Observation. Pr Badre. Service d Hépato-Gastro-Entérologie CHU Ibn Rochd - Casablanca

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1 Observation Pr Badre Service d Hépato-Gastro-Entérologie CHU Ibn Rochd - Casablanca

2 Observation Mr T.A. 64 ans (DDN : 01/01/1949) Opéré pour fistule anale en 1994 Diabète type 2 sous ADO En 2009 lors d une cholecystectomie pour LV, découverte d un foie micronodulaire biopsié

3 Observation (suite) PBF : Parenchyme hépatique d architecture lobulaire conservée Les espaces portes (n 8), sont étoilés fibreux émettant d assez nombreux septa parfois arciformes (réalisant 2 nodules en sous capsulaire) Infiltrat inflammatoire mononuclée des EP ne dépassant pas la lame bordante Hépatocytes parfois clarifiés Pas de cholestase ni stéatose ni surcharge ferrique Hépatite chronique de score Métavir : A1F3-F4

4 Observation (suite) Examen clinique : Poids : 65kg, Taille : 1,72m, IMC : 22kg/m 2 Examen abdominal : normal Echographie abdominale : foie légèrement brillant Fibroscopie : absence de varices œsophagiennes

5 Observation (suite) Ag HBs +, Ac Hbe +, Ag Hbe ALAT : 17UI/ml, ASAT : 22 UI/ml, PAL : 71UI/l, GGT: 18 Bilirubine : 8 mg/l, TP à 85%, Plq : /mm 3 Glycémie : 1,43 g/l EPP : normale, Albumine : 38,5 g/l Alphafoetoproteine : 0,89 UI/ml VHC, VIH et VHD négatifs DNA viral B négatif : < 12UI/ml Antigénémie HBs : 4027 UI/ml

6 La quantification de l AgHBs est utile pour prédire la réactivation chez les porteurs inactifs de l AgHBs Suivi de 390 patients, après une séroconversion HBe spontanée Étude de l ADN du VHB et de l AgHBs 1 an après séroconversion Prédiction de la récidive Malades ayant un ADN VHB < UI/ml Aire sous la courbe ADN VHB 0,74 AgHBs 0,58 p 0,005 Concentration d AgHBs (IU/ml) p = 0,015 < La quantification de l AgHBs est utile lorsque l ADN VHB est inférieur à UI/ml et des taux > UI peuvent identifier un sous-groupe à fort risque de réactivation Sujets à risque < AASLD D après Tseng Tet al., abstract 896, actualisé

7 Observation (suite) Au total : Hépatite chronique virale B, Ag Hbe négatif DNA viral B négatif Histologie : A1F3 (F4) Est-ce que vous traitez ce patient?

8 Faut-il démarrer un traitement anti-viral dans les cirrhoses virales B compensées à DNA négatif? Pour : DNA souvent fluctuant Réactivation virale 20% (peut être sévère voire fatale) Ag HBs>1000 Contre : DNA négatif Coût du traitement élevé Risque de résistance (faible)

9 Faut-il traiter l Hépatite chronique virale B avec fibrose sévère F3-F4 même si la charge virale est négative? Consensus EASL 2012 : Cirrhose compensée : avec DNA détectable doit être traité même si l ALAT est normale Cirrhose décompensée : le traitement antiviral est indiqué indépendamment du niveau de l'adn du VHB, afin d'éviter une réactivation EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection Journal of Hepatology 2012 vol

10 Observation (suite) Pas de traitement Surveillance

11 Comment surveiller une cirrhose virale B non traité? Que faut-il surveiller? A quel rythme surveiller? 3 mois 6 mois 12 mois

12 Comment surveiller un malade ayant une cirrhose virale B non traité? Surveillance virologique : ALAT, ASAT/ 3 mois ADN/ 3 mois Surveillance de la cirrhose : GGT, Bilirubine, NFS-plq, TP/ 6 mois Echographie hépatique / 6 mois (+/- AFP) FOGD / 2-3 ans Mesures préventives Vaccination HVA (si Ac HVA -), grippe, pneumocoque Corriger surpoids, diabète et sevrage alcoolique et tabagique EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection Journal of Hepatology 2012 vol Surveillance de la cirrhose non compliquée. Nouel O. FMC-HGE, Post U 2008.

13 Observation (suite) Novembre 2011 : ALAT : 26, ASAT : 25 TP : 82%, plq : /mm3 Echographie : RAS FOGD : Absence de VO DNA viral B positif à 70 UI/ml Faut-il démarrer un traitement?

14 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection 2012 Cirrhose compensée : avec DNA détectable doit être traité même si l ALAT est normale

15 Observation (suite) En Décembre 2011 : début d un traitement par Tebivudine 600 mg/j Evolution : Mars 2012 DNA viral négatif < 20UI/ml Ag HBs : 1293 UI ALAT 30, ASAT 32 TP 82%, plq : Créat : 11 mg/l, CPK : 96UI/l (45<N<130)

16 Observation (suite) Juillet 2013 (semaine 76) : Fatigue, myalgies, crampes douloureuses des mollets ALAT 15, ASAT 32 TP 75%, plq DNA < 20 UI/ml Créatinine : 10 mg/l, CPK : 721 UI/l (15<N<130), LDH : 190 UI/l (160<N<320)

17 Conduite à tenir devant une élévation des CPK sous telbivudine? Arrêt définitif de la telbivudine et changer par un autre NA? Poursuite du traitement? Arrêt puis reprise de la telbivudine après normalisation des CPK?

18 Comment surveiller un traitement par telbivudine? Observance du traitement Tolérance : effets secondaires Efficacité du traitement

19 Observance du traitement Est-ce que le malade prend son traitement correctement Soucis d économie Non disponibilité du médicament Effets secondaires Diagnostic différentiel avec non réponse virologique (ou réponse partielle) ou échappement viral

20 Surveiller la tolérance au traitement Les principaux effets secondaires sont tirés de : «Globe trial» essai international, phase III prospectif, randomisé en double aveugle testant telbivudine vs lamivudine dans l hépatite chronique B Nombre de patients inclus : 1367 dont (683 LdT vs 687 LAM) Suivi : 104 semaines Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765 LAI C-L and coll. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. NEJM 2007

21 Effets indésirables notés dans l étude GLOBE du début de traitement jusqu la 104 ème semaine Evénements survenant chez 5% des patients dans l un des groupes, sans tenir compte de la relation de causalité avec le traitement de l'étude Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687) Patients ayant rapporté un effet indésirable (EI) 81,0 77,0 Infection respiratoire haute 17,5 16,2 Rhinopharyngite 15,0 13,1 Fatigue 13,4 12,1 Céphalées 11,6 13,4 Augmentation des CPK 12,4 7,4 Grippe 6,8 8,3 Douleurs après réalisation d un examen 7,2 6,6 Douleurs abdominale haute 6,3 7,0 Toux 6,8 5,8 Diarrhée 6,6 5,7 Nausées 6,0 5,4 Vertiges 4,7 5,7 Arthralgies 5,0 4,9 Douleurs pharyngolaryngées 5,1 4,2 Dyspepsie 3,5 5,4 La plupart des EI étaient peu ou modérémment sévères et non attribués à un traitement de l étude 56 (8,2%) des patients sous telbivudine et 88 (12,8%) des patients sous lamivudine ont arrêté le traitement Les arrêts de traitements pour EI, progression clinique ou manque d efficacité étaient de 11 (1,6%) pour la telbivudine et 28 (4,1%) pour la lamivudine Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765

22 Principales anomalies biologiques de grade 3-4 notées dans l étude GLOBE (suivi 104 sem) Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687) CPK 7N (%)* 12,9 4,1 ALAT >3 x inclusion (%) 6,3 11,6 AST >3 x inclusion (%) 6,0 8,9 Lipase >2,5 N (%) 2,5 4,7 Neutropénie (valeur absolue des PNN <750/mm 3 ) 2,1 2,0 L augmentation des CPK était asymptomatique et a diminué spontanément sous traitement 2 cas de myopathie avec symptômes musculaires résolutifs à l arrêt du traitement Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765

23 Principaux effets secondaires notés après un suivi de 208 sem Complément «phase-iii GLOBE/015» Patients (%) Telbivudine (n=655) Total ,6 Augmentation des CPK 10,1% Céphalées 2,9% Nausées 2,0% Fatigue 2,7% Infections (liées au traitement) * Réactivation virale B 5,2% 2,1% La majorité des effets secondaires étaient légers a modérés et transitoires Aucun nouvel effet constaté Y. Wang. Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis, 2013, 20, e37 e46

24 Incidence des effets secondaires musculaires et neurologiques après 4 ans de traitement par LdT (n=655) Y. Wang. Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis, 2013, 20, e37 e46

25 Augmentation des CPK et myopathie sous Incidence : 12,9% telbivudine Peut survenir plusieurs semaines/mois après début de traitement (moy : 56,9 sem) Mécanisme inconnu, toxicité mitochondriale des NA? (probable inhibition de l ADN polymérase mitochondriale) Transitoire avec retour à la normale sous traitement Souvent non associée à des symptômes musculosqueletiques LAI C-L and coll. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. NEJM 2007 ZOU XJ., Jiang XQ., Tian DY. Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine. J Viral Hepat 2011.

26 Augmentation des CPK et myopathie sous telbivudine Peut évoluer vers une myosite voire rhabdomyolyse L augmentation des CPK ne permet pas de prédire l évolution vers la myosite ou la rhabdomyolyse Le sexe masculin, age jeune et Ag Hbe négatifs semblent être des facteurs de risque Attention si association avec statines et fluoroquinolones Des symptômes musculo-squeletiques persistants non expliqués doivent être rapidement explorés et imposent l arrêt du traitement si myopathie confirmée (EMG +/- biopsie musculaire) LAI C-L and coll. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. NEJM 2007 ZOU XJ., Jiang XQ., Tian DY. Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine. J Viral Hepat 2011.

27 Neuropathie sous telbivudine Incidence : 1,2% Favorisée par l association avec l interféron pegylée alpha 2a : 17% se neuropathies L association telbivudine-interferon est contre-indiquée Zarski JP. Profil de tolérance des analogues nucléos(t)idiques dans le traitement de l hépatite virale B chronique. Virologie 2010

28 Evaluer l efficacité du traitement EASL guidelines 2012 : Si réponse virologique partielle à S 24 : Baisse du DNA >1log mais DNA détectable à S24 Changer pour une molécule plus efficace : entécavir ou tenofovir A venir : S 12 predictif réponse virologique et de résistances virales

29 Observation (suite) La telbivudine est remplacée par entécavir 0,5mg Le 4 novembre 2013 : Traitement bien toléré, disparition des symptômes musculaires DNA <12UI/ml Plq : , TP 78% Créatinine : 10 mg/l Phosphorémie 42,7 mg/l (25<N<45) CPK : 22,4 UI/L Echo abd : RAS