COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 1er février 2012

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 1er février 2012 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans à compter du 4 novembre 2005 (JO du 3 octobre 2007) GABITRIL 5 mg, comprimé pelliculé B/50 (CIP : ) GABITRIL 10 mg, comprimé pelliculé B/50 (CIP : ) GABITRIL 15 mg, comprimé pelliculé B/50 (CIP : ) Laboratoires CEPHALON FRANCE Tiagabine Code ATC : N03AG06 (Antiépileptique) Date de l AMM (reconnaissance mutuelle) : 14/06/1996 Date des rectificatifs d AMM depuis l avis de la CT du 15 février 2006 : 5 juillet 2007, 10 avril 2008 et 19 mars 2009 Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux. Indication thérapeutique : «Traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces. Ces médicaments sont réservés à l adulte et à l adolescent de plus de 12 ans.» Posologie : cf. RCP. Données de prescription : Ces spécialités ne sont pas suffisamment prescrites pour figurer dans les panels de prescription dont on dispose. 1/9

2 Analyse des données disponibles Le laboratoire n a pas fourni de nouvelles données d efficacité. Suite aux rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR) couvrant la période du 1 er juillet 2005 au 30 juin 2009, des modifications du RCP ont été intégrées aux paragraphes 4.2, 4.4, 4.8 et 4.9 (voir en annexe). Les données acquises de la science 1,2 sur les épilepsies partielles pharmaco-résistantes et leurs modalités de prise en charge ont été prises en compte. Ces données ne sont pas susceptibles de modifier le service médical rendu attribué au produit par la Commission de la transparence dans l avis du 15 février Réévaluation du Service Médical Rendu : Les crises épileptiques sont des symptômes liés à des affections très hétérogènes. L épilepsie, définie par la répétition, en général spontanée, à moyen et à long termes de ces crises peut entraîner une altération marquée de la qualité de vie du patient. Les diverses formes d épilepsie sont des affections graves. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement symptomatique. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est faible. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses à ces spécialités. Le service médicale rendu par ces spécialités reste modéré. Recommandations de la Commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l indication et aux posologies de l AMM. Conditionnements : ils sont adaptés aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 30% Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique 1 National Institute for Clinical Excellence. The epilepsies, the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 20, October Conférence de consensus. Prise en charge des épilepsies partielles pharmaco-résistantes. Mars ANAES, FFN et LFCE 2/9

3 4.2 Posologie et mode d administration La dose journalière doit être divisée en 3 prises. Gabitril est administré oralement et doit être pris au cours des repas. Adultes et adolescents de plus de 12 ans : la dose initiale de tiagabine est de 7,5 à 15 mg/jour, suivie d'augmentations hebdomadaires par paliers de 5 à 15 mg/jour. Chez les patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d'entretien est de 30 à 50 mg/jour. Des doses allant jusqu'à 70 mg/jour sont bien tolérées. Pour les patients non traités par inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d entretien sera réduite initialement à mg/jour. Insuffisants rénaux : l'insuffisance rénale n'ayant aucune répercussion sur la pharmacocinétique de la tiagabine, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez ces patients. Personnes âgées : la pharmacocinétique de la tiagabine n'apparaît pas modifiée de manière significative chez le sujet âgé. Cependant il y a peu de données disponibles quant à l'administration de Gabitril aux personnes âgées. Il est donc recommandé d'utiliser la tiagabine avec précaution dans cette classe d'âge. Insuffisants hépatiques: la pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré (cf 5.2 Propriétés pharmacocinétiques), la posologie de Gabitril devra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant des intervalles plus longs entre chaque GABITRIL est administré oralement et doit être pris au cours des repas. Les posologies doivent être adaptées individuellement en fonction de l âge, de la fonction hépatique et des médicaments associés (voir rubrique 4.5). La dose initiale journalière peut être prise en une fois ou divisée en deux prises. La dose journalière d entretien doit être répartie en deux ou trois prises. L utilisation de la tiagabine n est pas recommandée chez l enfant de moins de 12 ans en absence de données d efficacité et de sécurité d emploi (cf. rubrique 4.4). Adultes et adolescents de plus de 12 ans : En association avec des médicaments inducteurs enzymatiques : La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie d'augmentations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour. Chez les patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d'entretien est de 30 à 50 mg/jour. Des doses allant jusqu'à 70 mg/jour sont bien tolérées. En association avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques : La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie d'augmentations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour. Pour les patients non traités par des inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d entretien sera réduite à mg/jour. Personnes âgées : La pharmacocinétique de la tiagabine n'apparaît pas 3/9

4 prise car la tiagabine est métabolisée par le foie. modifiée de manière significative chez le sujet âgé. Cependant il y a peu de données disponibles quant à l'administration de GABITRIL aux personnes âgées. Il est donc recommandé d'utiliser la tiagabine avec précaution dans cette classe d'âge. Insuffisants rénaux : L'insuffisance rénale n'ayant aucune répercussion sur la pharmacocinétique de la tiagabine, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez ces patients. Insuffisants hépatiques : La pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré (voir rubrique 5.2), la posologie de GABITRIL devra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant des intervalles plus longs entre chaque prise car la tiagabine est métabolisée par le foie. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine, et les données de l'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par Gabitril ne peut être exclu. Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines. Chez les sujets ayant des antécédents de troubles du comportement sévères, y compris des antécédents d anxiété généralisée et de dépression, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par Gabitril, comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d'instaurer le traitement avec des posologies initiales plus faibles, dans le cadre d'une surveillance clinique attentive. En l'absence de données, GABITRIL est généralement déconseillé dans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiques comportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formes apparentées. Les données post-commercialisation ont montré que l utilisation de GABITRIL a été associée à des convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non épileptiques. Bien que les convulsions aient été signalées chez des patients recevant des doses recommandées de tiagabine, la majorité des cas ont été signalés dans un contexte de surdosage (voir rubrique 4.9) ou après une titration très rapide. D autres facteurs tels que des pathologies sousjacentes ou l utilisation concomitante de médicaments qui peuvent diminuer le seuil épileptogène peuvent contribuer à l apparition des convulsions chez des patients non-épileptiques. 4/9

5 Comme avec d autres antiépileptiques, la tiagabine peut entraîner, chez certains patients, une augmentation de la fréquence des crises ou faire apparaître des crises de type différent. Ce phénomène peut être la conséquence d un surdosage, d une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques concomitants, de l évolution de la maladie ou d un effet paradoxal. Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé de vérifier la numération-formule sanguine (y compris les plaquettes) en cas d ecchymoses. De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie. En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles héréditaires rares d intolérance au galactose, de déficit en lactase (décrit dans la population lapone) ou de malabsorption du glucose et du galactose. L efficacité et la sécurité d emploi du GABITRIL n ont pas été démontrées dans d autres indications en dehors du traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces chez l adulte et les adolescents de plus de 12 ans. L utilisation de la tiagabine n est pas recommandée chez l enfant de moins de 12 ans en l absence de données d efficacité et de sécurité d emploi (voir rubrique 4.2). Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine, et les données de l'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par GABITRIL ne peut être exclu. Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines. Chez les sujets ayant des antécédents de troubles du comportement sévères, y compris des antécédents d anxiété généralisée et de dépression, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par GABITRIL, comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d'instaurer le traitement avec des posologies initiales plus faibles, dans le cadre d'une surveillance clinique attentive. Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque 5/9

6 d idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n excluent pas la possibilité d une augmentation de ce risque pour la tiagabine. Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d idées et de comportements suicidaires. Comme avec d autres antiépileptiques, la tiagabine peut entraîner, chez certains patients, une augmentation de la fréquence des crises ou faire apparaître des crises de type différent. Ce phénomène peut être la conséquence d un surdosage, d une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques concomitants, de l évolution de la maladie ou d un effet paradoxal. Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé de vérifier la numération-formule sanguine (y compris les plaquettes) en cas d ecchymoses. De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie. En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. 4.8 Effets indésirables 6/9

7 Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. La plupart des événements se produisent durant la phase d'ajustement posologique et sont souvent transitoires. Troubles du système nerveux central et périphérique Très fréquents (> 1/10) : vertiges, tremblements. Rarement (> 1/10000 ; < 1/1000) : état de mal épileptique non convulsif, ralentissement des tracés EEG lors d une phase d ajustement posologique rapide ou de l augmentation de la posologie de la tiagabine. Troubles visuels Rarement (>1/10000 ; <1/1000) : déficits du champ visuel (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Troubles psychiatriques Très fréquents (>1/10) : somnolence, humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de la pensée. Fréquents (>1/100 ; <1/10) : labilité émotionnelle. Rarement (>1/10000 ; <1/1000) : confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idées délirantes). Troubles gastro-intestinaux Fréquents (>1/100 ; <1/10) : diarrhée. Plaquettes, saignement et troubles de la coagulation Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. La plupart des événements se produisent durant la phase d'ajustement posologique et sont souvent transitoires. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : très fréquents ( 1/10); fréquents ( 1/100 - <1/10); peu fréquents ( 1/ <1/100); rares ( 1/ <1/1000); inconnu (ne peut pas être estimé avec les données existantes). Affections psychiatriques Très fréquents: humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de la pensée. Fréquent: labilité émotionnelle. Rares: confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idées délirantes). Affections du système nerveux Très fréquents: vertiges, tremblements, somnolence. Rare: état de mal épileptique non convulsif. Inconnu: encéphalopathie. Affections oculaires Rare: déficits du champ visuel (voir rubrique 4.4). Affections gastro-intestinales 7/9

8 Fréquents (>1/100 ; <1/10) : ecchymoses (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Troubles généraux Très fréquents (> 1/10) : fatigue. Fréquent: diarrhée. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: ecchymoses. Troubles généraux et anomalies au site d administration Très fréquent: fatigue. Investigations Rare: ralentissement des tracés EEG lors d une phase d ajustement posologique rapide ou de l augmentation de la posologie de la tiagabine. Données de post-commercialisation Des données après mise sur le marché ont montré que l utilisation de Gabitril a été associée avec l apparition de convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non épileptiques traités par la tiagabine en dehors des indications approuvées (voir rubrique 4.4). 4.9 Surdosage 8/9

9 Les cas de surdosage rapportés avec Gabitril sont peu nombreux. Les symptômes du surdosage sont : somnolence, vertiges, tremblements, ataxie ou incoordination et dans les cas les plus sévères, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, risque de convulsions. Un coma a été rapporté après un surdosage massif. Dans tous les cas rapportés de surdosage avec la tiagabine, les patients se sont rétablis rapidement sans aucune séquelle. Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage. Les symptômes les plus fréquents du surdosage par GABITRIL, seul ou en association avec d autres médicaments sont : convulsions y compris des états de mal épileptique, chez des patients avec ou sans antécédents de crises convulsives, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, coma, ataxie ou troubles de la coordination, somnolence, vertiges, confusion, troubles de l élocution, agitation, myoclonies, pointes-ondes de stupeur, tremblements, vomissements et agressivité. Des cas de dépression respiratoire ont été rapportés dans le contexte de convulsions. Après mise sur le marché, il n y a pas de données rapportées de cas de surdosage fatal concernant le GABITRIL seul (pour des doses allant jusqu à 720 mg), cependant un certain nombre de patients ont nécessité une intubation et une assistance respiratoire comme traitement de l état de mal épileptique. Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage. L hospitalisation peut être recommandée dans les cas de surdosage grave. 9/9