Paris, Stanislas Pol, MD, PhD Université Paris Descartes ; Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France stanislas.pol@cch.aphp.

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1 Prise en charge des patients atteints d hémopathie maligne et Hépatite virale B ou C Paris, Stanislas Pol, MD, PhD Université Paris Descartes ; Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France stanislas.pol@cch.aphp.fr

2 Epidémiologie des hépatites B et C Hépatite B : 2 milliards d individus ont rencontré le VHB 370 millions d individus sont porteurs chroniques du VHB Hépatite C : 170 millions d individus sont Ac anti VHC + 1 individu /12 est porteur du VHB ou du VHC

3 Epidémiologie du VHB de porteurs chroniques du VHB

4 Epidémiologie du VHB en France Prévalence en France 0, 68 % porteurs Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l AgHBs en France ( )

5 Epidémiologie des hépatites B et C en France VHB : personnes Ag HBs Ac anti HBc + VHC : personnes Ac anti VHC + 70% ARN VHC + L immunité à médiation cellulaire T est impliquée dans la physiopathologie du VHC et du VHB. EASL 2006 C. Meffre, abstract 46

6 Epidémiologie hépatites virales et hémopathies Dysfonctions hépatiques fréquentes des chimiothérapies en hématologie: Hépatotoxicité VHB, VHC CMV, Herpès Allogreffe de moelle (AGM) : GVH (33-40%) Hépatites médicamenteuses (19-30%) Hépatites virales (3 ème cause d hépatopathie: 7-15%) favorisant hépatotoxicité/mvo/hépatites sévères Firpi RJ. Blood Review 2008; 22:

7 Virus des hépatites et hémopathies malignes Hépatopathies fréquentes en hématologie Hépatopathies et traitements cytostatiques Immunosuppression et «réactivations virales»: traitements pré-emptifs

9 Virus des hépatites et hémopathies malignes Hépatopathies fréquentes en hématologie - Hépatopathies vasculaires - Lymphomes et VHC - Aplasies médullaires et virus des hépatites - Infiltrations leucémiques

10 Dilatations sinusoïdales Hépatopathies vasculaires Péliose Infections Insuffisance circulatoire Médicaments

11 Hépatopathies vasculaires Maladie veino-occlusive ou syndrome d obstruction sinusoïdale (SOS) Infections Chimiothérapies (ActinomycineD/Vincristine/Cyclophosphamide/Mitomycine C/ Busulfan ) Irradiation corporelle totale

12 Hépatopathies vasculaires Hyperplasie nodulaire focale ou HNR (Conséquence de l hypoperfusion hépatique)

13 Hépatopathies vasculaires Anomalies biologiques hépatiques aiguës ou chroniques Insuffisance hépatique parfois mortelle (Péliose/MVO) Hypertension portale (ascite/hémorragie variqueuse) Traitement symptomatique

15 Contamination CHC Traitement de l hépatite chronique C <20% Guérison Hépatite chronique Moments où traiter >20% Cirrhose Infection aiguë > 95% >80% Infection chronique A>1 et F>1 Lymphome Vascularite 1 to 2% Cryoglobulinémie 40% Lymphotropisme CPG EASL 2011

16 Virus des hépatites et hémopathies malignes Hépatopathies fréquentes en hématologie - Hépatopathies vasculaires - Lymphomes et VHC - Aplasies médullaires et virus des hépatites? Pas de lien causal clairement identifié

19 Virus des hépatites et hémopathies malignes Hépatopathies et traitements cytostatiques - Hépatotoxicité (favorisée par une hépatopathie sous-jacente, notamment virale) - Adaptation des chimiothérapies et hépatopathie sous-jacente

20 Virus des hépatites et hémopathies malignes Hépatotoxicité (favorisée par une hépatopathie sous-jacente, notamment virale):. MP, azathioprine: cholestase dose-dépendante. Methotrexate: NASH, fibrose (?). Hydroxyurée. Imatinib-Glivec: 4% ALT grade 3-4; bilirubine 3%

21 Virus des hépatites et hémopathies malignes Tout traitement cytostatique est potentiellement hépatotoxique Difficultés diagnostiques du fait des polymédications et de l hémopathie (hépatite des leucémies, hyperviscosité des myélo- ou lymphoproliférations ) Anti TNF et Anti CD 20 - Hépatotoxicité propre rare - Risque de réactivation virale Saleem, Arthritis Rheum 2001, Westhoff Blood 2003,Van de Putte Ann Rheum Dis 2003

22 Virus des hépatites et hémopathies malignes Hépatopathies et traitements cytostatiques - Hépatotoxicité (favorisée par une hépatopathie sous-jacente, notamment virale) - Adaptation des chimiothérapies et hépatopathie sous-jacente

23 Virus des hépatites et hémopathies malignes Adaptation des chimiothérapies Hépatites aiguës : - insuffisance hépatocellulaire h transitoire Susceptibilité pharmacodynamique accrue Hépatites chroniques : - pas d insuffisance d hépatocellulaireh - pas de dérivations d port-syst systémiques - liaison aux protéines peu altérée Pas de susceptibilité pharmacodynamique accrue Cirrhose : - insuffisance hépatocellulaireh - dérivations porto-syst systémiques - liaison aux protéines altérée Susceptibilité pharmacodynamique accrue

24 Virus des hépatites et hémopathies malignes Adaptation des chimiothérapies Recommandations pratiques 1) Hépatite H aiguë peu sévère s ou hépatite h chronique pas de modification 2) Hépatite H aiguë symptomatique ictérique limiter temporairement les prescriptions 3) Hépatite H aiguë sévère ou cirrhose prescription selon effets secondaires potentiels importance thérapeutique produit alternatif (élimination( rénale) r

26 Cycle réplicatif du VHB Pourquoi la réactivation? POL 2 POL VHB Zoulim F Gastroenterology 2009

27 Cycle réplicatif du VHB Pourquoi la réactivation? POL 2 POL VHB Zoulim F Gastroenterology 2009

28 UI/ml Immuno-élimination : hépatite h chronique ALT élevéeses inflammation fibrose/cirrhose Hépatocyte Non infecté HBV perforine Fas CTL Discuter traitement antiviral Hépatocyte infecté HBc/e Ag HLAI

29 Qu est-ce que la réactivation? (1) AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) UI/ml CV Elevées Immunotolérance CV Intermédiaires CV Basses AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ (mutant) Immunoélimination AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ Maturation de l immunité 10 2 Portage inactif 10 1 CV Indétectables AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs- Guérison Yim et al. Hepatology 2006

30 Qu est-ce que la réactivation? (2) AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) UI/ml CV Elevées Immunotolérance CV Intermédiaires AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ (mutant) Immunoélimination 10 4 Réactivation 10 3 CV Basses AgHBs+, AgHBe- AcHBe Portage inactif 10 CV Indétectables AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs- 1 Guérison Yim et al. Hepatology 2006

31 Quand observe-t-on une réactivation virale B? Spontanée Arrêt du traitement Antiviral B (compliance) Déficit immunitaire Iatrogène : Chimiothérapie Greffe d organes Immunosuppression (corticoïdes, AC MC) Pathologique : VIH DICV Autres troubles acquis

32 Facteurs de risque de réactivation Facteurs Ag HBs positif Ag HBs négatif Lié à l hôte Lié au virus Lié au traitement Lymphome Maladie hématologique Pathologie hépatique préexistante/alt Age jeune Sexe masculin IMC élevé Charge virale élevée Statut Ag HBe positif Doses élevées de chimiothérapie, 2 ème ligne, anthracyclines Corticothérapie Hémopathie maligne Greffe de moelle ou cellules souches Présence d ac Anti HBc Baisse des ac Anti HBs? Rituximab

33 Facteurs de risque de réactivation Facteurs Ag HBs positif Ag HBs négatif Lié à l hôte Lié au virus Lié au traitement Lymphome Maladie hématologique Pathologie hépatique préexistante Age jeune Sexe masculin Charge virale élevée Statut Ag HBe positif Dose élevée de chimiothérapie Corticothérapie Hémopathie maligne Greffe de moelle ou cellules souches Présence d ac Anti HBc Baisse des ac Anti HBs? Rituximab En pratique, toute modification du statut immunitaire d un porteur chronique du VHB (Cushing, switch d immunosuppression) ou forte immunosuppression d un sujet exposé au VHB justifie un traitement pré-emptif

34 Risques associés à la réactivation Liés à l arrêt de la multiplication virale (IRIS) Liés à la reprise de la multiplication virale «Dégâts collatéraux» Hépatite aiguë Hépatite fulminante Arrêt ou retard aux traitements associés Fibrose hépatique cholestasiante Hépatite chronique Manifestations extra-hépatiques du VHB (GNEM )

35 Risques associés à la réactivation Risque tumoral au cours des chimiothérapies Nombre d études Arrêt de chimiothérapie 6 Décès de cause tumorale 4 Décès de toute cause 8 * : p < 0,05 vs. contrôles Lamivudine 17 %* (27 / 156) 26 %* (11 / 42) 18 %* (21 / 118) Contrôles 39 % (127 / 322) 35 % (15 / 43) 36 % (57 / 157) Loomba et al. Ann Intern Med 2008

36 Bénéfice du traitement pré-emptif au cours des chimiothérapies Méta-analyse : 11 études ; 220 traités et 400 contrôles RR ARR (prophylaxie/contrôle) de l incidence réactivation VHB -0,46 (-0,61 à -0,31) 87 % mortalité spécifique -0,03 (0,07 à 0,00) 70 % arrêts et retards de la CT -0,33 (-0,33 à -0,15) 92 % Mortalité globale NS Martyak LA et al, Liver International 2007

37 Fréquence des réactivations chez les patients AgHBs + Réactivations Hépatites Décompensations hépatiques Décès dus au foie Fréquence 46 % (193 / 424) 33 % (159 / 476) 13 % (21 / 162) 5 % (27 / 494) Extrêmes % % 5 33 % 0 33 % Loomba et al. Ann Intern Med 2008

38 Fréquence des réactivations chez les patients AgHBs -/AcantiHBs +/AcantiHBc + Références Lok AK et al. Gastroenterology 1991 Huy CK et al. Gastroenterology 2006 Fréquence 5 % 2 / 33 5 % 1 / 21

39 Fréquence des réactivations selon le statut virologique 100 patients chinois traités pour un lymphome non-hodgkinien Patients AgHBs + (n = 27) AcHBc + (n = 18) AcHBs + (n = 33) Négatif (n = 27) Hépatite (%) 67 % 21 % 11 % 5 % Réactivation (%) 72 % 9 %* 5 %* 0 % * : séro-réversion Lok AS et al. Gastroenterology 1991

40 Fréquence des réactivations chez les anti-hbs- Influence du Rituximab 104 LNH dont 80 Ag HBs - 46 anti-hbc + 34 anti-hbc - 21 R-CHOP 25 CHOP 16 R-CHOP 18 CHOP 5 hépatites par réactivation (23,8 %) 4 hépatites : 1 tumorale 1 cardiaque 1 sepsis 1 toxique 4 hépatites : 1 cardiaque 1 sepsis 2? mais sans réactivation VHB 4 hépatites par infiltration tumorale FDR : sexe masculin, rituximab, anti-hbs-, niveau des LDH Yeo W et al, J Clin Oncol 2008

41 Fréquence des réactivations chez les anti-hbs- Yeo W et al, J Clin Oncol 2008

42 Traitements anti-vhb disponibles Interféron (IFN) Lamivudine (LAM) Interférons pégylés Adéfovir (ADV) Entécavir (ETV) Zeffix* (100 mg/j) Pégasys* (180 µg/sem) ViraféronPeg* (1,5 µg/kg/sem) Hepsera* (10 mg/j) Baraclude* (0,5 ou 1,0 mg/j) 2007 Telbivudine (LdT) Sebivo* (600 mg/j) 2008 Ténofovir (TDF) Viread* (245 mg/j)

43 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) CPG EASL. J Hepatol 2009

44 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc CPG EASL. J Hepatol 2009

45 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb CPG EASL. J Hepatol 2009

46 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc AgHBs et Ac antihbc et Ac antihbs + Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb CPG EASL. J Hepatol 2009

47 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc AgHBs et Ac antihbc et Ac antihbs + Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb efficace CPG EASL. J Hepatol 2009

48 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc AgHBs et Ac antihbc et Ac antihbs + AgHBs + ou Ac antihbs + et HBc + ou Ac antihbc + isolé Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb efficace CPG EASL. J Hepatol 2009

49 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement immuno-suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac antihbs, Ac antihbc) AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc AgHBs et Ac antihbc et Ac antihbs + AgHBs + ou Ac antihbs + et HBc + ou Ac antihbc + isolé Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb efficace Risque de réactivation CPG EASL. J Hepatol 2009

50 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement pré-emptif par tout analogue, au mieux Ténofovir ou Entecavir AgHBs + et ADN-VHB + AgHBs + et ADN-VHB AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc + AgHBs et Ac antihbs + et Ac antihbc + Risque de réactivation CPG EASL. J Hepatol 2009

51 Traitement pré-emptif et recommandations EASL Traitement pré-emptif par tout analogue, au mieux Ténofovir ou Entecavir Surveillance ALAT et sérologie VHB AgHBs + et ADN-VHB + AgHBs + et ADN-VHB AgHBs et Ac antihbs et Ac antihbc + AgHBs et Ac antihbs + et Ac antihbc + Risque de réactivation

52 Bénéfice du traitement pré-emptif au cours des chimiothérapies Etude randomisée chez 52 patients traités pour un LNH Pré-emptif Curatif Réactivation virale B 11,5 % 56 %* ALAT > 1,5 N 7,7 % 48 %* ALAT > 10 N 0 % 36 * Mortalité hépatique 0 % 0 % NB : 2 décès 173 et 182 jours après l arrêt de la lamivudine Hsu C et al, Hepatology 2008

53 Conduite à tenir Avant tout traitement immunosuppresseurs ou chimiothérapie : Recherche Ag HBs, Ac anti HBc et Ac anti HBs, ADN VHB si Ag ou Ac + Vaccination anti VHB si Bilan négatif Traitement préemptif par NUC si Ag HBs + Si charge virale peu élevée: Lamivudine Si charge virale élevée: Ténofovir ou entécavir Traitement poursuivi 1 an après arrêt chimiothérapie ou immunosuppression CPG EASL. J Hepatol 2009

54 Conduite à tenir Si patient Ac anti HBc +, ADN VHB : Chimiothérapie et / ou immunosuppression: suivi mensuel ADN VHB et ALT Si ADN VHB + : traitement par NUC AGM : traitement par NUC CPG EASL. J Hepatol 2009

55 Réactivation à l arrêt du traitement préemptif Suivi 25,7 mois après arrêt du traitement par lamivudine % de réactivations = 23,9% (11/46) Pendant le traitement = 0% 3 mois après arrêt = 0% 6 mois après arrêt = 2% 12 mois après arrêt = 13% 24 mois après arrêt = 16% 36 mois après arrêt = 33% Hui C-K et al., Gut

56 Les points-clés Diagnostic d une cytolyse aiguë chez un porteur chronique de l Ag HBs Hépatite liée au VHB : Contamination récente Arrêt spontané de multiplication : séroconversion HBe ou HBs Surinfection (D) Réactivation Autres infections : Virales (CMV) Parasitaires, bactériennes, fongiques Toxicités médicamenteuses ou liées à l immunosuppression ou à la pathologie sous-jacente (SOS, MVO, GVH, rechute leucémique )

57 Le traitement pré-emptif Les points-clés «Exacerbations» et VHB : 2 situations en miroir justifiant le traitement pré-emptif Spontanée Déficit immunitaire Arrêt brutal de la réplication Réactivation Immuno-Restauration = Arrêt brutal de la réplication

58 Le traitement pré-emptif Les points-clés Traitement de la réactivation Spontanée Liée à un traitement immunosuppresseur Surveillance Vaccination Traitement curatif par analogues Traitement selon ALT et lésions histologiques Traitement pré-emptif par analogues (Anticiper la réactivation)

59 Le traitement pré-emptif Les points-clés Doit débuter avant l immunodépression Se méfier : - des réactivations à l arrêt - de la restauration immune Doit durer pendant tout le traitement immunosuppresseur et au moins 12 mois après l arrêt Il faut considérer l état hépatique initial avant d envisager l arrêt. Le recours à des protocoles d immunosuppresseurs de plus en plus sélectifs devrait favoriser l emploi d antiviraux puissants et à haute barrière génétique de résistance Quelle valeur accorder aux dosages quantitatifs des sérologies? Prudence en cas d utilisation d anti CD20! même en cas d Ag HBs négatif

60 En pratique 2 AgHBs + ou Ac anti-hbc + isolé (?) avec ADN-VHB - et absence de maladie du foie Entécavir* ou Ténofovir* pendant et 12 mois après immuno-dépression

61 Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire En pratique 2 AgHBs + ou Ac anti-hbc + isolé (?) avec ADN-VHB - et absence de maladie du foie Entécavir* ou Ténofovir* pendant et 12 mois après immuno-dépression

62 Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire En pratique 2 AgHBs + ou Ac anti-hbc + isolé (?) avec ADN-VHB - et absence de maladie du foie Entécavir* ou Ténofovir* pendant et 12 mois après immuno-dépression 1 Hépatite chronique B Traitement

63 Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire En pratique 2 AgHBs + ou Ac anti-hbc + isolé (?) avec ADN-VHB - et absence de maladie du foie Entécavir* ou Ténofovir* pendant et 12 mois après immuno-dépression Surveillance AgHBs/ADN VHB Si, Rituximab? 1 3 AgHBs -, Ac anti-hbs et HBc + Hépatite chronique B Traitement

64 Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire En pratique 2 AgHBs + ou Ac anti-hbc + isolé (?) avec ADN-VHB - et absence de maladie du foie Entécavir* ou Ténofovir* pendant et 12 mois après immuno-dépression Surveillance AgHBs/ADN VHB Si, Rituximab? 1 3 AgHBs -, Ac anti-hbs et HBc + Hépatite chronique B Traitement

65 Hépatite C

66 Hépatite C et chimiothérapie Augmentation ALAT : 54% vs 34% Pas d hépatite grave ou fulminante Pas d augmentation de la mortalité Zuckerman E et al. Cancer 1998;83:

67 Hépatite C et AGM Prévalence VHC : 6% (x3 ) Diagnostic : Ac anti VHC et ARN VHC Impact VHC reste mal connu Atteintes hépatiques après AGM : SOS (MVO) GVHD Hépatites médicamenteuses Hépatites virales VHC troisième cause de décès à long terme Locasciulli A et al. Transplantation 1999; 68: Peffault de LR et al. Blood 2004; 103:

68 Hépatite C et AGM Incidence cirrhose après AGM : 24% à 20 ans Vitesse de progression de la fibrose plus rapide Pas de différence de survie à 10 ans VHC+ ou Durée médiane entre AGM et cirrhose: 10,1 ans 2,2% des patients cirrhotiques vivants à 10 ans Pas d aggravation du VHC à court terme Pas de réactivation chez les patients ARN VHC - Peffault de Dl et al. Blood 2004; 103: ; Ivantes CA et al. BoneMarrow Transplant 2004; 33: ; Strasser SI et al. Blood 1999; 93:

69 Hépatite C et AGM VHC facteur de risque de SOS 14% SOS chez VHC + vs 8% VHC- VHC : modifications sinusoïdales formation de microthrombi SOS Intérêt du PAI-1 PBH souvent indispensable (?) Frickhofen N et al. Blood 1994; 83: Ho VT et al. BoneMarrow Transplant 2005; 36:

70 Traitement VHC et AGM Traitement: - si fibrose «significative» - si absence de trt immunosuppresseurs et de GVHD 99 AGM VHC +: 36 fibrose et 22 (61%) trt IFN + ribavirine : RVS 10% PEG-IFN et ribavirine : RVS 20% Effets secondaires : anémies et thrombopénies Arrêt 15% Peffault de LR et al. BoneMarrow Transplant 2005;36:

71 Conduite à tenir Dépistage obligatoire : Ac anti VHC et ARN VHC VHC augmente le risque SOS-MVO et GVHD Pas d impact du VHC sur la survie à court terme chez AGM Progression de la fibrose plus rapide PBH avant AGM Traitement VHC possible 6 mois après arrêt immunosuppression et en l absence de GVHD Infection par VHC chez donneur ou receveur n est pas une CI à AGM

72 Impact des immunomodulateurs sur l histoire naturelle de l hépatite C

73 VHC: Effets des traitements immunomodulateurs Corticoïdes: Augmentation charge virale Diminution de la cytolyse Majoration de la cytolyse à l arrêt Passage plus fréquent à la chronicité Pas d influence sur l histoire naturelle

74 VHC: Effets des traitements Azathioprine: immunomodulateurs In vitro : activité antivirale sur les flaviviridae TH: durée courte d azathioprine liée à une survie + faible et progression de la fibrose Méthotrexate: Pas d effet délétère dans une petite série d arthropathie VHC+ Stangl JR. Tranplantation 2004; Berenguer M. Hepatology 2003; Nissen MJ. Rheumatology 2005, Mok MY. Clin Exp Rheumatol 2000 Kujawaska A. Arthritis Rheum 2003

75 VHC: Effets des traitements Ciclosporine immunomodulateurs Diminuerait la réplication virale C ainsi que l expression des protéines virales C en plus de son rôle immunosuppresseur Cette inhibition passe par la voie des ciclophyllines qui représente une nouvelle cible thérapeutique. Bonne option car sans risque de réctivation Antonelli A. Clin Exp Rheumatol 2008

76 Anti-TNF VHC: Effets des traitements immunomodulateurs Pas d effet délétère dans une série de 22 malades VHC + avec polyarthrite rhumatoïde traitée par infliximab ou etanercept Tests hépatiques et virémie stables mais pas de PBH Peterson JR. Ann Rheum Dis 2003

77 Etanercept N = 19 N = 25 VHC: Effets des traitements IFN + Ribavirine + etanercept IFN + Ribavirine + placebo immunomodulateurs % ARN et ALT normales 58 %* 28 % IFN+ Ribavirine IFN + Ribavirine 53 % 28 % 42 % 32 % J0 S24 S52 Zein NN. J Hepatol 2005

78 Dépistage du VHC? Ac anti-vhc indépendamment des transaminases si anti-vhc + ARN du VHC/génotype/tests non invasifs de fibrose/pbh? Sérologie du VHB, VIH

79 VHC: Effets des traitements immunomodulateurs Aucun cas d aggravation aiguë ou d insuffisance hépatique rapporté dans ce contexte (fibrose hépatique cholestasiante/restauration immunitaire?) Aucune donnée sur l évolution de la fibrose au long cours ECCO: modèle de la TH pourrait permettre des extrapolations rassurantes?