A, methotrexate) semble plus efficace pour une rémission soutenue qu une monothérapie par infliximab. En revanche, la place des anti-tnf dans les atteintes extra oculaires de la MB est moins claire

24 Intérêt de l Adalimumab (Humira ) dans la MB Adalimumab for the treatment of Behcet's disease: experience in 19 patients. Perra D et coll. Rheumatology (Oxford). 2012;51(10): Entre Novembre 2006 et Février 2011 : 19 patients traités par Adalimumab ; Raisons Initiation du traitement : le caractère réfractaire de la maladie dans 17 cas (89,5%), la survenue d effets indésirables liés aux corticoïdes ou { l infliximab chez 2 patients (10,5%). La principale indication clinique = Panuvéite chez 8 patients, d une aphtose bipolaire sévère chez 8 patients, une vascularite rétinienne chez 3 patients et une folliculite sévère chez 3 autres. Tous les patients avec atteinte ophtalmologique ont eu une réponse rapide. Pour les manifestations extra-oculaires, taux de réponse globale évalué à 88,2%. Tolérance : un seul patient a dû arrêter l adalimumab du fait réaction locale importante type d urticaire avec angio-œdème. L adalimumab constitue donc une alternative thérapeutique intéressante dans le traitement de la maladie de Behçet sévère réfractaire.

25 Qu en est-il de l Etanercept (Enbrel ) dans la MB? Etanercept peu utilisé / infliximab dans la MB. A raison 25 mg 2/sem sc Melicoglu (2005): Essai contrôlé, randomisé, double aveugle, 40 pts avec atteinte cutanéo-muqueuse floride, 4 sem, Etanercept 25 mg 2 fois /sem par rapport Placebo pendant 4 sem => nb moyen hebdomadaire aphtes, lésions nodulaires et PFN plus faible /placebo. Melicoglu et al : Short term trial of Etanercept in Behcet s disease, a double blind, placebo controlled study. J. Rheumatol 2005;32: Sommer A et al : A case of mucocutaneous Behcet s disease responding to Etanercept.J Am Acad Dermatol 2005;52:717-9 Les arthrites invalidantes peuvent bénéficier de l Etanercept. Etanercept = Effet prometteur, cependant réservé aux formes graves.

26 Recommandations for the prescription of anti-tnf agents in BD Sub set New manifestation Recurrent/ Refractory cases Posterior segment intraocular inflammation Anterior segment intraocular inflammation In unilateral involvement with visual acuity < 0,2 ;Infliximab can be considered, in bilateral involvement Infliximab can be used as first line treatment Not recommended In patients with two or more relapses /year despite, or intolerant to, adequate doses of AZA and / or CS or IFN alpha 2a combined with Prednisolone (< 7,5 mg/day ) Infliximab can be used. Not recommended Parenchymal CNS involvement Not recommended In patients refractory to treatment with pulse cyclophosphamide and Prednisolone ( 1 mg/kg/day ) or in those who relapse while on maintenance with AZA and Prednisolone ( < 7,5 mg /day ) Infliximab may be tried. Intestinal inflammation Not recommended In patients that have failed two immunosuppressive agents and require Prednisolone at a dosage > 7,5 mg/day.infliximab may be used. Major Vessel involvement Not enough data Not enough data Mucocutaneous manifestations Not recommended In patients that have failed two immunosuppressive agents including MTX and require Prednisolone at a dosage > 7,5

27 Recos Françaises pour Anti-TNF dans la MB Bodaghi, E Bui Quoc, B Wechsler, T Tran, N Cassoux, D Le Thi Huong, O Chosidow, S Herson, J-C Piette, P LeHoang. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors Annals of the Rheumatic Diseases 2005;64: Réserver les anti-tnf aux uvéites rebelles aux CS et IS ; Faire un bilan exhaustif { la recherche d une uvéite d origine infectieuse et ensuite proposer les anti-tnf ou l IFN chez les patients souffrant de maladie de Behçet. La MB ne se limitant pas aux atteintes oculaires, dans bien d autres circonstances le clinicien peut se retrouver en échec thérapeutique. Citons : des hémoptysies graves, des anévrysmes pulmonaires, des vascularites cérébrales, des atteintes digestives rebelles. En aucun cas des études contrôlées n ont été réalisées permettant de définir le bénéfice et la place exacte des anti- TNF dans le traitement de ces manifestations.

28 Principaux effets indésirables des anti-tnf(1) Immunogénécité : Diminution de l efficacité du traitement. Liée à la nature de la molécule thérapeutique - Ac anti-infliximab : Ac anti-chimérique 24 à 37% - Ac anti-adalimumab : Ac humanisé - Ac anti-récepteurs solubles : Etanercept : 2TNF RI Immunogénicité liés à une IgG humaine moindre Apparition d Ac anti-nucléaires : jusqu à 60% - Ac anti-dna natif : jusqu à 15% - Cas de lupus induit - Et autres manifestations auto-immunes: poussée de SEP( CI anti-tnf), névrite optique ou encéphalopathie. Réactivation HVC Risque infectieux +++ : ( Etre attentif en début de trt) infections opportunistes, virales, bactériennes ( nécessitant parfois une Antibiothérapie IV ou une hospitalisation). Tuberculose : Plus important avec les Ac monoclonaux qu avec le récepteur soluble( Registre RATIO) : car ciblent TNF membranaire et favorisent les infections granulomateuses ou à germes intracellulaires. Aggravation d une IC, embolie pulmonaire, thromboses veineuses et artérielles Cancer et lymphome. Autre facteur limitant : Le coût: euros/ an et par patient sous Infliximab (Remicade)..

29 Effets secondaires des Anti-TNF: Données récentes Risques infectieux des anti TNF alpha : le registre de la BSR Le même risque pour les 3 anti TNF, plus élevé dans les 6 1ers mois du traitement (HR 1,8), mais risque modéré et il faut tenir compte des risques propres à la corticothérapie. L âge est un facteur de risque indépendant. Pas de cancer sous anti TNF, mais attention aux cancers cutanés Mariette X and coll : Ann Rheum Dis Nov;70(11): Epub 2011 Sep 1. les anti TNF n' pas les risques de cancer ou de lymphome, à doses normales, quelque soit l'indication, mais peuvent révéler un cancer latent d'où l'importance d'un screening pointu avant traitement et un suivi serré durant la 1ère année (avec consultation dermato annuelle). Etre prudent chez les patients ayant reçu des IS et chez les sujets âgés de plus de 65 ans, ainsi que chez les hommes (rôle du tabac? ).

30 CONCEPTION ET GROSSESSE Etanercept Infliximab Adalimumab Grossesse prévue Mère Arrêt 3Semaines avant Arrêt 2 Mois avant Arrêt 3 Mois avant Futur Père OK OK OK Traiter une femme enceinte OK Si pas d autre possibilité OK Si pas d autre possibilité Préférer IFX, ETN Grossesse pendant le traitement Nécessaire? OK Si pas d autre possibilité Nécessaire? OK Si pas d autre possibilité Nécessaire? Préférer IFX, ETN

31 AC anti- CD 20 Rituximab ( Mabthéra )? Etude pilote iranienne : 10 cas oculo-behçets, Rituximab car résistance CT et IS => Amélioration nette de l atteinte oculaire après 6 mois ( régression de l œdème, AV et vascularite rétinienne non significative). Treatment of retinal vasculitis in Behcet s disease with Rituximab Mod Rheumatol ; 2008 ; 18 : AC anti-monoclonal anti-cd 25 Daclizumab ( Inh IL2) 17 patients MB Uvéite = 9 Daclizumab + IS à la dose de 1 mg/kg IV toutes les 2 sem X 6 sem ( 4 doses d induction ) puis tous les mois X 24 mois.résultats non probants puisque 6/9 ont rechuté. Ocul Immunol Inflamm 2007 ;15(2) : Antagonistes de L IL1: semblent également prometteurs notamment dans les atteintes oculaires réfractaires. En effet, de récents case-reports ont montré l éfficacité du canakinumab et de l anakinra chez des patients avec une maladie de Behcet avec des manifestations oculaires réfractaires ; Le Canakinumab est un anticorps monoclonal humanisé anti interleukin-1β, qu il inhibe spécifiquement. Son avantage est qu une injection toutes les 8 semaines serait suffisante.

32 Inhibiteur de la PDE4:Apremilast=Futur Trt des aphtes de la MB? Apremilast par voie orale (nouvel inhibiteur oral à petite molécule spécifique de la phosphodiestérase 4 (PDE4) ) a démontré des améliorations rapides et cliniquement significatives des ulcères buccaux ( Essai de phase II ). EULAR ( Juin 2013) : Grand Nb de patients sous Apremilast = Réponse complète (Pas d ulcères buccaux actifs) à la sem 12 par / placebo (Apremilast: 71 % / Placebo : 29 % ; p < 0,0001). À la sem 12, Apremilast a aussi amélioré le score d activité actuelle de la maladie de Behçet (BDCAF), score d activité du syndrome de Behçet (BSAS) et l instrument de qualité de vie de la maladie de Behçet. Amélioration douleur causée par l ulcère buccal aussi plus élevée avec Apremilast vs Placebo (Apremilast : ± 24,30 ; Placebo : - 16,0 ± 32,54 ; p < 0,0001).

33 A propos de l Apremilast Apremilast = Inhibiteur oral à petite molécule spécifique de la phosphodiestérase 4 (PDE4), fonctionne de manière intracellulaire pour moduler l expression d un réseau de cytokines pro- et antiinflammatoires. La PDE4 est une enzyme phosphodiestérase (PDE) spécifique à l adénosine monophosphate cyclique (camp) et il s agit de la PDE dominante dans les cellules inflammatoires. L inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation des niveaux de la camp intracellulaire qui, à son tour, régule à la baisse la réponse inflammatoire en modulant l expression du TNF-α, de l Il-23 et d autres cytokines inflammatoires. L augmentation de la camp accroît également d autres cytokines anti-inflammatoires telles l IL-10.

34 Modalités pratiques du trt par les biothérapies Indications Initiation du trt - Bilan pré-thérapeutique - Choix de la molécule - Traitements associés - Surveillance Adaptation du traitement - Objectif thérapeutique - En cas de non réponse ou de perte de réponse - En cas d intolérance - En cas de rémission

35 Indications thérapeutiques des biothérapies dans la MB Recommandations thérapeutiques de l EULAR 2008 : concernant les Biothérapies Buts : Eviter les lésions irréversibles( oculaires ou neurologiques) Réduire ou supprimer les poussées, Contrôler les lésions cutanéo-muqueuses et articulaires retentissant sur la qualité de vie. Ces recommandations ciblent chaque atteinte préférentielle d organe 1/ L ŒIL: Formes sévères : atteinte maculaire ou vascularite rétinienne : IFN ou anti-tnf (infliximab) +/- associée à l AZATHIOPRINE et aux corticoïdes 2/ LE TUBE DIGESTIF : Pas de consensus franc : essayer corticoïdes, AZA, sulfasalazine, anti-tnf (infliximab) 3/ LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL: Les immunosuppresseurs (CYC, AZA, MTX, IFN alpha et anti TNF) sont également recommandés selon la gravité de l atteinte ou en association pour favoriser l épargne cortisonique 4/LE SYSTEME ARTICULAIRE :En cas de forme résistante : IFN alpha, AZA ou anti TNF (infliximab)

36 Initiation: bilan pré-thérapeutique FNS, EPP, ASAT ALAT. Sérologies virales :HVB,HVC, HIV. Radiographie du thorax IDR à la tuberculine ( 5 unités), Test Quantiféron Contrôle et mise à jour des vaccinations : vaccin anti-grippal et antipneumococcique chez sujets à risque. Eviter ces traitements si atcd cancer de de 5 ans ou si atcd SEP dans la famille. En fonction de la clinique, la recherche d une infection urinaire, sinusienne ou dentaire peut être justifiée. FAN : si significativement positifs = AC anti-dna natifs. Autres FDR pris en compte : Tabac, obésité, diabète, corticothérapie.

37 Initiation : choix de la molécule Différentes guidelines= Pas de hiérarchie de choix des Biothérapies fondées sur l efficacité ou sur le ratio efficacité /risque.elles fournissent parfois des recommandations pharmaco-économiques. ETANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB Voie SC 25/50 mg x 2 /S, 3M,puis 25 mg x 2 /S, 3 M 50 mg 1x/sem Perf IV 5 mg /Kg S0/2/8 Puis/8S SC 80 mg S0, 40 mg S1, puis / 2sem Durée Cure S24 Continue Continue Efficiacité? S12 S14 S12/S16 PIH 1 an Hôpital 1an

38 Initiation : Traitements associés? Il n y a pas d arguments pour recommander l association d emblée d un traitement systémique aux Biothérapies en terme d efficacité.

39 Adaptation du traitement Réduction des intervalles Augmentation de la posologie Adjonction d un autre traitement Changement de molécule ( au sein du même groupe ou en changeant de groupe ). En cas de Rémission Arrêt? Poursuite à l identique? Espacement des injections? - IFX : risque d AC anti-ifx Relais vers un autre traitement? Il n existe pas de recommandation sur la stratégie d arrêt du traitement. La CAT va différer selon que l on est face à une rémission récente ou prolongée

40 Conclusion 1 Traitement MB reste encore empirique Thérapeutiques actuelles souvent encore efficaces. IFN α et Anti-TNF prometteurs surtout dans les formes réfractaires. Compte tenu coût +++, il est difficile de les considérer à ce jour comme un traitement de fond de 1 ère intention. Plusieurs questions restent sans réponse actuellement 1- L adalimumab est il aussi efficace que l infliximab dans la MB? 2- Est il possible d arrêter les anti-tnf sans risque de rechute? 3- L'association d IS (AZA, MTX..) aux anti-tnf-α est elle utile dans la MB? 4- Quelle est l efficacité des anti-tnf dans les atteintes extra oculaires de la MB?

41 Conclusion 2 Ne pas négliger leurs effets délétères potentiels, en particulier lorsqu elles sont administrées à des patients qui ont déjà reçu plusieurs lignes de trts IS. Peser le rapport bénéfice/risque avant de prescrire une biothérapie et ne pas utiliser ces traitements trop tôt avant que les traitements validés en 1 ère ou 2 ème intention aient été utilisés. L apparition des Biothérapies a été une véritable révolution thérapeutique dans les années 1990? Aujourd hui la multiplication des indications tend à démocratiser leur usage.a quand l utilisation de combinaisons de différents AC monoclonaux? A quand la production en masse à des coûts réduits?

42 Conclusion 3 et Recommandations Multiplier les études sur la MB, Création d un registre national de la MB. Constitution d équipes multidisciplinaires. Education du patient qui devra apprendre à connaître sa maladie, son traitement et son évolution. Une étude multicentrique observationnelle nationale sur l efficacité et la tolérance des biothérapies en particulier des anti-tnf dans la prise en charge de la MB est nécessaire avec des cohortes prospectives de suivi et de nouveaux essais cliniques. L idée de «blocage de telle ou telle voie pathologique» offerte par ces nouveaux médicaments ainsi que l échec des stratégies dites «conventionnelles», suffit souvent à décider le clinicien d utiliser ces molécules même en absence d argument scientifique, et à les proposer aux patients qui ne résistent pas longtemps devant cette «innovation»!